專利名稱：：新的旋光活性的苯乙醇胺類化合物及其制法的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及具有Pr受體興奮作用的，特別是用于治療哮喘或支氣管炎的新的旋光活性的苯乙醇胺類化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物的用途。哮喘或支氣管炎是一種常見的疾病，目前的治療方法大多采用抗菌素治療，療效并不好，并且長期使用還有一定的副作用。目前己發(fā)現(xiàn)一些用于治療哮喘的(32-受體激動劑，但這些已知化合物在藥效和理化性質(zhì)等方面15都存在著不足。中國專利01128234.7公開了一種新的苯乙醇胺類化合物，其具有較好的P2-受體興奮作用。在該專利中沒有對這些苯乙醇胺類化合物的旋光活性的異構(gòu)體進行任何描述。20
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的旋光活性的苯乙醇胺類化合物，與外消旋體相比，該光學異構(gòu)體具有更高的P2-受體興奮作用和更低的毒性。本發(fā)明提供了一種具有(-)或(+)構(gòu)型的式(I)化合物，或其藥用鹽25其中R,為H或鹵素；R2為CF3、CN、或鹵素；R3為Cw直鏈或支鏈烷基或C3，6環(huán)垸基。優(yōu)選地，在式I中&為Cl或Br;R2為CF3、CN、或F;以及R3為
背景技術(shù)：
：C3，6直鏈或支鏈垸基。按照本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，式(I)的化合物為(-)構(gòu)型。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物選自下組的化合物(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，5(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯萄-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，io(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，和(+)匿2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽。在本發(fā)明中，"藥用鹽"指常規(guī)的酸加成鹽，其保留了式I的化合物的生物有效性和特性，且與合適的非毒性有機或無機酸形成的鹽。酸加成鹽的實例包括衍生于無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸和硝酸5的那些，衍生于有機酸如乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等的那些。在本發(fā)明中，本發(fā)明化合物特別優(yōu)選的藥用鹽為鹽酸鹽或氫溴酸鹽。上述(+)和(-)構(gòu)型的單一光學異構(gòu)體化合物具有興奮e2受體作用，(-)單一光學異構(gòu)體化合物作用是(+)單一光學異構(gòu)體化合物37倍以上，是20混旋體25倍。而且，與外消旋體和(+)構(gòu)型的異構(gòu)體相比，(-)構(gòu)型的異構(gòu)體具有更低的毒性。本發(fā)明還提供了通過拆分獲得上述的式(I)化合物的方法，其包括將式II的外消旋混合物其中&、R2、和R3與上定義相同，與一種選自D(-)-酒石酸、L(+)-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、+(-)樟腦-10-磺酸、L(-)-苯果酸、L(+)-杏仁酸、d-ci-溴-樟腦磺酸和1-奎寧酸的化合物在無水條件下成鹽，進行兩次或更多次結(jié)晶，拆分得到權(quán)利要求1的具有旋光活性的式(I)化合物。優(yōu)選地，在上述的拆分中進行2-5次結(jié)晶，更優(yōu)選地，進行2次或35次結(jié)晶。在上述的拆分中，反應溶劑優(yōu)選為醇類(例如無水乙醇等)醚類(例如無水乙醚)和烴類(例如石油迷等)。反應優(yōu)選在為室溫至回流溫度下進行。產(chǎn)品收率一般為5060%。io本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有上述的具有(-)或(+)構(gòu)型的式(I)化合物和藥用載體。"藥用載體"是指制藥領域通常認為是安全、無毒性的賦形劑，并且它們既無生物學活性也無不良作用。這些載體例如可以包括乳糖、淀粉，水，醇等。15本發(fā)明的藥物組合物還可以含有拋射劑，防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，矯味劑，調(diào)整滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑，抗氧劑。本發(fā)明的藥物組合物也可含有其它治療上有價值的物質(zhì)，包括除式I化合物外的其它活性成分。本發(fā)明的藥物組合物例如可以制成片劑、膠囊、溶液劑、噴霧劑、注20射液等劑型，可以采用口服、胃腸外給藥或口或鼻腔噴霧、吸入等形式給藥。本發(fā)明的化合物具有pr受體興奮作用，可以用于治療哮喘或支氣管炎。因此，本發(fā)明還涉及上述的具有(-)或(+)構(gòu)型的式(I)化合物在制備具有P2-受體興奮作用的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及上述的具有0或(+)25構(gòu)型的式(I)化合物在制備用于治療哮喘或支氣管炎的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量給藥。治療有效量是指有效預防、減輕或改善疾病的癥狀的量。治療有效量的確定是本領域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可在寬的范圍內(nèi)變化并且在每30個特定的病例中按個體的要求進行調(diào)整。一般地，在對體重約70Kg的成人口服或胃腸外給藥的情況下，優(yōu)選的日劑量大約為10ixg20mg/日/人，優(yōu)選50ug10mg/日/人，盡管需要時，可超過該上限，或低于該下限。日劑量可以單劑量或多劑量給藥。5以下實施例說明合成這些化合物的制備方法。實施例1:(_)_2_(3_氯_4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽和(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽a)(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽io將4.45g(0.0143mol)2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于53.4ml無水乙醇中，滴入2.57g(0.00717mol)二苯甲酰-D-酒石酸與25.7ml無水乙醇配制的溶液，加入188ml石油醚(bp.609(TC),攪拌1小時，過濾，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸鹽2.9g,收率82.6%。15將2.9g2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸鹽加入60ml水中，攪拌，滴入20%氫氧化鈉溶液至pH-10，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇1,7g，ee。/。-92.2。/。，收率76.4%。使用二苯甲酰-D-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液20中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pH-2，過濾，烘干，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽1.43g，ee%=99.0%，mp209210.7t:(dec.)，總收率57.4X。0=-18.8°(0=0.5;無水甲醇)25b)(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽將4.45g(0.0143mol)2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于53.4ml無水乙醇中，滴入2.57g(0.00717mol)二苯甲酰-L-酒石酸與25.7ml無水乙醇配制的溶液，加入188ml石油醚(bp.6090。C),攪拌1小時，過濾，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯30甲酰-L-酒石酸鹽3.2g,收率91.2%。將3.2g2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸鹽加入65ml水中，攪拌，滴入20。/。氫氧化鈉溶液至pH^0,乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇1.9g，ee。/。-94.4。/。,收率85.40/0。5使用二苯甲酰-L-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pKN2，過濾，烘干，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽1.52g，ee%=99.0%,mp209.6211.0。C(dec.)，總收率61.00/0。[a]0=+18.5°(0=0.5;無水甲醇)10實施例2:(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽和(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽a)(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽15將4.5g(0.0163mol)2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于65ml異丙醇中，滴入1.23g(0.0082mol)L-酒石酸與25ml異丙醇配制的溶液，攪拌2小時，過濾，烘干得2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇L-酒石酸鹽2.24g,收率78.1%。將2.24g2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇L-酒石酸鹽加入2050ml水中，攪拌，滴入20。/。氫氧化鈉溶液至pH^0,乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇1.67g，66%=90.0%,收率74.2%。使用L-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氫異丙醇溶液，使PH=2，過濾，烘干，得(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-25叔丁胺基乙醇鹽酸鹽1.38g，ee。/o-95.0。/。，總收率54.00/0。b)(+)-2-(3-三氟甲基基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽將4.5g(0.0163mol)2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于65ml異丙醇中，滴入1.23g(0.0082mol)D-酒石酸與25ml異丙醇配制的溶30液，攪拌2小時，過濾，烘干得2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇D-酒石酸鹽2.3g,收率80.2%。將2.3g2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇D-酒石酸鹽加入52ml水中，攪拌，滴入20。/。氫氧化鈉溶液至pH-10,乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺5基乙醇1.63g，ee。/o-90.6o/o,收率72.40/0。使用D-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pH=2，過濾，烘干，得(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽1.31g，ee。/。-94.6。/。，總收率51.5。/0。io實施例3:(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽和d-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽a)(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽將2.5g(0.0093mol)2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于1550ml無水乙醇中，滴入1.67g(0.0047mol)二苯甲酰-D-酒石酸與16.7ml無水乙醇配制的溶液，加入200ml無水乙醚，攪拌1小時，過濾，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸鹽1.58g,收率75.6%。將1.58g2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石20酸鹽加入32ml水中，攪拌，滴入20c/。氫氧化鈉溶液至pH^0，乙醚萃取，無水硫酸鈉千燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.9g，ee。/o-89.7o/o,收率72.0%。使用二苯甲酰-D-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pH-2，過濾，烘干，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-25腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽0.77g，ee。/f97.0。/。，總收率54.4%。[a]D二19.3。(c^0.5;無水甲醇)b)(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽將2.5g(0.0093mol)2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于50ml無水乙醇中，滴入1.67g(0.0047mol)二苯甲酰-L-酒石酸與16.7ml無30水乙醇配制的溶液，加入200ml無水乙醚，攪拌1小時，過濾，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸鹽1.67g,收率80.2%。將1.67g2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸鹽加入33ml水中，攪拌，滴入20。/。氫氧化鈉溶液至pH^0，乙醚萃取，5無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.94g,ee。/。-89.4。/。，收率75.9%。使用二苯甲酰-L-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pl"^2，過濾，烘干，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽0.82g，^%=96.0%，總收率58.0%。io[a]0=+18.5°0=0.5;無水甲醇)實施例4:(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽和(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽15a)(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽將2.5g(0.008mol)2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于50ml無水乙醇中，滴入1.43g(0.004mol)二苯甲酰-L-酒石酸與14.3ml無水乙醇配制的溶液，加入193ml無水乙醚，攪拌1小時，過濾，烘干得2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸鹽1.61g，收率2082.0%。將1.61g2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸鹽加入32ml水中，攪拌，滴入20。/。氫氧化鈉溶液至pH^0,乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.96g，ee。/。-90.2o/。,收率76.6%。25使用二苯甲酰-L-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pH-2，過濾，烘干，得(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽0.75g，ee。/o-95.0。/。,總收率54.0%。b)(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽30將2.5g(0.008mol)2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于50ml無水乙醇中，滴入1.43g(0.004mol)二苯甲酰-D-酒石酸與25.7ml無水乙醇配制的溶液，加入193ml無水乙醚，攪拌1小時，過濾，烘干得2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸鹽1.59g，收率81.0%。5將1.59g2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸鹽加入32ml水中，攪拌，滴入20。/()氫氧化鈉溶液至pH^0,乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去乙醚，得(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.97g，ee。/。-89.4。/。,收率77.8%。使用二苯甲酰-D-酒石酸進行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液io中滴入氯化氫異丙醇溶液，使pH-2，過濾，烘干，得(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽0.78g，ee。/(^95.5。/。，總收率56.0%。實施例5:普通片劑1)制劑處方15本發(fā)明的化合物乳糖淀粉PVP硬脂酸鎂制成1000片2)制備工藝:稱取處方量的本發(fā)明化合物與PVP共同溶于適量乙醇中，加入混合后的乳糖和淀粉中，潤濕均勻。用1.5mm篩網(wǎng)制濕顆粒，50'C通風干燥，l.Omm篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。每片重120mg，7mm25平?jīng)_。實施例6:薄膜衣片1)制劑處方本發(fā)明的化合物0.055g30乳糖82.475g0.05g82.45g33.00g4.00g0.50g馬鈴暑淀粉33.00gPVP4.00g硬脂酸鎂0.50g制成1000片2)制備工藝稱取處方量的本發(fā)明化合物與PVP共同溶于適量乙醇中，加入混合后的乳糖和淀粉中，潤濕均勻。用1.5mm篩網(wǎng)制濕顆粒，50'C通風干燥，1.0mm篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。每片重120mg，7mm深凹沖,包糖衣。每片糖衣片重200mg。實施例7:膠囊劑1)制劑處方本發(fā)明的化合物0.025g乳糖59.975g玉米淀粉60g制成1000粒2)制備工藝稱取處方量的本發(fā)明化合物與乳糖和淀粉混合均勻，裝膠囊，其中每粒膠囊的內(nèi)容物重120mg。實施例8:注射液1)制劑處方本發(fā)明的化合物0.02g枸櫞酸2.5g25Na2HP047.5gNaCL4.6g注射用水加至2000ml制成1000支2)制備工藝稱取處方量的本發(fā)明化合物加入到1000ml注射用水中,在攪拌下加入處方量的枸櫞酸、Na2HP04和NaCL，充分溶解，加活性炭8(TC攪拌20min，濾過除炭，0.2pm的微孔濾膜濾過，加注射用水至處方量，測含量、pH,封裝于2ml安瓿中，120'C滅菌20min。5實施例9:栓劑1)制劑處方本發(fā)明的化合物0.050g栓劑基質(zhì)1699.95gio制成1000枚2)制備工藝稱取處方量的本發(fā)明化合物與基質(zhì)40'C熔融，灌模，降到37'C以下即得。實施例10:糖漿劑151)制劑處方-本發(fā)明的化合物0扁5g苯甲酸O.lg蘋果酸l.Og50.0g桔子香精l.Og紅色素0.05g蒸餾水加至lOO.OmL2)制備工藝取60ml蒸餾水熱至8(TC，加入處方量的苯甲酸、蘋果25酸、本發(fā)明化合物、紅色素、蔗糖，充分分散，加入香精，補水至全量，過濾，即得。實施例11:粉霧劑1)制劑處方本發(fā)明的化合物0.05g乳糖0.25g灌裝成1000粒3號膠囊52)制備工藝稱取處方量的本發(fā)明化合物置流化床超音速氣流粉碎得到的粒徑為1pm至5pm的超微干粉與經(jīng)高速研磨粉碎得到的最大粒徑小于200pm的乳糖載體用等量遞增法混勻，填充3號膠囊，即得。實施例12:吸入劑101)制劑處方本發(fā)明的化合物0.05g羥丙甲基纖維素0.3g微晶纖維素1.5g乳糖9g制成1000粒泡囊2)制備工藝把本發(fā)明化合物與輔料羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖分別粉碎后，過200目篩，備用。取O.lg羥丙甲基纖維素與50%(v/v)的乙醇一水溶液配制成1X(w/v)的羥丙甲基纖維素乙醇一水溶液，備用。20稱取已過完200目篩的處方量本發(fā)明化合物，將其溶于8ml的羥丙甲基纖維素乙醇一水溶液中，備用。稱取上述過200目篩的羥丙甲基纖維素0.2g、微晶纖維素1.5g、乳糖9g混合均勻后，用所制備的含本發(fā)明化合物的羥丙甲基乙醇一水溶液制軟材，過30目篩制粒，置6(TC烘箱烤干，過IOO目和400目篩，選取100400目粉體，灌裝至泡囊內(nèi)，即得泡囊型干粉25吸入劑。實施例13:巴布劑1)制劑處方本發(fā)明的化合物0.0025g羧甲基纖維素鈉O.Olg30聚丙烯酸鈉(Carborit7S)0.025g高嶺土0.02g甘油0.5mlA1C130.0015g蒸餾水4ml氮酮0.02g檸檬酸(10%)0.2ml油酸0.0015g明膠0.0075g10制成50貼2)制備工藝按上述處方稱取處方量的明膠加水充分溶脹，60'C水浴下溶解，將羧甲基纖維素鈉加入明膠溶液中，攪拌，得到的溶液備用。將處方量的聚丙烯酸鈉、A1C13、氮酮、高嶺土、檸檬酸、本發(fā)明化合物混合均勻，得到的溶液備用。將上述兩份溶液混合，加入處方的甘油、油15酸，充分攪拌，鋪于250X300cm2的無紡布上，蓋上防粘層即得5cmX6cm的巴布劑50貼。實施例14:貼劑1)處方苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物40.0g萜烯樹脂34.5g脂肪族烴樹脂lO.Og本發(fā)明的化合物2.0g(20。/。水溶液)N—甲基一2—吡咯烷酮5.0ga—單異硬脂基甘油醚2.5g肉豆范酸異丙酷5.0g山梨糖醇酐脂肪酸酯混合物1.Og乙酸乙酯適量2)制備工藝在苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物40.0g、萜烯樹脂34.5g、脂肪族烴樹脂lO.Og中，加入本發(fā)明化合物2.0g的20%水溶液、N—甲基一2—吡咯烷酮5.0g、a—單異硬脂基甘油醚2.5g、肉豆范酸異丙酷5.0g、山梨糖醇軒脂肪酸酯1.0g的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風干燥。將支持膜貼5合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。實施例15:本發(fā)明的化合物對62受體作興奮用的研究實驗動物Hartley豚鼠，400—500g，雌雄兼用，由沈陽藥科大學實驗動物中心提io供(合格證號SCXK(遼)-2003-011)。試劑樣品受試藥均配制成10—6M的溶液磷酸組胺(HistaminePhosphate,His):上海麗珠生物技術(shù)有限公司，產(chǎn)品編號1703:15鹽酸異丙腎上腺素(Isoprenalinechloride,ISO):上海未豐制藥有限公司產(chǎn)品，批號20040901儀器S-501-A型超級恒溫水浴遼陽博大科學儀器有限公司RM-6240多道生理信號采集處理系統(tǒng)成都儀器有限公司20FA1004電子分析天平上海精科天平廠實驗方法與結(jié)果藥物對組胺引起氣管條收縮的拮抗作用講豚鼠擊斃后立即在腹面正中切開頸部皮膚和皮下組織，分離氣管，自甲狀軟骨下至氣管分叉處剪下全部氣管，置冰冷充氧的克-亨氏液中剪除25氣管周圍結(jié)締組織，隨后用鑷子鑷住氣管一端按螺旋形將氣管剪成長約2cm，寬約3mm的條狀。標本放入盛有20ml克-亨氏液的浴槽中。下端固定于通氣鉤上，上端以絲線連至張力換能器上，通過記錄儀記錄張力變化。浴槽內(nèi)溫度控制在37。C，并持續(xù)供氧，標本前負荷調(diào)為2g。標本在營養(yǎng)液中平衡1小時，每20分鐘換液一次。30待標本張力穩(wěn)定后按累積法向浴槽中加入累計濃度的組胺(lxl0"G3X10—"mol.L'1)，制備量效曲線以確定達到最大收縮50%時的組胺濃度。換液重新平衡60min后，向浴槽中加入一定量的組胺，使氣管條收縮至最大效應的50%處，然后加入受試藥，觀察受試樣品對組胺所致離體氣管收縮的拮抗作用，并根據(jù)下式計算舒張百分率組胺收縮曲線高度一加藥后曲線高度舒張百分率(％)=-組胺收縮曲線高度根據(jù)上式計算的舒張百分率如表1所示X100%表l目標化合物對組胺所致離體氣管舒張百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.具有(-)或(+)構(gòu)型的式(I)化合物，或其藥用鹽其中R1為H或鹵素；R2為CF3、CN、或鹵素；R3為C1-6直鏈或支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基。2.按照權(quán)利要求l的化合物，其中R,為Cl或Br。3.按照權(quán)利要求l的化合物，其中R2為CF3、CN、或F。io4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中&為0:3.6直鏈或支鏈垸基。5.按照權(quán)利要求l的化合物，其中式(I)的化合物為(-)構(gòu)型。6.按照權(quán)利要求l的化合物，其選自(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，15(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，禾口20(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽。7.—種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包括將式II的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R"R2、和R3如權(quán)利要求1中所定義，與一種選自D(-)-酒石酸、L(+)-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、+(-)樟腦-10-磺酸、L(-)-苯果酸、L(+)-杏仁酸、d-a-溴-樟腦磺酸和1-奎寧酸的化合物在無水條件下成鹽，進行兩次或更多次結(jié)晶，拆分得到權(quán)利要求1的具有旋光活性的式(I)化合物。8.—種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1-6中任一項的化合物和藥用5載體。9.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物在制備具有|32-受體興奮作用的藥物中的用途。10.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物在制備用于治療哮喘或支氣管炎的藥物中的用途。全文摘要本申請?zhí)峁┝司哂?-)或(+)構(gòu)型的式(I)化合物或其藥用鹽，其中R₁為H或鹵素；R₂為CF₃、CN、或鹵素；R₃為C_1-6直鏈或支鏈烷基或C_3-6環(huán)烷基。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法以及含有該化合物的組合物。本發(fā)明的化合物具有β₂-受體興奮作用，用于治療哮喘或支氣管炎。文檔編號A61K31/137GK101100434SQ20061009024公開日2008年1月9日申請日期2006年7月7日優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日發(fā)明者莉潘,王東凱,程卯生,趙冬梅,邢瑞娟,陳旭曜申請人:沈陽藥科大學