專利名稱：用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療氣陰兩虛，心悸氣短的冠心病及老年虛弱的藥物及其制備方法，以及該藥物的軟膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
心病是當(dāng)代威脅中老年人健康的疾病之一，是目前造成中老年人死亡的首要原因。因此，預(yù)防和治療冠心病，降低其發(fā)病率已受到世界各界的關(guān)注。西醫(yī)認為，冠心病是冠狀動脈痙攣等原因致使供應(yīng)區(qū)的心肌血液供應(yīng)不足而引起，故西醫(yī)治療重在擴張冠狀動脈，解除痙攣，恢復(fù)血液供應(yīng)，盡管西藥治療起效迅速，但卻存在諸多的副作用。
而中醫(yī)認為，中醫(yī)認為，冠心病的基本病機是本虛標(biāo)實的病變，臨床表現(xiàn)呈氣短，自汗，胸悶，脈細或結(jié)、代，還有部分患者舌淡胖有齒痕等氣虛之象，而本虛證主要是氣虛和陰虛，當(dāng)有陰虛表現(xiàn)時往往多與氣虛并存，即屬氣陰兩虛證.。《內(nèi)經(jīng)》云“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，正氣盛則邪氣不能侵襲，邪氣內(nèi)侵必是因于正氣之虛。在中醫(yī)文獻中，歷代醫(yī)家對冠心病中的氣陰兩虛證多采用益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)的生脈散合人參養(yǎng)營湯加減治療。生脈散治療冠心病具有強心、改善周圍血液循環(huán)等作用，但其補氣不足，無法達到治療氣虛之證的良好效果。為克服上述缺陷，本發(fā)明按照中醫(yī)藥理，經(jīng)過多年的實驗篩選，研制出了具有益氣滋陰，養(yǎng)心補肺作用的中藥組合物，特別在治療氣陰兩虛，心悸氣短的冠心病及老年虛弱的藥物中有顯著效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療氣陰兩虛，心悸氣短的冠心病及老年虛弱癥的藥物及其制備方法，其藥物具有益氣滋陰，養(yǎng)心補肺的作用，藥物質(zhì)量穩(wěn)定，療效顯著。
本發(fā)明的技術(shù)方案為一種用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，它是由下述重量配比的原料制成的制劑黃芪50-100，麥冬30-60，五味子10-30，黨參30-60。
優(yōu)選各原料的重量配比為黃芪60-80，麥冬40-50，五味子15-25，黨參40-50。
優(yōu)選各原料的重量配比為黃芪75，麥冬50，五味子25，黨參50。
所述的制劑為口服給藥劑型。
所述的口服給藥劑型為口服固體制劑。
所述的口服給藥劑型至少為片劑、硬膠囊制劑、軟膠囊制劑、顆粒制劑、滴丸制劑中的一種。
所述的軟膠囊制劑由藥液和囊殼兩部分組成，其中，所述的藥液中含有上述重量配比的原料、穩(wěn)定劑和溶劑，其原料、穩(wěn)定劑、溶劑的重量配比為1∶0.01～1∶0.1～10；所述的囊殼中含有明膠、甘油和水，其中明膠、甘油和水的重量配比為10∶2.0～5.0∶1～15。
所述的藥液和囊殼中還含有防腐劑。
所述的溶劑選自液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫、司盤、甘油、丙二醇及植物油中的一種或多種與水的混合物，其中所述的混合物中水的體積比為大于等于0小于等于30％。
所述的穩(wěn)定劑選自甘油、吐溫、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、固態(tài)聚乙二醇、PEG400單硬脂酸甘油酯中的一種或多種與水的混合物，其中所述的混合物中水的體積比為大于等于0小于等于30％。
本發(fā)明的還可以通過以下技術(shù)方案進一步得以實施一種用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物的制備方法，(1)取上述重量配比的黃芪加水煎煮二次，第一次2-4小時，第二次1-3小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使乙醇體積含量為50-70％，放置18-30小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；(2)、取上述重量配比的黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮1-3次，過濾，濾液合并減壓濃縮至在50℃條件下的比重為1.15～1.20，用三倍量的純度為95％的乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和，制得提取物。
優(yōu)選如下制備方法(1)取上述重量份的黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使乙醇體積含量為60％，放置24小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；(2)、取上述重量份的黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮二次，第一次1小時，第二次45分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至在50℃條件下的比重為1.15～1.20，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和制得提取物。
所述的藥物為膠囊制劑，將所述的提取物干燥，若干燥后所述的提取物的含水量小于5％時，將所述的提取物打粉過120～200目篩，成浸膏粉備用；若所述的提取物的含水量超過5％，將其預(yù)熱至35～75℃，備用；將所述的穩(wěn)定劑熱溶于體積比為10～80％的所述的溶劑內(nèi)，再將熱溶物加入到預(yù)熱至35～45℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入所述的備用的提取物或浸膏粉，充分混合使其完全潤濕，制得所述的藥液；選取如上述重量配比的明膠、甘油、水，熔融，混勻，脫氣，噴體溫度32℃～43℃條件下進行軟膠囊的制備，得到的軟膠囊清洗，干燥，即得。
本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明的藥物發(fā)揮了中醫(yī)中藥的多部位、多靶點的作用，根據(jù)病癥發(fā)生、發(fā)展的主要原因和規(guī)律，合理運用中醫(yī)治療原則，藥味不多，但功效齊備，從中醫(yī)學(xué)理論上講更符合中醫(yī)對冠心病病機的認識以及臨床上所見的氣陰兩虛證以氣虛為主要臨床表現(xiàn)的特點，臨床實驗證實安全有效，在癥狀和心電圖的改善方面總有效率分別達95％與39％。與生脈散相比，本申請的藥物中加入了黃芪，黃芪是一種補氣的藥物，大量使用黃芪增大了本申請技術(shù)方案的補氣效果，對于黃芪的用量選擇并不是簡單的一般性選擇，它是綜合考慮了黃芪與其它三味藥物間的相互協(xié)同以及相互作用之后，得到的技術(shù)效果最佳的方案在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上已經(jīng)有了一個很大的跨越，技術(shù)效果明顯優(yōu)于生脈飲口服液(總有效率分別為78％與14.5％)，是一種較理想的治療冠心病的新藥。
本發(fā)明的軟膠囊起效快，生物利用度高，攜帶方便。經(jīng)過大量工藝研究，本發(fā)明中給出制備該軟膠囊的工藝關(guān)鍵參數(shù)，和以往技術(shù)相比，提取物可以不必須干燥、粉碎入藥，簡化了生產(chǎn)工藝，而且解決粉末入藥的沉降問題。內(nèi)容物中水量的控制可以提高囊殼的穩(wěn)定性。囊殼的配方中明膠、甘油和水的比例也是通過大量的試驗研究篩選獲得的。
以下通過幾個方面的研究來說明本發(fā)明技術(shù)方案的有益效果。
1、藥效學(xué)試驗研究將黃芪、黨參、麥冬、五味子按不同的比例配方，通過觀察其對垂體后葉素所致急性心肌缺血大鼠血清CK、LDH、AST的影響來確定較好的組方組成。方法為SD大鼠隨機分組正常對照組、模型對照組、藥物治療組。正常對照組給予正常飲食飲水，模型對照組灌胃給予水，藥物治療組分別灌胃給予2ml/kg的藥液，每100ml藥液對應(yīng)的藥材量20g(總藥材)。每天灌胃給藥1次，連續(xù)30d。第29、30天給藥后1h分別尾靜脈注射垂體后葉素，于末次靜注1h、24h后取血，依法測定血清中CK、AST含量。結(jié)果見表1。
表1不同比例的黃芪、麥冬、黨參、五味子的藥理試驗結(jié)果

由以上結(jié)果可知，大鼠尾靜注垂體后葉素1h，血清中AST升高；24h后血清中CK升高，AST仍然高于正常組。組方的藥物能降低靜注垂體后葉素24h所升高的血清CK(P＜0.05)、AST(P＜0.01～0.05)水平。說明組方藥物能通過降低血清CK、AST水平來改善垂體后葉素所致心肌缺血損傷。而當(dāng)藥物配比為黃芪75份、麥冬50份、五味子25份、黨參50份時這種改善心肌缺血損傷的作用最強；當(dāng)藥物配比為黃芪60-80份、麥冬40-50份、五味子15-25份、黨參40-50份時改善心肌缺陷損傷的作用和模型組比有顯著性差異；當(dāng)藥物配比為黃芪50-100份、麥冬30-60份、五味子10-30份、黨參30-60份時表現(xiàn)出明顯的改善垂體后葉素所致心肌缺血損傷的作用。而當(dāng)藥物的配比超常此配比范圍時，改善垂體后葉素所致心肌缺血損傷的作用不明顯。但改善垂體后葉素所致心肌缺血損傷的作用均由于不添加黃芪的藥物組方。
2、藥物制備方法的工藝參數(shù)的選擇我們對軟膠囊的內(nèi)容物的制備和囊殼的制備進行了研究。主要針對提取物是否需要干燥，如不干燥，含水量的控制以及囊殼的處方進行了試驗。結(jié)果見表2和表3。
表2囊殼處方試驗結(jié)果

由以上結(jié)果可以看出，當(dāng)明膠-甘油-水的比例在10∶2～5∶1～15之間時，可以獲得較好的囊殼。
確定囊殼的基本處方后，對軟膠囊的內(nèi)容物處方進行了摸索。內(nèi)容物的處方中主要是研究了含水量對成型后軟膠囊的性質(zhì)的影響。因為軟膠囊的囊殼中有水的存在，當(dāng)軟膠囊的內(nèi)容物中完全不含水，而此內(nèi)容物對水又有吸收作用時，制成的軟膠囊長時間放置，會導(dǎo)致囊殼中的水向內(nèi)容物中遷移而變硬，使得崩解延長。當(dāng)內(nèi)容物中的含水量過大時，內(nèi)容物中的水又會影響到囊殼的穩(wěn)定性，使囊殼變軟，甚至使膠囊破裂，因此，確定內(nèi)容物的水分在一個合適的比例，是本發(fā)明的一個積極貢獻。其試驗結(jié)果如表3表3軟膠囊內(nèi)容物中含水量對軟膠囊穩(wěn)定性的影響


由以上試驗結(jié)果可知當(dāng)軟膠囊內(nèi)容物中的水分控制在5～12％之間時，獲得的軟膠囊在貯存過程中性狀保持一致，囊殼能保持制成時的柔軟狀態(tài)。而水分過多或過少均不能獲得穩(wěn)定的軟膠囊制劑。
具體實施例方式
實施例1黃芪800g 麥冬400g 五味子250g 黨參500g。
按照上述重量配比，黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使含醇量為50％，放置20小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮1次，第一次2小時，第二次30分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至比重1.15～1.20(50℃)，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和得到本發(fā)明的提取物，按照常規(guī)技術(shù)制成劑。
實施例2黃芪500g 麥冬600g 五味子300g 黨參600g。
按照上述重量配比，黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使含醇量為70％，放置30小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮3次，第一次1小時，第二次60分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至比重1.15～1.20(50℃)，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和得到本發(fā)明的提取物，按照常規(guī)技術(shù)制成劑。
實施例3黃芪750g 麥冬500g 五味子250g 黨參500g。
按照上述重量配比，黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使含醇量為60％，放置24小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮2次，第一次1小時，第二次45分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至比重1.15～1.20(50℃)，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和得到本發(fā)明的提取物，將按照本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)制成劑。
實施例4組分量(克/粒)藥物提取物 0.12聚乙二醇0.41甘油0.035水 適量膠囊殼 0.20(其中明膠∶甘油∶水為10∶3.5∶7)按照本發(fā)明的重量配比，取黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使含醇量為60％，放置24小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；黨參、麥冬和五味子加水煎煮二次，第一次1小時，第二次45分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至比重1.15～1.20(50℃)，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮和黃芪粗多糖混和，即得藥物提取物。
將提取物打粉過120目篩，成浸膏粉備用?；?qū)⑻崛∥锛訜嶂?5～75℃?zhèn)溆?。將穩(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，再將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入浸膏粉，充分混合保證完全潤濕，過膠體磨混勻后備用。明膠、甘油、水按比例混合，熔融，混勻，脫氣，噴體溫度39℃條件下和備用的內(nèi)容物一起進行軟膠囊的制備，得到的軟膠囊清洗，干燥，即得。壓丸，干燥，即得。
實施例5藥物提取物 0.18異丙醇 0.38乙氧基氫化蓖麻油0.04甘油0.02水 適量膠囊殼 0.24(其中明膠∶甘油∶水為10∶2.8∶8)按照本發(fā)明的重量配比，取黃芪加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使含醇量為60％，放置24小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；黨參、麥冬和五味子加水煎煮二次，第一次1小時，第二次45分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至比重1.15～1.20(50℃)，用三倍量的95％的乙醇醇沉，上清液濃縮和黃芪粗多糖混和，即得藥物提取物。
將提取物打粉過120目篩，成浸膏粉備用?；?qū)⑻崛∥锛訜嶂?5～75℃?zhèn)溆谩⒎€(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，再將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入浸膏粉，充分混合保證完全潤濕，過膠體磨混勻后備用。明膠、甘油、水按比例混合，熔融，混勻，脫氣，噴體溫度35℃條件下和備用的內(nèi)容物一起進行軟膠囊的制備，得到的軟膠囊清洗，干燥，即得。壓丸，干燥，即得。
實施例6藥物提取物0.16大豆油0.34蜂蠟 0.08水適量膠囊殼0.21(其中明膠∶甘油∶水為10∶4.2∶11)按照本發(fā)明的重量配比，取黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使含醇量為60％，放置24小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；黨參、麥冬和五味子加水煎煮二次，第一次1小時，第二次45分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至比重1.15～1.20(50℃)，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮和黃芪粗多糖混和，即得藥物提取物。
將提取物打粉過120目篩，成浸膏粉備用?；?qū)⑻崛∥锛訜嶂?5～75℃?zhèn)溆?。將穩(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，再將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入浸膏粉，充分混合保證完全潤濕，過膠體磨混勻后備用。明膠、甘油、水按比例混合，熔融，混勻，脫氣，噴體溫度37℃條件下和備用的內(nèi)容物一起進行軟膠囊的制備，得到的軟膠囊清洗，干燥，即得。壓丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的制劑黃芪50-100，麥冬30-60，五味子10-30，黨參30-60。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于各原料的重量配比為黃芪60-80，麥冬40-50，五味子15-25，黨參40-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于各原料的重量配比為黃芪75，麥冬50，五味子25，黨參50。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的制劑為口服給藥劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的口服給藥劑型為口服固體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的口服給藥劑型至少為片劑、硬膠囊制劑、軟膠囊制劑、顆粒制劑、滴丸制劑中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的軟膠囊制劑由藥液和囊殼兩部分組成，其中，所述的藥液中含有上述重量配比的原料、穩(wěn)定劑和溶劑，其原料、穩(wěn)定劑、溶劑的重量配比為1∶0.01～1∶0.1～10；所述的囊殼中含有明膠、甘油和水，其中明膠、甘油和水的重量配比為10∶2.0～5.0∶1～15。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的藥液和囊殼中還含有防腐劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的溶劑選自液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫、司盤、甘油、丙二醇及植物油中的一種或多種與水的混合物，其中所述的混合物中水的體積比為大于等于0小于等于30％。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自甘油、吐溫、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、固態(tài)聚乙二醇、PEG400單硬脂酸甘油酯中的一種或多種與水的混合物，其中所述的混合物中水的體積比為大于等于0小于等于30％。
11.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取上述重量配比的黃芪加水煎煮二次，第一次2-4小時，第二次1-3小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使乙醇體積含量為50-70％，放置18-30小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；(2)、取上述重量配比的黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮1-3次，過濾，濾液合并減壓濃縮至在50℃條件下的比重為1.15～1.20，用三倍量的純度為95％的乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和，制得提取物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取上述重量份的黃芪加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，使乙醇體積含量為60％，放置24小時，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；(2)、取上述重量份的黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮二次，第一次1小時，第二次45分鐘，過濾，濾液合并減壓濃縮至在50℃條件下的比重為1.15～1.20，用三倍量的95％乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和制得提取物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物的制備方法，其特征在于所述的藥物為膠囊制劑，將所述的提取物干燥，若干燥后所述的提取物的含水量小于5％時，將所述的提取物打粉過120～200目篩，成浸膏粉備用；若所述的提取物的含水量超過5％，將其預(yù)熱至35～75℃，備用；將所述的穩(wěn)定劑熱溶于體積比為10～80％的所述的溶劑內(nèi)，再將熱溶物加入到預(yù)熱至35～45℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入所述的備用的提取物或浸膏粉，充分混合使其完全潤濕，制得所述的藥液；選取如上述重量配比的明膠、甘油、水，熔融，混勻，脫氣，噴體溫度32℃～43℃條件下進行軟膠囊的制備，得到的軟膠囊清洗，干燥，即得。
全文摘要
一種用于治療冠心病、老年虛弱癥的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的制劑黃芪50－100，麥冬30－60，五味子10－30，黨參30－60；此藥物的制備方法包括如下步驟(1)取上述重量配比的黃芪加水煎煮二次，第一次2－4小時，第二次1－3小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇醇沉，濾過，沉淀干燥得黃芪粗多糖；(2)、取上述重量配比的黨參、麥冬和五味子一起加水煎煮，過濾，濾液合并減壓濃縮至，用三倍量的乙醇醇沉，上清液濃縮，然后與黃芪粗多糖混和，制得提取物；本發(fā)明的藥物用于治療氣陰兩虛，心悸氣短的冠心病及老年虛弱等病癥，其具有益氣滋陰，養(yǎng)心補肺的作用，且質(zhì)量穩(wěn)定，療效顯著。
文檔編號A61P9/00GK1965995SQ20061009764
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月17日
發(fā)明者劉志祥, 米靖宇, 閻政, 王金陵, 楊南林 申請人:蘇州長征－欣凱制藥有限公司