專利名稱：：治療皮炎的復(fù)方藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療皮炎的復(fù)方藥物組合物，具體涉及含有多塞平和肝素鈉的復(fù)方藥物組合物。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)性皮炎又名慢性單純性苔癬，是一種慢性、常見的皮膚神經(jīng)功能障礙性皮膚病，以劇烈瘙癢及皮膚苔蘚樣病變?yōu)樘卣?。特?yīng)性皮炎(At叩icDermatitis,AD)又稱異位性皮炎、遣傳過敏性皮炎，是一種慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，通常發(fā)生在有過敏性疾病(如枯草熱,哮喘)個人史或家族史的病人。上述兩種皮膚疾病都屬于慢性病，現(xiàn)有藥物大都療效不甚理想，病程易復(fù)發(fā)，及藥物的副作用等給病人帶來諸多痛苦。多塞平又名多慮平，是一種三環(huán)類抗抑郁藥，臨床多用其鹽酸鹽，傳統(tǒng)用于治療抑郁型精神病患者。1998年由美國GenDerm公司開發(fā)為乳膏，用于治療濕疹、異位性皮炎、慢性苔癬等皮膚病。多塞平治療神經(jīng)性皮炎的療效，臨床報道差別較大。痊愈率在13.3%~46%，可能與入選標準、觀察指標及評定標準的差異有關(guān)。如王雷等報道治療30例神經(jīng)性皮炎患者，痊愈4例(痊愈率13.30，顯效15例(顯效率50%)(中國新藥雜志2004年第13巻第10期)。朱敏剛等報道多塞平治療神經(jīng)性皮炎患者50例，痊愈23例(痊愈率46W，顯效13例(顯效率26%)(中國麻風皮膚病雜志2003年12月第19巻第3期)。陳曉旭、陳國羽報道多塞平治療35例神經(jīng)性皮炎患者，痊愈9例(痊愈率26%)，顯效11例(顯效率31%)(中國現(xiàn)代皮膚科學雜志2005年第2巻第2期)。肝素鈉(H印arinSodium)是一種粘多糖的硫酸酯，由豬、牛、羊腸粘膜或豬、牛肺中提得。該產(chǎn)品在皮膚科中可用于凍瘡、皸裂、潰瘍、濕疹、淺表性靜脈炎和軟組織損傷等。肝素鈉的適應(yīng)癥沒有神經(jīng)性皮炎和特應(yīng)性皮炎，僅少有治療神經(jīng)性皮炎的報道，且療效差別也較大。如陳曉紅報道治療50例神經(jīng)性皮炎患者，痊愈19例(痊愈率38%)，顯效14例(顯效率28%)(青海醫(yī)藥雜志2004年第34巻第6期)?，F(xiàn)有技術(shù)中，在治療皮炎方面僅有多塞平和肝素鈉兩種藥物單藥的報道，沒有復(fù)方；多塞平和肝素鈉兩種藥物在治療皮炎方面，尤其對神經(jīng)性皮炎和特應(yīng)性皮炎療效不夠理想，且易復(fù)發(fā)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含有多塞平和肝素鈉的復(fù)方藥物組合物，該組合物治療皮炎療效高，使用方便，不易復(fù)發(fā)。為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種同時含有多塞平和肝素鈉以及其他藥物可接受的輔劑的組合物。所述多塞平和肝素鈉在本組合物的含量是治療有效量，并且是協(xié)同有效量的。具體含量范圍是在每g藥物組合物中，含有多塞平5100mg，肝素鈉20400IU;兩種活性物質(zhì)的優(yōu)選含量是每g藥物組合物含多塞平2060mg，肝素鈉80250IU。所述多塞平，包括其藥物可接受的鹽，如鹽酸鹽，馬來酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。也包括多塞平及其鹽的順反異構(gòu)體形式。所述肝素鈉，是用于制備外用制劑的低分子肝素鈉。按藥典的規(guī)定，以千燥品計，每mg的效價不少于150IU。肝素鈉的其他標準也應(yīng)符合中國藥典2005年版的要求。多塞平通過抑制神經(jīng)系統(tǒng)，減少釋放神經(jīng)肽，減少組胺等炎癥因子的釋放，從而起到緩解神經(jīng)性皮炎癥狀的作用。當肝素鈉與多塞平形成組合物后，肝素鈉能改善病灶組織的微循環(huán)，促進病灶細胞新陳代謝，具有營養(yǎng)作用；肝素鈉通過不同的途徑滅活炎病介質(zhì)，起到抗炎作用，對多塞平的抗炎作用是很好的補充；另外，肝素鈉可抑制膠原纖維過度增生，對于阻止神經(jīng)性皮炎的苔蘚樣病變也起到很好作用。因此，肝素鈉與多塞平合用時，對于神經(jīng)性性皮炎和特異性皮炎具有很好的協(xié)同作用，能夠促進多塞平更好的發(fā)揮療效。低分子肝素鈉具有抗血栓及抗凝活性，并能中和致炎因子，能滅活組胺，5-羥色胺等炎癥介質(zhì)，抑制炎性因子的分泌和擴散，改善微循環(huán)等作用。同時具有抑制膠原纖維和肉芽組織過度增生的作用。為了達到更好的療效，該組合物中還可以加入透皮吸收促進劑，可以使藥物通過角質(zhì)層并易于吸收。透皮吸收促進劑選自氮酮及其類似物、二甲亞砜、癸基甲基亞砜、油酸，優(yōu)選氮酮。透皮吸收促進劑的含量依據(jù)常規(guī)藥物處方設(shè)計。該組合物中還可以加入角質(zhì)軟化成份，這類物質(zhì)能軟化角質(zhì)，保留皮膚中的水分，從而使藥物更易通過皮膚。角質(zhì)軟化成份選自尿素、尿素囊、玻璃酸鈉。角質(zhì)軟化成份的含量依據(jù)常規(guī)藥物處方設(shè)計，常用的含量為46%。根據(jù)具體制劑形式的需要，可以在該組合物中加入抗氧化劑，如亞硫酸氫鈉、維生素C、維生素E、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、2，6—二特丁基對甲酚(BHT)，優(yōu)選的抗氧化劑是叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、維生素E?？寡趸瘎┑暮恳罁?jù)常規(guī)藥物處方設(shè)計。本組合物可以制成多種適于治療神經(jīng)性皮炎和特應(yīng)性皮炎的外用制劑形式，如乳膏劑、油膏劑、凝膠劑、涂膜劑等，并按照各種劑型的常規(guī)制備方法制備。本組合物用于治療神經(jīng)性皮炎和特應(yīng)性皮炎，具有以下優(yōu)點1.療效更好，優(yōu)于藥物單用。2.經(jīng)臨床驗證，本組合物每天使用兩次就能達到很好的療效，而鹽酸多塞平和肝素鈉要求每天使用2-3次，每天使用兩次的療效并不好，因此，本組合物可減少用藥次數(shù)，給病人帶來很大便利。3.經(jīng)臨床驗證，本組合物治療神經(jīng)性皮炎和特應(yīng)性皮炎復(fù)發(fā)更少。下面的實施例可以進一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。具體實施例方式實施例中所用肝素鈉，按《中國藥典》(2006年版)的規(guī)定，以干燥品計，每mg的效價不少于150IU。實施例1配方1鹽酸多塞平50g，肝素鈉1.667g，硬酯酸140g，單硬脂酸甘油酯50g白凡士林50g，液體石蠟20g，十六醇20g，司盤605g，氮酮5g吐溫6060g，甘油100g，蒸餾水加至1000g制備方法用適量ra為5.8的蒸餾水分別溶解鹽酸多塞平和肝素鈉。取白凡士林、十六醇、硬酯酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、司盤在水浴上熔化，加熱至80。C得油相；另取氮酮、吐溫，甘油，加蒸餾水，水浴加熱至80。C得水相。將水相緩緩加入至油相中，邊加邊攪拌，直至冷凝。在冷凝過程中加入上述肝素鈉和鹽酸多塞平溶液，即得含有肝素鈉和鹽酸多塞平的乳膏。實施例2配方2鹽酸多塞平100g，肝素鈉0.133g，十八醇200g，凡士林250g，吐溫8030g，甘油100g，尿素45g，尼泊金乙酯lg，蒸餾水加至1000g制備方法用適量PH為5.8的蒸餾水溶解鹽酸多塞平和肝素鈉，取凡士林、尼泊金乙酯、十八醇在水浴上熔化，加熱至75'C得油相；另取吐溫80、甘油、尿素，加蒸餾水，水浴加熱至8(TC得水相。將水相緩緩加入至油相中，邊加邊攪拌，直至冷凝。在冷凝過程中加入肝素鈉和鹽酸多塞平，即得含有肝素鈉和鹽酸多塞平的乳膏。實施例3配方3鹽酸多塞平5g，肝素鈉2.667g，硬脂酸12.5g，單硬脂酸甘油酯17g，蜂蠟5g，地蠟70g，液狀石蠟420ml，白凡士林70g，雙硬脂酸鋁10g，氫氧化鈣lg，羥苯乙酯lg，尿素50g，蒸餾水加至1000g制備方法用適量PH為5.8的蒸餾水溶解鹽酸多塞平和肝素鈉。取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、地蠟在水浴上加熱熔化，再加入液狀石蠟、白凡士林、雙硬脂酸鋁，加熱到85。C。另將氫氧化鈣、羥苯乙酯、尿素溶于蒸餾水中，加熱至85'C，逐漸加入油相中，邊加邊攪拌。在攪拌下加入肝素鈉和鹽酸多塞平，冷凝即得乳膏。實施例4配方4肝素鈉0.533g，鹽酸多塞平60g，單硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸120g，白凡士林80g，十二烷基硫酸鈉8g，甘油85g，尼泊金乙酯lg，尿囊素50g，蒸餾水加至1000g制備方法用適量PH為5.8的蒸餾水溶解鹽酸多塞平和肝素鈉，取白凡士林、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸在水浴上熔化，加熱至80'C，緩緩加入預(yù)先溶在水中并加熱至8(TC的其他輔料成份，直至冷凝。在冷凝過程中加入肝素鈉和鹽酸多塞平，即得含有肝素鈉和鹽酸多塞平的乳膏。實施例5配方5肝素鈉1.667g，馬來酸多塞平20g，卡波姆9409g，乙醇60g，甘油50g，吐溫802.5g，羥苯乙酯1.5g，氫氧化鈉3.6g，蒸餾水加至1000g制法取少量ra為5.8的蒸餾水溶解肝素鈉和鹽酸多塞平，將卡波姆與吐溫80及250ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于余量水后，加入上液攪勻，主藥溶液加入上液攪均，將羥苯乙酯溶于乙醇后加入攪勻，即得含有肝素鈉和鹽酸多塞平的凝膠。實施例6配方6肝素鈉2.338g，鹽酸多塞平50g，羊毛脂60g，石蠟40g，十八醇50g，黃凡士林798g制備方法取少量蒸餾水，調(diào)PH為5.8，溶解肝素鈉和鹽酸多塞平，加入30g石蠟中，混合均勻，使石蠟充分吸收水分。其取他輔料成份水浴加熱熔化，攪拌均勻，加入溶有主藥的石蠟，攪拌、冷卻，即得含有肝素鈉和鹽酸多塞平的油膏。實施例7肝素鈉lg，鹽酸多塞平25g，丙二醇120g，丙酮240g，乙醇450g，氮酮5g，聚乙烯醇120g，尿素40g，維生素E5g，蒸餾水加至1000g制備方法取少量蒸餾水，調(diào)PH為5.8，溶解肝素鈉和鹽酸多塞平，加入丙二醇中，加熱升溫至6(TC，攪拌均勻，得主藥溶液。將聚乙烯醇、氮酮、維生素E，尿素溶解于丙酮和乙醇的混合溶劑中，得到基質(zhì)溶液。攪拌下將冷卻的主藥溶液加入基質(zhì)溶液中充分混合，加蒸餾水至1000g，可得到含有鹽酸多塞平和肝素鈉的涂膜劑。試驗例1復(fù)方藥物制劑與兩種單藥制劑對神經(jīng)性皮炎治療效果的比較1病例選擇重慶某人民醫(yī)院皮膚科門診確診神經(jīng)性皮炎患者共36例，其中男16例，女20例，年齡l8-56歲，病程l-5年。排除治療前l(fā)周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥者。所有患者均能遵醫(yī)囑用藥，并能定期復(fù)診。2藥物復(fù)方制劑組藥物按實施例l配方制備的含有鹽酸多塞平和肝素鈉的乳膏。單藥對照組藥物l:前述實施例l中，不含肝素鈉，僅以鹽酸多塞平為主藥制備的乳膏。單藥對照組藥物2:前述實施例l中，不含鹽酸多塞平，僅以肝素鈉為主藥制備的乳膏。3方法入選病例隨機分為3組，每組12例。復(fù)方制劑組和兩單藥對照組給藥方法相同，即乳膏外涂患處，每天早晚各一次，不用其他抗過敏藥物。療程為兩周，每周觀察1次，治療結(jié)束3個月后，電話隨訪痊愈病例，統(tǒng)計復(fù)發(fā)情況。4療效觀察對患者的瘙癢程度及皮損進行多級評分。評分標準(l)瘙癢癢劇不能耐受且影響睡眠工作者為3分；較明顯瘙癢但能耐受為2分；輕度瘙癢為1分；無癢感為0分。(2)皮膚體征重度苔蘚化為4分；輕度苔蘚化為3分；粗大丘疹2分；細小丘疹1分；無皮損0分。(3)皮損面積定治療前皮損面積為5分，治療后面積無變化或增加仍為5分；減少1%24%為4分；減少25%49%為3分；減少50%74%為2分；減少75%99%為1分；完全消失為O分。5評定標準痊愈為皮損完全消失，無癢感，評分減少100%;顯效為評分減少75%以上；有效為評分減少25%75%，無效為評分減少25%以下。總有效率以痊愈率加顯效率計。6統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)的統(tǒng)計采用xs檢驗。7結(jié)果痊愈率復(fù)方制劑組痊愈率為83.3%，高于單藥對照組41.7%和25%的痊愈率。總有效率復(fù)方制劑組的總有效率為100%，單藥鹽酸多塞平單藥對照組的總有效率為83.4%，單藥肝素鈉單藥對照組的總有效率為58.3%，復(fù)方制劑組的總有效率高于兩單藥對照組。復(fù)發(fā)情況復(fù)方制劑組無復(fù)發(fā)病例，兩單藥對照組的復(fù)發(fā)率分別是60%和66.7%。復(fù)方制劑組與單藥對照組痊愈率、總有效率及復(fù)發(fā)率有顯著性差異(P〈0.01)，見下表。表1復(fù)方制劑組與兩單藥對照組治療后療效評估及復(fù)發(fā)病例觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>8結(jié)論多塞平和肝素鈉的組合物治療神經(jīng)性皮炎優(yōu)于兩個主藥成份單用治療神經(jīng)性皮炎。試驗例2復(fù)方藥物制劑與兩種單藥制劑對特應(yīng)性皮炎治療效果的比較l病例選擇重慶某人民醫(yī)院皮膚科門診確診特應(yīng)性皮炎患者共40例，其中男22例，女18例，年齡6歲以上。入選病例符合康氏修訂的特應(yīng)性皮炎(AD)診斷標準(康克非等，遺傳過敏性皮炎診斷標準的探討，臨床皮膚科雜志，1986，25(2):60_63)，治療前一月內(nèi)未應(yīng)用長效皮質(zhì)類固醇激素，10日內(nèi)未服用抗組織胺類藥物，無嚴重心、肺、腎、胃等器官及系統(tǒng)性疾病。要求所有患者均能遵醫(yī)囑用藥，并能定期復(fù)診。2藥物復(fù)方制劑組藥物前述實施例1制備的含有鹽酸多塞平和肝素鈉的乳膏為治療藥物。對照藥物前述實施例l中，不含肝素鈉，僅以鹽酸多塞平為主藥制備得到的乳膏為對照藥物。3方法入選病例隨機分為2組，每組20例。復(fù)方制劑組和兩單藥對照組給藥方法相同，即乳膏外涂患處，每天早晚各一次，不用其他抗過敏藥物。療程為4周，每周觀察1次，治療結(jié)束6個月后，電話隨訪痊愈病例，統(tǒng)計復(fù)發(fā)情況。4療效觀察采用歐洲AD特別工作組制訂的SCORAD計分系統(tǒng)，對特應(yīng)性皮炎病人臨床嚴重度及治療效果進行評估(StalderJF，TaiebA，AthertonDJ"，ctal.SeverityScoringofAtopicDermatitis:TheSCORADIndex.EuropeanTaskForceonAtopicDermatitis[J].Dermatology.1993，186:2331)。5評定標準按SCORAD方法計分，于治療前，治療結(jié)束后記錄SCORAD積分，計算評分下降指數(shù)，評價療效。評分下降指數(shù)=[(治療前SCORAD積分一治療后SCORAD積分)/治療前SCORAD積分]X100W?？偡e分值減少大于等于90%為痊愈，總積分值減少60%—89%為顯效，減少20%-59%為有效，《19%時為無效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總病例數(shù)。6統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)的統(tǒng)計采用xz檢驗。7結(jié)果痊愈率復(fù)方制劑組痊愈率為55%，高于單藥對照組25%的痊愈率?？傆行蕪?fù)方制劑組的總有效率為95%，單藥對照組的總有效率為75%,復(fù)方制劑組的總有效率高于單藥對照組。復(fù)發(fā)情況復(fù)方制劑組有2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率22%，單藥對照組有3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為60%，復(fù)方制劑組的復(fù)發(fā)率低于單藥對照組。實驗組與單藥對照組痊愈率、總有效率及復(fù)發(fā)率有顯著性差異(P〈0.01)，見下表。表2復(fù)方制劑組與兩單藥對照組治療后療效評估及復(fù)發(fā)病例觀察例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>8結(jié)論多塞平和肝素鈉的復(fù)方制劑治療特應(yīng)性皮炎優(yōu)于多塞平單用的效果。權(quán)利要求1.治療皮炎的復(fù)方藥物組合物，每g藥物組合物含有多塞平5～100mg、肝素鈉20～400IU，以及藥物可接受的輔劑。2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，每g藥物組合物含多塞平2060mg，肝素鈉80250IU。3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述多塞平包括順反異構(gòu)體及其藥物可接受的鹽；所述肝素鈉是低分子肝素鈉。4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，所述鹽是鹽酸鹽或馬來酸鹽。5.權(quán)利要求14任一項所述的藥物組合物，含有選自氮酮及其類似物、二甲亞砜、癸基甲基亞砜或油酸的透皮吸收促進劑。6.權(quán)利要求14任一項所述的藥物組合物，含有選自尿素、尿素囊或玻璃酸鈉的角質(zhì)軟化劑。7.權(quán)利要求14任一項所述的藥物組合物，含有選自亞硫酸氫鈉、維生素C、維生素E、叔丁基對羥基茴香醚或2，6—二特丁基對甲酚的抗氧化劑。8.權(quán)利要求14任一項所述的藥物組合物，其劑型包括乳膏劑、油膏劑、凝膠劑和涂膜劑。9.權(quán)利要求14任一項所述的藥物組合物，所述皮炎是神經(jīng)性皮炎或特應(yīng)性皮炎。全文摘要一種治療皮炎的復(fù)方藥物組合物，每g藥物組合物含有多塞平5～100mg，肝素鈉20～400IU。本發(fā)明的藥物組合物用于治療皮炎療效高，使用方便，不易復(fù)發(fā)。文檔編號A61K9/06GK101095693SQ20061008948公開日2008年1月2日申請日期2006年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者壹張,李永勝申請人:重慶華邦制藥股份有限公司