專利名稱：紫杉烷類抗腫瘤藥物口服組合物及其給予方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物劑型和制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及給病人口服給予胃腸道吸收差的紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑的方法和組合物以及通過口服給予這類藥劑治療患者的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及給病人口服給予紫杉醇和多烯紫杉醇的方法和組合物。
背景技術(shù)：
由于許多有價值的藥理活性化合物通過胃腸道吸收差或全身吸收不穩(wěn)定，所以它們不能通過口服途徑給病人有效給藥，因此，所有這些藥劑一般都通過靜脈途徑給藥，如紫杉烷類抗腫瘤藥物，包括紫杉醇和多烯紫杉醇。
目前紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Taxotere)分別在1992年及1996年經(jīng)美國藥物食品管理局核準通過為抗癌新藥，用于治療卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌以及頭頸部癌，其臨床使用劑型均采用靜脈注射。紫杉醇和多烯紫杉醇的作用機制相似，主要是與游離的微管次體結(jié)合，并且不斷促進微管聚合，進而干擾有絲分裂和細胞復(fù)制的進行；在一些組織培養(yǎng)中可以發(fā)現(xiàn)到多烯紫杉醇比紫杉醇更具強力的有絲分裂抑制劑。
紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性差已經(jīng)在開發(fā)適合抗癌化療使用的可注射和可滴注制劑中產(chǎn)生了值得注意的問題。為了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，配制為靜脈滴注的一些紫杉醇組合物中已經(jīng)包括Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物)。例如，由國家癌癥研究會(NCI)主持的臨床試驗中所用的紫杉醇已經(jīng)配制在50％Cremophor EL和50％無水乙醇中。CremophorEL已被證實是有毒的并且在給狗靜脈給藥后會產(chǎn)生血管舒張、呼吸困難、昏睡、低血壓和死亡。目前臨床上使用的紫杉醇(Taxol)注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作為增溶劑，因此，必須注意的是該溶媒的血管高致敏性反應(yīng)。同樣，多烯紫杉醇(Taxotere)注射液中含有聚山梨酯-80(Tween-80)作為增溶劑，也須注意其過敏反應(yīng)。
動物研究已經(jīng)證實當紫杉醇口服給藥時它的吸收非常差(低于1％)。參見Eiseman等，Second NCI workshop on taxol and taxus(1992年9月)；Suffness等，在Taxol science and applications(CRC Press 1995)。Eiseman等指出當紫杉醇口服給藥時它的生物利用度為0％，并且Suffness等報導(dǎo)了因為在紫杉醇高達160mg/kg/天口服給藥時也沒有發(fā)現(xiàn)它的抗腫瘤活性的跡象，所以將它口服給藥似乎是不可能的。其最主要的制約因素是對P-糖蛋白的高親和性。胃腸道粘膜中P-糖蛋白的高表達限制了紫杉烷類藥物的口服吸收，并促進其在胃腸道中的排泄。此外，肝臟細胞色素P-450酶系引發(fā)的首過效應(yīng)及/或胃腸壁的阻礙作用也使得生物利用度降低。MDR1a基因敲除的大鼠模型研究證實了腸道中P-糖蛋白的活動導(dǎo)致紫杉醇口服生物利用度極低。紫杉醇或多烯紫杉醇與實驗性P-糖蛋白抑制劑環(huán)孢素聯(lián)合口服試驗結(jié)果表明，聯(lián)合用藥后紫杉醇或多烯紫杉醇的藥時曲線下面積有非常顯著的增加。對于口服生物利用度提高的最合理解釋是環(huán)孢素A對腸道內(nèi)P-糖蛋白的抑制作用。另外，由于環(huán)孢素A和紫杉醇都是細胞色素P-450 3A4酶系的代謝底物，環(huán)孢素A的競爭性抑制作用也起到了提高紫杉醇生物利用度的作用。
在PCT申請WO 95/20980(1995年8月10日公開的)中，Benet等公開了一種聲稱可增加口服疏水性藥物化合物生物利用度的方法。該方法包括將含有細胞色素P4503A酶抑制劑或間一糖蛋白調(diào)節(jié)的膜轉(zhuǎn)運抑制劑的生物增強劑與這類化合物一起口服給予患者。但是，Benet等實際上沒有提供確認生物利用度增強劑會提高特殊“目標”藥用化合物的有效性的方法，也沒有說明增強劑或目標藥劑具體的給藥劑量、時間或方案。Benet列出了一打潛在增強劑(P4503A抑制劑)和目標藥物(P4503A底物)，但在增強劑和目標藥物的組合的試驗證據(jù)中只舉出酮康唑作增強劑和環(huán)抱菌素A作目標藥物的例子。
因此，仍然需要對安全有效地將細胞毒性化合物紫杉烷類如紫杉醇或多烯紫杉醇給藥的方法進行研究，具體地說，進一步尋找出可降低與靜脈注射給予紫杉烷類抗腫瘤藥物]和各種增溶劑和賦形劑如CREMOPHOR EL或聚山梨酯-80(Tween-80)有關(guān)的副反應(yīng)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種減少與靜脈注射給予紫杉烷抗腫瘤藥物有關(guān)的超敏反應(yīng)的發(fā)病率或嚴重程度的方法。該方法需要將其靜脈注射給藥時會引起過敏反應(yīng)的紫杉烷抗腫瘤藥物制劑采用口服給藥。在優(yōu)選的實施方案中，紫杉烷選自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。紫杉烷抗腫瘤藥物在制劑中的含量優(yōu)選為紫杉醇1-8mg/ml和多烯紫杉醇1-40mg/ml。
本發(fā)明涉及選擇性提高紫杉烷抗腫瘤藥物的生物利用度的方法。該方法包括給病人口服生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物。
本發(fā)明所述生物利用度增強劑選自雷帕霉素、FK506、地塞米松、維拉帕米。優(yōu)選的是雷帕霉素。
本發(fā)明所述紫杉烷抗腫瘤藥物，選自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。優(yōu)選的是紫杉醇或多烯紫杉醇。
本發(fā)明還提供生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物組成的口服復(fù)方藥物制劑。
本發(fā)明的口服復(fù)方藥物制劑中含有至少一種生物利用度增強劑和至少一種紫杉烷抗腫瘤藥物，優(yōu)選的生物利用度增強劑為雷帕霉素，優(yōu)選的紫杉烷抗腫瘤藥物是紫杉醇或多烯紫杉醇。雷帕霉素和多烯紫杉醇兩者的比例在1∶5-1∶50范圍內(nèi)，優(yōu)選為1∶40；雷帕霉素和紫杉醇兩者的比例在1∶1-1∶8范圍內(nèi)，優(yōu)選為1∶6。根據(jù)需要，在制成口服制劑時，可以加入藥物可接受的載體，包括聚烷氧基蓖麻油、聚山梨酯-80和乙醇。
本發(fā)明還提供將生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物分別制成口服藥物制劑，并將它們包裝在一起的藥物組合包裝，所述組合包裝是將生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物分別制成藥物制劑，分別包裝，然后將他們包裝在一起，使用時分別服用，可兩藥同時服用，也可先后服用。
本發(fā)明的組合包裝，優(yōu)選的是將雷帕霉素制成制劑，多烯紫杉醇制成制劑，分別包裝后，再放在一起并用一大包裝將它們包裝在一起。
所述紫杉烷抗腫瘤藥物制劑，是紫杉醇制劑，所述紫杉醇制劑，可以是任何一種口服劑型，以單位劑量形式存在，單位劑量含有紫杉醇1-8mg，優(yōu)選3-6mg，所述制劑，根據(jù)需要可以加入藥物可接受的載體。對于液體制劑，其中紫杉醇在制劑中的含量優(yōu)選為大約1-8mg/ml，更加優(yōu)選為3-6mg/ml。
所述紫杉烷抗腫瘤藥物制劑，是多烯紫杉醇制劑，所述多烯紫杉醇制劑，可以是任何一種口服劑型，以單位劑量形式存在，單位劑量含有多烯紫杉醇1-50mg，優(yōu)選20-40mg，所述制劑，根據(jù)需要可以加入藥物可接受的載體。對于液體制劑，其中多烯紫杉醇在制劑中的含量優(yōu)選為大約1-50mg/ml，更加優(yōu)選為20-40mg/ml。
所述雷帕霉素制劑，可以是任何一種口服劑型，以單位劑量形式存在，單位劑量含有雷帕霉素0.1-2mg，優(yōu)選0.5-1mg，所述制劑，根據(jù)需要可以加入藥物可接受的載體。對于液體制劑，其中雷帕霉素在制劑中的含量優(yōu)選為大約0.1-2mg/ml，更加優(yōu)選為0.5-1mg/ml。
本發(fā)明的組合包裝，包裝量可以根據(jù)需要選擇，如雷帕霉素制劑1-100劑，多烯紫杉醇制劑1-100劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其制備方法采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)，包括將藥物活性物質(zhì)和藥物可接受的載體混合。
本發(fā)明所述紫杉烷抗腫瘤藥物和生物利用度增強劑可以采用一起或間隔口服給藥方式，優(yōu)選的方案為紫杉烷抗腫瘤藥物制劑給藥前30分鐘、同時和給藥后最多2小時共同給藥。更加優(yōu)選的是紫杉烷抗腫瘤藥物制劑給藥前30分鐘口服給予適當劑量的生物利用度增強劑。
本發(fā)明可以用于治療患有癌癥、腫瘤、卡波西肉瘤、惡性腫瘤、繼發(fā)于組織損傷的失調(diào)的組織或細胞增生以及任何其他對紫杉烷反應(yīng)的疾病的患者。在治療特別有效的癌癥類型中有肝細胞癌和肝轉(zhuǎn)移瘤、卵巢癌、乳腺癌。
本發(fā)明的口服劑型可以是常規(guī)片劑、膠囊(軟膠囊或硬膠囊)、囊片(caplets)、凝膠膠囊、丸劑、液體制劑(例如溶液、懸浮液或酗劑)、粉劑、錠劑、微拉劑或滲透釋放系統(tǒng)和制藥領(lǐng)域已知的任何其他口服劑型。在優(yōu)選的實施方案中，劑型是液體形式并且在含有CREMOPHOR EL或其他多烷氧基蓖麻油(例如聚乙氧基蓖麻油)、乙醇和/或聚山梨醇單油酸醋(例如TWEEN-80)和任選矯味劑的載體中包括紫杉醇或其他紫杉烷。每種劑型都包括有效量的紫杉烷類抗腫瘤藥物和載體。載體可包括一種或多種下列成分，即載體、填充劑、粘合劑或賦形劑、崩解劑、溶劑、甜味劑、著色劑和口服藥物劑型中一般所包括的其他惰性成分。
本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明所述的紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑中涉及的紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑和生物利用度增強劑可以采用已有臨床使用劑型和劑量，采用口服給藥方式。本發(fā)明所述的制劑聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，治療效果顯著，而且工藝簡單易操作，劑量可依據(jù)患者年齡、體重、疾病和病人的狀況的不同而隨時調(diào)整。


圖1多烯紫杉醇口服給藥后藥-時曲線
具體實施例方式下列實例是為了說明本發(fā)明，不是限定本發(fā)明。
實施例19只體重在200-220g的健康雄性SD大鼠，隨機平均分為3組，實驗前禁食12小時，分別采用尾靜脈注射多烯紫杉醇注射液(用前用生理鹽水稀釋至2mg/ml，劑量為10mg/kg)，灌胃口服多烯紫杉醇溶液(用前將注射液用生理鹽水稀釋至2mg/ml，劑量為10mg/kg)和灌胃口服多烯紫杉醇與雷帕霉素的混合溶液(配制方法同前，劑量分別為10mg/kg和2mg/kg)。于給藥后5，10，15，30，45，60min從眼眶后靜脈叢取血約0.5ml置于事先以1％肝素抗凝處理的1.5ml離心管內(nèi)，5000rpm離心10min，取血漿測定血藥濃度。
試驗結(jié)果在圖1中藥時曲線進行了詳細圖解，表1中給出了藥物動力學(xué)基本參數(shù)。從圖表數(shù)據(jù)中可以觀察到口服給予多烯紫杉醇的生物利用度僅約為2.6％。而在多烯紫杉醇和雷帕霉素聯(lián)合給藥組大鼠血藥濃度則發(fā)生了顯著增加，其口服生物利用度可達66％。
表1多烯紫杉醇口服給藥后藥物動力學(xué)參數(shù)比較

**P＜0.01實施例215只體重在200-220g的健康雄性SD大鼠，隨機平均分為3組，實驗前禁食12小時，分別采用尾靜脈注射多烯紫杉醇注射液(用前用生理鹽水稀釋至2mg/ml，劑量為10mg/kg)，灌胃口服多烯紫杉醇溶液(用前將注射液用生理鹽水稀釋至2mg/ml，劑量為10mg/kg)，灌胃口服雷帕霉素溶液30分鐘后口服給予多烯紫杉醇溶液(配制方法同前，劑量分別為10mg/kg和2mg/kg)。于給藥后5，10，15，30，45，60min從眼眶后靜脈叢取血約0.5ml置于事先以1％肝素抗凝處理的1.5ml離心管內(nèi)，5000rpm離心10min，取血漿測定血藥濃度。
實施例3雷帕霉素和紫杉醇復(fù)方制劑配方雷帕霉素1mg/ml，紫杉醇6mg/ml，聚烷氧基蓖麻油50％，無水乙醇50％制備稱取處方量的雷帕霉素和紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和無水乙醇50％組成的混合溶媒中，分裝在5ml瓶中。
實施例4雷帕霉素和多烯紫杉醇復(fù)方制劑配方雷帕霉素1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制備稱取處方量的雷帕霉素和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和無水乙醇50％組成的混合溶媒中，分裝在5ml瓶中。
實施例5FK506和多烯紫杉醇復(fù)方制劑配方FK506 1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制備稱取處方量的FK506和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和無水乙醇50％組成的混合溶媒中，分裝在5ml瓶中。
實施例6地塞米松和多烯紫杉醇復(fù)方制劑配方地塞米松1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制備稱取處方量的地塞米松和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和無水乙醇50％組成的混合溶媒中，分裝在5ml瓶中。
實施例7維拉帕米和多烯紫杉醇復(fù)方制劑配方維拉帕米1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制備稱取處方量的維拉帕米和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和無水乙醇50％組成的混合溶媒中，分裝在5ml瓶中。
實施例8雷帕霉素和多烯紫杉醇制劑的組合包裝將雷帕霉素制劑和多烯紫杉醇制劑按1∶1匹配包裝在一起。臨床使用時，雷帕霉素制劑可在口服多烯紫杉醇制劑前服用或同時服用。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤口服復(fù)方藥物制劑，含有至少一種生物利用度增強劑和至少一種紫杉烷抗腫瘤藥物，其中，所述生物利用度增強劑選自雷帕霉素、FK506、地塞米松、維拉帕米；所述紫杉烷抗腫瘤藥物選自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，所述生物利用度增強劑是雷帕霉素，所述紫杉烷抗腫瘤藥物是多烯紫杉醇，雷帕霉素和多烯紫杉醇兩者的比例在1∶5-1∶50范圍內(nèi)。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，所述生物利用度增強劑是雷帕霉素，所述紫杉烷抗腫瘤藥物是紫杉醇。雷帕霉素和紫杉醇兩者的比例在1∶1-1∶8范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求2的藥物制劑，是口服液體制劑，含有聚烷氧基蓖麻油和乙醇。
5.權(quán)利要求3的藥物制劑，是口服液體制劑，含有聚山梨酯-80和乙醇。
6.權(quán)利要求4的藥物制劑，其配方組成為雷帕霉素1mg/ml紫杉醇6mg/ml聚烷氧基蓖麻油50％無水乙醇50％
7.權(quán)利要求5的藥物制劑，其配方組成為雷帕霉素1mg/ml多烯紫杉醇10mg/ml聚山梨酯-80 1040mg/ml15％乙醇溶液1ml
8.一種組合包裝，含有生物利用度增強劑藥物制劑和紫杉烷抗腫瘤藥物制劑，兩種制劑分別包裝，再包裝在一起。
9.權(quán)利要求8的組合包裝，其中所述的生物利用度增強劑是雷帕霉素，紫杉烷抗腫瘤藥物是紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.權(quán)利要求8的組合包裝，其中的生物利用度增強劑藥物制劑和紫杉烷抗腫瘤藥物制劑是口服制劑，使用時，生物利用度增強劑在口服紫杉烷抗腫瘤藥物制劑前服用或同時服用。
全文摘要
本發(fā)明涉及紫杉烷類抗腫瘤藥物口服組合物及其給予方法，將口服給藥生物利用度差或幾乎沒有口服生物利用度的紫杉烷抗腫瘤藥物口服給予患有紫杉烷反應(yīng)疾病的病人，使其生物利用度提高并足以達到治療的血液濃度，在優(yōu)選的實施方案中，將紫杉烷類抗腫瘤藥物，優(yōu)選多烯紫杉醇，與口服增強劑，優(yōu)選雷帕霉素，共同給予患者，按照一種優(yōu)選的方法，在紫杉烷給藥前大約0.5－72小時給予一定劑量的口服增強劑，在紫杉烷類抗腫瘤藥物給藥前即刻、與紫杉烷類抗腫瘤藥物給藥同時或在紫杉烷類抗腫瘤藥物給藥后即刻將第二劑量的口服增強劑給藥。
文檔編號A61P35/00GK1883467SQ20061009072
公開日2006年12月27日 申請日期2006年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者王堅成, 張強, 張翼飛, 張殊, 張華 申請人:北京大學(xué)