專利名稱：高效口服水飛薊賓緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種難溶性藥物高效口服緩釋制劑的制備方法，特別是一種高效口服水 飛薊賓緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
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緩/控釋制劑(sustained/controlled release preparations)具有降低血濃峰谷現(xiàn)象，減少 用藥次數(shù)和毒副作用，提高病人順應(yīng)性等優(yōu)點，臨床應(yīng)用日益廣泛。制備緩/控釋制劑 通常需要先將藥物溶解，再加入緩/控釋輔料，采用適當?shù)墓に囍瞥删?控釋制劑。水溶 性藥物因水中易溶解，易于制成緩/控釋制劑，目前上市的品種較多。對于水難溶性藥 物，若利用常規(guī)的緩/控釋技術(shù)制備緩釋制劑，因藥物溶解度小，溶出少，體內(nèi)藥物濃 度低，難以維持治療濃度，通常需要先采用增溶技術(shù)增加藥物的溶解度，再以增溶后的 物料為原料，制備緩/控釋制劑，即先增溶再緩釋。
難溶性藥物的增溶技術(shù)主要包括固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、膠束增溶、微
乳增溶等。難溶性藥物緩/控釋制劑因釋藥機理的不同可分為骨架型制劑、滲透泵型 制劑、膜控型緩釋制劑、緩釋環(huán)糊精包合物、緩釋固體分散體等類型。固體分散技術(shù)
(solid dispersion, SD)是提高難溶性藥物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制 備緩/控釋制劑的顯著優(yōu)點在于既可直接制備，又可以先制成速釋型SD,再以速釋型 SD為原料，選用緩/控釋材料制備緩/控釋制劑(參見胡道得，裴元英，毛丹卓.固體 分散技術(shù)在緩控釋制劑中的應(yīng)用.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002， 33 (5) : 252;侯鵬，潘 衛(wèi)三，吳學明.固體分散技術(shù)在藥劑學中的研究進展.中國新藥雜志，2003, 12 (4): 245; Zhen-ping Wei, Shi-rui Mao， Dian-zhou Bi， et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004, 13(4): 254;〕。凝膠骨架型緩釋技術(shù)的顯著優(yōu)點在于制備方法簡單，不需要特殊設(shè)備，輔料易 得，價格便宜，制備過程中影響因素少，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
水飛薊賓(Silybin, SLB)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianus)果實中提 取分離得到的黃酮類化合物，因其具有明顯的保護和穩(wěn)定肝細胞作用，對各種肝臟疾病 都有不同程度的治療作用，現(xiàn)己成理想的肝損傷修復(fù)藥物，臨床上廣泛用于治療急慢性肝炎、肝纖維化和早期肝硬化等肝病[參見Flora K, Hahn M, Rahn H, eta丄Milkthisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. / fe"roe"taro厶1998,93(13) :139.]。由于SLB難溶于水，現(xiàn)有普通片劑、膠囊制劑的 缺點在于口服生物利用度低，體內(nèi)消除速度快，有效血藥濃度維持時間短，患者日服用 次數(shù)較多。若將其制成高效口服緩釋制劑，可在較長時間內(nèi)維持有效血藥濃度，減少用 藥次數(shù)，提高生物利用度。中國專利申請(申請?zhí)?00310105255.6)公開了一種"水 飛薊賓長效制劑及其制備方法"，該發(fā)明所述的藥物實際僅限于水溶性的水飛薊賓葡甲 胺鹽，并非水難溶性的水飛薊賓；所述的制備方法實際僅適用于水溶性藥物緩釋制劑的 制備；該發(fā)明未提供有關(guān)體內(nèi)測定結(jié)果，以證明用藥次數(shù)減少、生物利用度顯著提高等
有益效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明選用水溶性載體材料聚維酮(PVP),采用溶劑法制備水飛薊賓(SLB)速釋固
體分散體，利用固體分散技術(shù)改善難溶性藥物SLB的溶解度；再以SLB速釋固體分散體
為原料，選擇具有緩釋作用的骨架型材料羥丙甲纖維素(HPMC),采用濕法制粒制備水
凝膠骨架型緩釋制劑；為了防止因載體材料PVP吸濕影響緩釋制劑穩(wěn)定性，采用包衣技
術(shù)將緩釋制劑制成包衣片，提高制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明基于先速釋后緩釋的"雙釋藥"
機理，提供了一種釋藥平穩(wěn)、生物利用度高、給藥次數(shù)少、患者順應(yīng)性好、穩(wěn)定性好的
高效口服水飛薊賓緩釋制劑。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種高效口服水飛薊賓(SLB)緩釋制劑，它主要由以下質(zhì)量組分組成
水飛薊賓 l份； 聚維酮-K30 1.5-2.5份；
羥丙甲纖維素4000cPa's0.23-0.58份； 低取代羥丙基纖維素0.46-1.38份。
上述的口服水飛薊賓緩釋制劑，其質(zhì)量組分組成中，為了增加水飛薊賓的溶解度和 體內(nèi)吸收，可以加入磷脂0.4-0.6份。
上述的口服水飛薊賓緩釋制劑，其質(zhì)量組分組成中，可以加入IV丙烯酸樹脂0.2-0.4 份，其目的是使SLB在酸性條件下的溶出速度加快。
上述的口服水飛薊賓緩釋制劑，為了防止口服水飛薊賓緩釋制劑的吸濕和增加穩(wěn)定 性，可以將口服水飛薊賓緩釋劑制成包衣片。
一種制備上述高效口服水飛薊賓緩釋制劑的方法，它基本上由下列步驟組成
步驟1.準確稱取水飛薊賓、聚維酮-K30、磷脂、IV丙烯酸樹脂，用適量無水乙醇 溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干， 于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20。C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h，粉碎，過80 目篩，得固體分散體，備用。
步驟2.取步驟l.所得固體分散體與羥丙甲纖維素4000cPa*s、低取代羥丙基纖維 素混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘 后取出，過16目篩整粒，壓片，得緩釋片裸片。
步驟3.取一定量的IV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入無水乙醇，使其溶解，加入 HPMC50mPa.s，使其分散于乙醇中；另取一定量的PEG6000置燒杯中，加入水，使其 溶解；將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液，取步驟2制得的緩釋片裸片置于包衣 鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
本發(fā)明制備過程的流程示意圖見圖1。
本發(fā)明的高效口服水飛薊賓緩釋制劑，處方中水溶性載體材料可選用PVP、聚乙二
醇(PEG)、泊洛沙姆F-68等，經(jīng)篩選，優(yōu)選PVP-K30;為了增加SLB的溶解度和體內(nèi)
吸收，固體分散體中加入了磷脂；為了控制藥物的釋放速度，固體分散體中加入了IV號
丙烯酸樹脂，使SLB在酸性條件下的溶出速度加快；緩釋骨架材料可選用羥丙甲纖維素
(HPMC)、海藻酸鈉，卡波姆，丙烯酸樹脂等，經(jīng)篩選，優(yōu)選HPMC4000cPa，s:為了
控制藥物的釋放速率，除選用緩釋骨架材料減緩釋藥外，還加入了低取代羥丙基纖維素
(L-HPC);包衣材扭優(yōu)選低粘度普通型的HPMC50mPa's和胃溶性IV號丙烯酸樹脂；粘
合劑優(yōu)選70%的糖漿。 本發(fā)明的有益效果是
1.本發(fā)明將固體分散技術(shù)與緩釋親水凝膠骨架技術(shù)相結(jié)合，按照先速釋后緩釋的 "雙釋藥"原理，制備難溶性藥物水飛薊賓緩釋制劑，其顯著優(yōu)點是提高了水飛薊賓的 溶解度，實現(xiàn)了緩釋制劑口服后先快速起效，再平穩(wěn)緩慢釋藥。實驗結(jié)果如下選用水、 人工胃液、人工腸液、PH6.8的0.1% SLS四種介質(zhì)對SLB原料及含藥固體分散體進行
溶解度試驗，結(jié)果顯示與SLB原料相比，含藥固體分散體在上述四種介質(zhì)中溶解度
提高倍數(shù)依次為1.73、 1.72、 3.01、 6.44; W號丙烯酸樹脂加入前后，SLB固體分散體在 酸性介質(zhì)中的體外釋藥曲線見附圖2-1 圖2-2,結(jié)果顯示未加IV號丙烯酸樹脂的固 體分散體，在酸性介質(zhì)中2h累積釋藥為55.1X;加入IV號丙烯酸樹脂后，所制固體分 散體在酸性介質(zhì)中2h累積釋藥達到69.3X，說明加入IV號丙烯酸樹脂，固體分散體在 酸性介質(zhì)中的釋放速度明顯加快，緩釋片處方中加入含IV號丙烯酸樹脂的固體分散體， 有利于緩釋片口服后在體內(nèi)胃酸環(huán)境中快速釋藥，體現(xiàn)速釋行為。以含有IV號丙烯酸樹 脂的固體分散體制備SLB緩釋片，其體外釋藥曲線見附圖3，結(jié)果表明緩釋片在模擬 體內(nèi)的介質(zhì)中釋放速率恒定，體外釋藥符合零級動力學方程，12h累積釋藥量達80X以 上(符合緩釋片的質(zhì)量要求)，體現(xiàn)緩釋行為。
2. 本發(fā)明所制備的SLB緩釋片，因制備速釋固體分散體時加入了磷脂，可促進SLB 的體內(nèi)吸收，因而提高了SLB緩釋片的生物利用度，此外，SLB緩釋片血濃峰谷現(xiàn)象降 低，用藥次數(shù)減少。SLB緩釋片及對照制劑經(jīng)犬口服給藥，測定藥-時曲線，結(jié)果見附圖 4,圖中可見緩釋片的游離濃度AUC顯著大于對照制劑，生物利用度為對照制劑的 1.60倍以上。對照制劑給藥劑量為每次100mg,每日三次，即300mg/日，緩釋片的給 藥劑量可以設(shè)計為每次150mg,日服兩次，與對照制劑相比，緩釋片給藥次數(shù)減少。
3. 本發(fā)明所制備的SLB緩釋片經(jīng)包衣可增加其穩(wěn)定性。將SLB緩釋片密封，置于 穩(wěn)定性試驗箱中，RH75%、 40'C條件下放置，分別于O、 1、 2、 3個月進行含量測定和 釋放度測定，結(jié)果表明SLB緩釋片在加速實驗條件下，含量及體外釋藥情況均無顯著 性變化。
4. 本發(fā)明所采用的制備方法簡單，不需要特殊設(shè)備，輔料易得，價格便宜，制備 過程中影響因素少，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。


圖1為本發(fā)明的制備過程流程示意圖。
圖2為SLB固體分散體體外釋藥曲線。圖2-1其中未加IV號丙烯酸樹脂；圖2-2其 中加入IV號丙烯酸樹脂。
圖3為本發(fā)明的SLB緩釋片體外釋藥曲線。
圖4為本發(fā)明的SLB緩釋片及對照制劑同劑量犬口服給藥的藥-時曲線。
具體實施例方式
以下實施例所用材料和儀器設(shè)備為
實驗材料磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司)，聚維酮-K30 (PVP-K30)(上海勝浦新 材料有限公司)，IV丙烯酸樹脂(蘇州立新藥業(yè)有限公司)，羥丙甲纖維素4000cPa-s (HPMC4000cPa's)(卡樂康上海分公司)，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)(江蘇中信藥 業(yè)有限公司)，70%糖漿(國藥集團化學試劑有限公司)，聚乙二醇6000 (PEG6000)(國 藥集團化學試劑有限公司)，羥丙甲纖維素50mPa's(HPMC50mPa-s)(淮南山河藥用輔 料公司)，無水乙醇(上海振興化工一廠)。
實驗儀器單沖壓片機(上海天祥制藥機械廠)，紫外分光光度計(UV—2401島 津)，藥物溶出儀(D-800L天津大學無線電廠)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Heidolph公司，德國)， 恒溫水浴鍋(江蘇金壇醫(yī)療儀器廠)，穩(wěn)定性試驗箱(美國3M公司)，液相色譜儀(包 括510泵、Nova-pakC18柱、486紫外檢測器)(美國Waters公司)，臺式高速冷凍離 心機(BiofiigeStratosHereaus德國)。
實施例1.
1、 稱取SLB2g, PVP-K30 4g,磷脂lg， IV丙烯酸樹脂0.6g,加入20ml無水乙醇 溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90ipm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干， 于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置6CTC烘箱12h，粉碎，過80
目篩，得固體分IS:體，備用。
2、 取固體分散體7g，與HPMC4000cPa's 0.5g、 L-HPC lg,混勻后，加入適量70 %的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6O'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒， 壓片，壓力控制在40—60N,得緩釋片裸片34片。
3、 取0.058glV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入1.0ml無水乙醇，使其溶解，加入0.034g HPMC50mPa.s，使其分散于乙醇中；另取0.0088gPEG6000置燒杯中，加入0.2ml水， 使其溶解將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液。取緩釋片裸片34片，置于包衣 鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
實施例2.
1、稱取SLB2g, PVP-K30 4g,磷脂lg, IV丙烯酸樹脂0.6g,加入20ml無水乙醇 溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，卯rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干，
于70'C水浴完全擇去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h,粉碎，過80 目篩，得固體分散體，備用。
2、 取固體分散體7g，與HPMC4000cPa's 2g、 L-HPC 3g，混勻后，加入適量70% 的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒， 壓片，壓力控制在40—60N，得緩釋片裸片48片。
3、 取0.07glV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入1.5ml無水乙醇，使其溶解，加入0.046g HPMC 50mPa's，使其分散于乙醇中；另取0.0136gPEG6000置燒杯中，加入0.35 ml水， 使其溶解；將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液。取緩釋片裸片48片，置于包衣 鍋中，加熱至40-5(TC后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
實施例3.
1、 稱取SLB2g, PVP-K30 3g，磷脂0.8g， IV丙烯酸樹脂0.4g，加入20ml無水乙 醇溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近 干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h，粉碎，過 80目篩，得固體分散體，備用。
2、 取固體分散體6.3g,與HPMC4000cPa's 0.9g、 L-HPC 1.35g,混勻后，加入適量 70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整 粒，壓片，壓力控制在40—60N,得緩釋片裸片34片。
3、 取0.054glV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入1.0ml無水乙醇，使其溶解，加入0.034g HPMC50mPa.s,使其分散于乙醇中；另取0.0095gPEG6000置燒杯中，加入0.25ml水， 使其溶解；將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液。取緩釋片裸片34片，置于包衣 鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
實施例4.
1、稱取SLB2g, PVP-K30 5g，磷脂1.2g， IV丙烯酸樹脂0.8g，加入20ml無水乙 醇溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，卯rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近 干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h,粉碎，過 80目篩，得固體分散體，備用。
2、 取固體分散體7g,與HPMC4000cPa's 1.5g、 L-HPC 2.5g,混勻后，加入適量70 %的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒， 壓片，壓力控制在40—60N，得緩釋片裸片44片。
3、 取0.07glV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入1.3ml無水乙醇，使其溶解，加入0.044g HPMC50mPa's,使其分散于乙醇中；另取0.0123gPEG6000置燒杯中，加入0.3ml水， 使其溶解；將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液。取緩釋片裸片44片，置于包衣 鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
實施例5.
1、 稱取SLB2g， PVP-K30 4g,磷脂lg， IV丙烯酸樹脂0.6g,加入20ml無水乙醇 溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干， 于70'C水浴完全揮去溶劑，置-20'C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h,粉碎，過80 目篩，得固體分散體，備用。
2、 取固體分散體7g，與HPMC4000cPa's lg、 L-HPC 2g，混勻后，加入適量70% 的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒， 壓片，壓力控制在40—60N，得緩釋片裸片40片。
3、 取0.068glV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入1.2ml無水乙醇，使其溶解，加入0.04g HPMC 50mPa's,使其分散于乙醇中；另取0.0104gPEG6000置燒杯中，加入0.26 ml水， 使其溶解將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液。取緩釋片裸片40片，置于包衣 鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
實施例6.
1、 稱取SLB2g, PVP-K30 4g，磷脂lg, IV丙烯酸樹脂0.6g,加入20ml無水乙醇 溶解(必要時可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，卯rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干， 于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h,粉碎，過80 目篩，得固體分散體，備用。
2、 取固體分散體7g,與HPMC4000cPa's lg、 L-HPC 2g,混勻后，加入適量70% 的糖漿制備軟材，.過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒， 頁
壓片，壓力控制在40—60N,得緩釋片裸片40片。
3、取0.058glV丙烯酸樹脂置燒杯中，加入1.2ml無水乙醇，使其溶解，加入0.038g HPMC 50mPa's，使其分散于乙醇中；另取0.011gPEG6000置燒杯中，加入0.3 ml水，
使其溶解；將上述兩種溶液混勻，超聲脫氣，得包衣液。取緩釋片裸片40片，置于包衣
鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴入包衣液，使其表面不致過濕而產(chǎn)生粘連，直至裸片表 面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
權(quán)利要求
1.一種高效口服水飛薊賓(SLB)緩釋制劑，其特征是它主要由以下質(zhì)量組分組成水飛薊賓 1份；聚維酮-K301.5-2.5份；羥丙甲纖維素4000cPa·s 0.23-0.58份；低取代羥丙基纖維素0.46-1.38份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的口服水飛薊賓緩釋制劑，其特征是其質(zhì)量組分組成中， 加入磷脂0.4-0.6份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所上述的口服水飛薊賓緩釋制劑，其特征是其質(zhì)量組分組成中, 加入IV丙烯酸樹脂0.2-0.4份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的口服水飛薊賓緩釋制劑，其特征是口服水飛薊賓緩釋劑 是包衣片。
5. —種制備權(quán)利要求1所述的高效口服水飛薊賓緩釋制劑的方法，它基本上由下 列步驟組成步驟1.準確稱取水飛薊賓、聚維酮-K30、磷脂、IV丙烯酸樹脂，用無水乙醇溶解 后，蒸發(fā)至干，置一20'C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h,粉碎，過80目篩，得固體 分散體，備用；步驟2.取步驟1所得固體分散體與羥丙甲纖維素4000cPas、低取代羥丙基纖維素 混勻后，加入70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出， 過16目篩整粒，壓片，得緩釋片裸片；步驟3.取lV丙烯酸樹脂，加入無水乙醇，使其溶解，加入羥丙甲纖維素50mPa's，使 其分散于乙醇中；另取聚乙二醇6000,加入水，使其溶解；將上述兩種溶液混勻，超聲 脫氣，得包衣液，取步驟2制得的緩釋片裸片置于包衣鍋中，加熱至40-50'C后，間歇噴 入包衣液，直至裸片表面均勻包裹一層衣膜，即得水飛薊賓緩釋包衣片。
全文摘要
一種高效口服水飛薊賓(SLB)緩釋制劑，它主要由以下質(zhì)量組分組成水飛薊賓1份；聚維酮-K30 1.5-2.5份；羥丙甲纖維素4000cPa·s 0.23-0.58份；低取代羥丙基纖維素 0.46-1.38份。本發(fā)明將固體分散技術(shù)與緩釋親水凝膠骨架技術(shù)相結(jié)合，按照先速釋后緩釋的“雙釋藥”原理，制備難溶性藥物水飛薊賓緩釋制劑，其顯著優(yōu)點是提高了水飛薊賓的溶解度，實現(xiàn)了緩釋制劑口服后先快速起效，再平穩(wěn)緩慢釋藥。緩釋片在模擬體內(nèi)的介質(zhì)中釋放速率恒定，體外釋藥符合零級動力學方程，12h累積釋藥量達80％以上，體現(xiàn)緩釋行為。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號A61K31/357GK101164537SQ200610096780
公開日2008年4月23日 申請日期2006年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日
發(fā)明者余江南, 徐希明, 源 朱, 松 沈 申請人:江蘇大學