專利名稱：：一種注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說涉及一種注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病，傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，且病因病機(jī)和癥狀比較復(fù)雜，變化多端，治療難愈，嚴(yán)重危害人們的身體健康。甘草酸具有廣泛抗炎抗過敏作用，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過抗炎、免疫兩條途徑達(dá)到較理想的防治慢性肝炎作用。長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證明，甘草酸制劑靜脈給藥是當(dāng)前治療慢性肝炎的有效方式，可明顯降低血清轉(zhuǎn)氨酶，改善肝臟炎癥，實(shí)現(xiàn)e系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換，穩(wěn)定e抗體陰性。異甘草酸鎂是天然甘草酸a體的鎂鹽，多種藥效學(xué)研究表明，其抗炎、抗肝細(xì)胞損害及降酶效果明顯優(yōu)于天然甘草酸，結(jié)合構(gòu)-效關(guān)系分析提示異甘草酸鎂抗肝損害療效比目前甘草酸制劑的療效更為顯著。同時(shí)，由于肝炎多為慢性疾病，需長(zhǎng)期用藥，傳統(tǒng)的甘草酸制劑長(zhǎng)期應(yīng)用之后容易引起一些特殊患者的鈉潴留，導(dǎo)致高血壓等副作用的發(fā)生。異甘草酸鎂是一種新型的化合物，可有效地降低鈉潴留的發(fā)生率。異甘草酸鎂作為一種新型保肝藥物，目前已有注射液劑型，但由于異甘草酸鎂在水中微溶，且鎂屬堿土金屬，鎂離子易發(fā)生水合反應(yīng)，形成難溶于水的大分子狀態(tài)[Mg(OH)2];同時(shí)異甘草酸是大分子弱酸，成鹽后在水溶液中易受pH的影響析出低水溶性的游離酸。在溶液配制過程中，藥物溶液pH值降低到5.0以下后，即析出弱酸性游離異甘草酸沉淀；而pH值升高到10.0以上后，溶液中的鎂離子易發(fā)生水合反應(yīng)，形成難溶于水的大分子狀態(tài)[Mg(OH)2]。另外，注射劑存在安全性及穩(wěn)定性方面的問題，不利于藥物運(yùn)輸與長(zhǎng)期保存，而且注射溶液配制過程傳統(tǒng)做法一般是先將原料加至注射用水中，攪拌使均勻混懸，再加入其它賦形劑，但在異甘草酸鎂注射液配制過程中，由于異甘草酸鎂微溶于水，且易浮在水面，需長(zhǎng)時(shí)間攪拌才能均勻混懸，然后再加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至適宜的pH值使原料溶解，且因調(diào)節(jié)劑用強(qiáng)堿、濃堿溶液時(shí)易使局部濃度過高發(fā)生不可逆反應(yīng)生成氫氧化鎂沉淀，所以一般用稀堿溶液逐漸調(diào)節(jié)，這樣不僅耗時(shí)長(zhǎng)、工藝過程多，增加了生產(chǎn)成本，且得到產(chǎn)品批間差異大，質(zhì)量相對(duì)不穩(wěn)定，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種易于溶解、安全、有效、穩(wěn)定，便于運(yùn)輸和長(zhǎng)期保存的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑。本發(fā)明的目的還在于提供一種處方穩(wěn)定、工藝簡(jiǎn)單、省時(shí)省力、適合規(guī)?；a(chǎn)的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑制備方法。本發(fā)明通過以下措施來實(shí)現(xiàn)-本發(fā)明的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑主要含有異甘草酸鎂、助溶劑和其他適量的凍干賦形劑。其中所述的助溶劑選自氫氧化鈉、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、去氧膽酸鈉、醋酸鈉、亞硝酸鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸銨、草酸鈉、草酸銨、氫氧化鉀、硫化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或一種以上的混合物，助溶劑與異甘草酸鎂的用量比為0.0215:1(wAv),優(yōu)選0.51:1(w/w)。優(yōu)選的助溶劑為氫氧化鈉或氨水。另外，由于溶液含固量低，對(duì)凍干過程不利，影響凍干產(chǎn)品的外觀。為克服凍干過程存在的困難，保證凍干制品的外觀和質(zhì)量，進(jìn)一步加入凍干賦形劑。所用的凍干賦形劑為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸鈉、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氫鈉、山梨醇、麥芽糖、環(huán)糊精、枸櫞酸中的一種或一種以上的混合物。優(yōu)選的凍干賦形劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明膠、蔗糖中的一種或一種以上的混合物，得到的凍干粉白色疏松、均勻一致、整體性好、含水量低、水復(fù)溶性好。凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(w/w)為0.1-32:1。優(yōu)選凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(W/W)為0.110:1。更優(yōu)選凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(W/W)為15:1。本發(fā)明的異甘草酸鎂凍干粉針劑中還可進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑等藥學(xué)上可接受的常規(guī)注射劑用輔料中一種或一種以上物質(zhì)。本發(fā)明的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑的制備包括以下步驟(1)溶液配制將助溶劑加至適量注射用水中，攪拌溶解混勻后加入異甘草酸鎂及凍干賦形劑，攪拌使溶解；(2)去除熱原加熱至50'C左右，加入適量的活性炭，攪拌15-30分鐘，冷卻至室溫，濾過脫炭。再補(bǔ)加注射用水至足量，用0.22um微孔濾膜濾過，取濾液為中間體；(3)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋；(4)凍干先將中間體溶液進(jìn)行預(yù)凍，預(yù)凍溫度低于中間體溶液共晶點(diǎn)5"C3(TC以下。凍結(jié)完全后開始升華并根據(jù)需要進(jìn)行擱板加熱，直至觀察到制品冰層消失且箱內(nèi)壓力恢復(fù)時(shí)開始進(jìn)入加熱再千燥階段。干燥完畢后，壓塞，鎖鋁蓋包裝即可；以上制備過程中從膜濾到分裝和凍干全無菌操作。上述制備過程第(l)步驟中，還可進(jìn)一步加入穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑等藥學(xué)上可接受的常規(guī)注射劑用輔料中一種或一種以上物質(zhì)，攪拌溶解。上述制備過程中所述的助溶劑選自氫氧化鈉、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、去氧膽酸鈉、醋酸鈉、亞硝酸鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸銨、草酸鈉、草酸銨、氫氧化鉀、硫化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或一種以上的混合物，助溶劑與異甘草酸鎂的用量比為0.0215:1(w/w)優(yōu)選0.5~1:1(w/w)。對(duì)本發(fā)明而言優(yōu)選的助溶劑為氫氧化鈉或氨水。上述制備過程中所述的凍干賦形劑選自甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸鈉、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氫鈉、山梨醇、麥芽糖、環(huán)糊精、枸櫞酸的一種或一種以上的混合物。優(yōu)選的凍干賦形劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明膠、蔗糖中的一種或一種以上的混合物，凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(w/w)為0.1-32:1。優(yōu)選凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(w/w)為0.1~10:1。更優(yōu)選凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(W/W)為15:1。另外，實(shí)驗(yàn)證明活性炭對(duì)異甘草酸鎂沒有吸附，將異甘草酸鎂和輔料一起進(jìn)行活性炭處理簡(jiǎn)化了工藝步驟，也更好地保證了最終制品熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素符合要求。本發(fā)明的注射用異甘草酸鎂凍干粉為白色或類白色塊狀物，色澤均勻一致。對(duì)其進(jìn)行酸堿度檢査、溶液澄清度與顏色檢査、可見異物檢査、不溶性微粒檢査、無菌檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，結(jié)果均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。對(duì)本發(fā)明的注射用異甘草酸鎂凍干粉進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察，包括影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化。本發(fā)明的異甘草酸鎂凍干粉針劑，克服了異甘草酸鎂注射液的不足，溶解性好，安全、有效、穩(wěn)定，易于運(yùn)輸及長(zhǎng)期保存，而且配液工序簡(jiǎn)單、配液時(shí)間短且效果好，得到的產(chǎn)品批間差異性小，更易于工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例h制劑配方-<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將磷酸氫二鈉溶于800ml注射用水中，加入異甘草酸鎂，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入0.8g活性炭攪拌15分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22ixm濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-26"C。預(yù)凍溫度-55T:，完全凍結(jié)后開啟冷凝器和真空泵開始升華，對(duì)擱板加熱升溫，升溫速率為8i:/小時(shí)，擱板升溫至-i7t:保溫升華。待升華階段基本結(jié)束后進(jìn)入再干燥階段，對(duì)擱板加熱，以8"/小時(shí)的升溫速率升溫至4(TC，保溫干燥，做壓力升高試驗(yàn)判斷干燥終點(diǎn)，終點(diǎn)達(dá)到后，結(jié)束整個(gè)干燥過程。壓塞，鎖鋁蓋包裝即可。實(shí)施例2:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將氫氧化鈉溶于3200ml注射用水中，加入異甘草酸鎂和乳糖，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入10g活性炭攪拌20分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22um濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-29'C。凍干過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-40。C，擱板溫度上限-20。C，升溫速率5。C/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC，升溫速率6t:/h。實(shí)施例3:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將氨水加至3200ml注射用水中，攪拌均勻后，加入異甘草酸鎂和葡萄糖，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入7.28活性炭攪拌30分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，用G6垂熔玻璃濾器過濾，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-3rc。凍干過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-37'C，升華階段擱板溫度上限-2(TC，升溫速率2。C/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC，升溫速率5。C/h。實(shí)施例4:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將碳酸氫鈉加至2800ml注射用水中，攪拌溶解后，加入異甘草酸鎂和甘露醇，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入24.5g活性炭攪拌20分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22ym濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-22'C。凍干過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-45r，升華階段擱板溫度上限-i6x:，升溫速率3t:/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC，升溫速率6'C/h。實(shí)施例5:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將碳酸氫鈉和亞硫酸鈉加至3500ml注射用水中，攪拌溶解后，加入異甘草酸鎂和蔗糖，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入48g活性攪拌25分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22um濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-23"C。凍干過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-32'C，升華階段擱板溫度上限-16。C，升溫速率2。C/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC,升溫速率4t:/h。實(shí)施例6:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備方法如下1)溶液配制將碳酸鈉加至2400ml注射用水中，攪拌溶解后，加入異甘草酸鎂、甘露醇和葡萄糖，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入4.8g活性炭攪拌20分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22um濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-26"。凍干過程同實(shí)施例l,主要凍干工藝參數(shù)為-預(yù)凍溫度-45t,升華階段擱板溫度上限-18。C，升溫速率5'C/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC，升溫速率8。C/h。實(shí)施例7:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將枸櫞酸鈉加至3000ml注射用水中，攪拌溶解后，加入異甘草酸鎂和右旋糖酐，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至50'C左右，加入4g活性炭攪拌20分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22ym濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-27'C。凍干過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-45'C，升華階段，擱板溫度上限-17。C，升溫速率3。C/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC，升溫速率8X:/h。實(shí)施例8:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將氫氧化鈉溶于3600ml注射用水中，加入異甘草酸鎂和甘露醇，攪拌使溶2)去除熱原加熱至50'C左右，加入72g活性炭攪拌20分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22mum濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-2rc。凍干過程同實(shí)施例i，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-35"C,升華階段擱板溫度上限-12X:，升溫速率3"C/h。再干燥階段擱板溫度上限40'C，升溫速率8-C/h。實(shí)施例9:制劑配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備方法如下:1)溶液配制將氨水加至2400ml注射用水中，加入異甘草酸鎂和甘露醇，攪拌使溶解。2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入4.5g活性炭攪拌15分鐘，冷卻至室溫，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22um濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-22'C。凍干過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-35r，升華階段擱板溫度上限-i4i:，升溫速率3。c/h。再干燥階段擱板溫度上限40'C，升溫速率7r/h。實(shí)施例10:制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備方法如下-1)溶液配制將磷酸氫二鈉加入到3200ml注射用水中，溶解后加入異甘草酸鎂和磷酸二氫鈉，并充分?jǐn)嚢柚寥芙夥稚⒕鶆颉?)去除熱原加熱至5(TC左右，加入8g活性炭攪拌20分鐘，過濾脫炭。取濾液補(bǔ)加注射用水至足量，過0.22ixm濾膜，得中間體。3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。4)凍干測(cè)取中間體的共晶點(diǎn)為-2rc。凍千過程同實(shí)施例l，主要凍干工藝參數(shù)為:預(yù)凍溫度-42。C，升華階段擱板溫度上限-15'C，升溫速率3"C/h。再干燥階段擱板溫度上限4(TC，升溫速率8。C/h。保溫干燥5小時(shí)。實(shí)施例11:將本發(fā)明實(shí)施例9制得的產(chǎn)品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，初步考察其穩(wěn)定性。制劑的影響因素試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例9制得的產(chǎn)品分別置于高溫4(TC、光照(4500±500)LX下，分別于第0、5、IO天取樣檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果如表1和表2。表l:高溫試驗(yàn)(40°C)考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2:光照試驗(yàn)(4500士500Lx)考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)果顯示本發(fā)明制劑在上述試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。加速試驗(yàn)按照本發(fā)明實(shí)施例9制備三批產(chǎn)品，置于溫度(40土2)。C、相對(duì)濕度(75±5)%條件下，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣測(cè)定，測(cè)定結(jié)果如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1、一種注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于該制劑含有活性成份異甘草酸鎂，助溶劑及其他適量的凍干賦形劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于其中所述的助溶劑選自氫氧化鈉、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、亞硫酸鈉、去氧膽酸鈉、亞硫酸氫鈉、醋酸鈉、亞硝酸鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸銨、草酸鈉、草酸銨、氫氧化鉀、硫化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或一種以上的混合物。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于所述的助溶劑為氫氧化鈉或氨水。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于助溶劑與異甘草酸鎂的用量比為0.0215:1(w/w)。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于助溶劑與異甘草酸鎂的用量比為0.51:1(w/w)。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于所述的凍干賦形劑選自甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸鈉、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、磷酸二氫鈉、山梨醇、麥芽糖、環(huán)糊精、枸櫞酸中的一種或一種以上的混合物。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于所述的凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(w/w)為0.1~32:1。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于所述的凍干賦形劑與異甘草酸鎂的重量比(w/w)為0.1~10:1。9、根據(jù)權(quán)利要求l所述的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑，其特征在于該制劑還可進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑等藥學(xué)上可接受的常規(guī)注射劑用輔料中一種或一種以上物質(zhì)。10、權(quán)利要求1的注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟(1)溶液配制將助溶劑加至適量注射用氷中，攪拌溶解混勻后加入異甘草酸鎂及凍干賦形劑，攪拌使溶解均勻；(2)去除熱原加熱至5(TC左右，加入適量的活性炭，攪拌15~30分鐘，冷卻至室溫，濾過脫炭。再補(bǔ)加注射用水至足量，用0.22um微孔濾膜濾過，取濾液為中間體；(3)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋；(4)凍干先將中間體溶液進(jìn)行預(yù)凍，預(yù)凍溫度低于中間體溶液共晶點(diǎn)5'C30。C以下，凍結(jié)完全后開始升華并根據(jù)需要進(jìn)行擱板加熱，直至觀察到制品冰層消失且箱內(nèi)壓力恢復(fù)時(shí)開始進(jìn)入加熱再干燥階段，干燥完畢后，壓塞，鎖鋁蓋包裝即可；以上制備過程中從膜濾到分裝和凍干全無菌操作。全文摘要一種注射用異甘草酸鎂凍干粉針劑及其制備方法，該凍干粉針劑含有異甘草酸鎂、助溶劑及凍干賦形劑。在制備過程中，通過先將助溶劑溶解，再加入其他物質(zhì)溶解，然后進(jìn)行凍干，獲得了溶解性好，安全、有效、穩(wěn)定，適于運(yùn)輸和長(zhǎng)期保存，且操作工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品批間差異小，易于工業(yè)化生產(chǎn)的異甘草酸鎂凍干粉針劑。文檔編號(hào)A61K31/704GK101190232SQ20061009807公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年11月30日優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日發(fā)明者張來芳,靜沈,程艷菊申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司