專利名稱：四氫原小檗堿類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列的四氫原小檗堿類化合物，這些化合物具有對多巴胺受體的活性，并因此可應(yīng)用于多種治療領(lǐng)域，尤其是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛等。
背景技術(shù)：
有研究表明，精神分裂癥患者大腦皮層前額葉D1受體功能低下，而皮層下D2受體功能亢進(jìn)。對精神分裂癥的治療應(yīng)平衡D1、D2兩種多巴胺受體亞型的功能。因此，具有腦內(nèi)多巴胺D1受體亞型激動-D2受體亞型拮抗雙重作用的藥物應(yīng)當(dāng)更具有匹配治療的優(yōu)點。
四氫原小檗堿類(tetrahydroprotoberberines，THPBs)同類物就具有這種有效的藥物作用，其先導(dǎo)化合物是左旋千金藤啶堿(l-stepholidine，l-SPD)和左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽(l-chloroscoulerine mesylate，l-CSLMS)。它們具有腦內(nèi)多巴胺D1受體亞型激動-D2受體亞型拮抗雙重藥理作用(ZL94112235.2，CN03151464.2)，它們的動物實驗以及l(fā)-SPD的臨床觀察結(jié)果已表明，它們可能是具有抗精神分裂癥療效的新型藥物的代表。l-SPD的結(jié)構(gòu)為(-)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪，l-CSL的結(jié)構(gòu)為(-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪。它們的結(jié)構(gòu)不同于以往的抗精神分裂癥藥物，因而以其為先導(dǎo)化合物的系列衍生物值得進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類四氫原小檗堿類化合物及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供該類化合物的用途。
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
其中R為H、鹵素或氰基。
R1、R3、R4任選H、C1～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保護(hù)的氨基酸、?；鵆OR7、磺?；鵖O2R6或SO2NR9R10；其中，當(dāng)R1、R3、R4取C1～C12烷基時，該烷基可從飽和或不飽和烷基，直鏈、支鏈或環(huán)烷基中任選，該烷基還可以被芳基、COOR6、CONR9R10等基團(tuán)取代；當(dāng)R1、R3、R4為氨基酸或氨基保護(hù)的氨基酸時，氨基酸可以為D型、L型或它們的混合物；保護(hù)基可以是叔丁氧羰基、芐氧羰基或其它應(yīng)用于氨基酸的常規(guī)氨基保護(hù)基；其中，R6為H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R7為C1～C12的烷基，(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)取代的烷基，烷氧基，酰基COR8，(CH2)nNR9R10，芳環(huán)，任意取代的芳環(huán)或選自咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基等的芳雜環(huán)；其中，當(dāng)R7為C1～C12烷基時，包括飽和及不飽和烷基，直鏈、支鏈及環(huán)烷基，該烷基還可以被羧基、苯環(huán)或任意取代的苯環(huán)或芳雜環(huán)取代；R8為H、烷基、烷氧基或芳基；R9和R10每一個獨立選自H和由C3～C5環(huán)烷基或C1～C4烷氧基任選取代的C1～C4烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R2為H、C1～C3烷基、或與R1一起形成(CH2)n，其中n為1或2；R5為H、C1～C3烷基、取代的C1～C3烷基、鹵素或芳基，或R5取代基不存在。
在以上定義中，除非另外指明，鹵素指氟、氯、溴或碘；R1、R2、R3、R4的任意兩個可以任選相同或不同的具有上述定義的取代基。
特別說明的是，當(dāng)R為H時，R1～R4具有如下限定當(dāng)R1為H且R2＝R3＝CH3時，R4僅為C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保護(hù)的氨基酸、?；鵆OR7、磺?；鵖O2R6或SO2NR9R10。
當(dāng)R1為H且R2＝R4＝CH3時，R3僅為C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保護(hù)的氨基酸、酰基COR7、磺?；鵖O2R6或SO2NR9R10。
當(dāng)R1＝CH3時，R2僅為CH3，且R3及R4其中之一僅為C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保護(hù)的氨基酸、?；鵆OR7、磺?；鵖O2R6或SO2NR9R10。
當(dāng)R1＝CH2Ph時，R3及R4其中之一僅為C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保護(hù)的氨基酸、酰基COR7、磺?；鵖O2R6或SO2NR9R10。
當(dāng)R1和R2一起形成(CH2)n(n＝1)時，R3及R4不能同時從H、甲基、乙基或乙?；腥芜x。
當(dāng)R為鹵素時，本發(fā)明所述化合物不包含下列已知化合物2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3，9，10-四甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；3，9-二羥基-2，10-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；9，10-二羥基-2，3-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3，9，10-四甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-碘-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-羥基-10-甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3-次甲二氧基-9-羥基-10-甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
式(I)化合物可含有一個或多個手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體，即對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，及其混合物。本發(fā)明包括式(I)的單個立體異構(gòu)體及任何它們的混合物?？赏ㄟ^常規(guī)技術(shù)將非對映異構(gòu)體分離，例如，通過將式(I)化合物或其適宜的鹽或其衍生物的非對映異構(gòu)體混合物分步結(jié)晶或?qū)游龇?包括HPLC)進(jìn)行分離?？捎上鄳?yīng)的光學(xué)純的中間體或通過拆分制備式(I)的單一對映體，拆分時可用適宜的手性底物將外消旋混合物進(jìn)行HPLC分離，或者在適當(dāng)時，通過將外消旋混合物與適當(dāng)光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的所述非對映異構(gòu)體鹽分步結(jié)晶來制備式(I)的對映體。
本發(fā)明還包括式(I)的放射標(biāo)記衍生物，這些衍生物適用于生物學(xué)研究中。
含有堿性中心的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為例如是與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，與有機羧酸或與有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。式(I)的化合物還可與堿反應(yīng)提供藥用金屬鹽，特別是無毒堿金屬鹽。實例包括鈉鹽和鉀鹽。
優(yōu)選的一組式(I)化合物中，R1是H、COR7、氨基酸、或與R2一起形成CH2；其中，R7為C1～C12的烷基、?；鵆OR8、烷氧基或(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)取代的烷基；R6為H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R8為烷氧基；R2為H、甲基、或與R1一起形成CH2；R3是H，COR7或氨基酸；R4為H、甲基或氨基酸；R為H、Cl或F。式(I)化合物的構(gòu)型為消旋體和左旋異構(gòu)體。
本發(fā)明特別優(yōu)選的具體化合物包括2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-羥基-3，10-二甲氧基-9-(2-羥基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-羥基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3，9，10-四羥基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；(-)-2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；(-)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；(-)-2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物、其藥用鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的方法，所使用的合成步驟的順序以及所述合成步驟中的試劑的選擇可以變化并將依以下因素而定，例如底物中其它官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可獲得性等。
以下方法為通常合成方法的舉例說明，可采用該方法以得到本發(fā)明化合物。
1、由式(II)的化合物制備 式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物R3Y (III)其中R3如同先前對式(I)所定義的那樣，Y為鹵素或羥基。
(1)式(II)化合物與R3Cl或R3Br反應(yīng)，所述反應(yīng)一般在大約0℃至100℃的溫度下用適宜的堿催化進(jìn)行。更具體地說，是采用無機堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機堿(例如醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)為去酸劑，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～24小時，生成式(I)化合物。反應(yīng)溶劑可選用低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇)或上述低級醇與水(醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5，V∶V)的混合溶劑或其它溶劑(例如DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、丙酮、乙二醇二甲醚等)。
(2)式(II)與R3COCl或(R3CO)2O或環(huán)狀酸酐(R3CO)2O反應(yīng)，所述反應(yīng)一般在大約0℃至100℃的溫度下，用適宜的堿催化進(jìn)行。更具體地說，是采用無機堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機堿(例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)為去酸劑，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～8小時，生成式(I)化合物。反應(yīng)溶劑可選用吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類等，根據(jù)具體反應(yīng)的情況加入DMAP等催化劑催化反應(yīng)進(jìn)行。
(3)式(II)化合物與ClSO2R6、ClSO2NR9R10反應(yīng)，所述反應(yīng)一般在大約0℃至室溫的溫度下，用適宜的堿催化進(jìn)行。更具體地說，是采用無機堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機堿(例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)為去酸劑，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～8小時，生成式(I)化合物。反應(yīng)溶劑可選用吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類等。
(4)式(II)化合物與N-保護(hù)的氨基酸反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)的酯鍵形成技術(shù)來完成氨基酸與THPBs母環(huán)羥基的偶聯(lián)反應(yīng)，例如，通過氨基酸的酰氯衍生物制備，或采用氨基酸的活化試劑直接進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。更具體地說，所述的采用氨基酸的活化試劑直接進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)是在大約0℃至室溫的條件下，在適宜的溶劑例如二氯甲烷、DMF、THF中，任選在催化劑碳二亞胺(例如DCC)、CDI或EDCI等偶聯(lián)試劑存在下進(jìn)行，特別地，可任選1-羥基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶(DMAP)等催化反應(yīng)進(jìn)行，以制備式(I)化合物。
(5)含N-保護(hù)基的式(II)化合物的氨基的去保護(hù)反應(yīng)可以在酸催化下進(jìn)行，更具體地說是在無機酸(例如鹽酸、硫酸等)或有機酸(例如對甲苯磺酸、三氟醋酸、醋酸等)存在下，在0℃至室溫的條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可選用二氯甲烷、THF等。
(6)R1＝H的式(I)化合物可由R1＝CH2Ph的式(II)化合物經(jīng)適宜的催化劑催化氫化脫芐基制備而得，以避免THPBs的芳環(huán)上鹵素的氫解。更具體地說，反應(yīng)是采用Raney-Ni為催化劑，以低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)或醇-水混合溶劑為溶劑，在0～40℃溫度范圍內(nèi)常壓氫化1～10小時。
其中，式(II)化合物可按下述方法得到A)當(dāng)R2＝R4＝CH3，R＝Cl時，即為2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物IIA)，該化合物可由文獻(xiàn)方法制備(CN03151464.2)。光學(xué)純的化合物IIA可由化合物IIA的拆分制備(CN03151464.2)。
B)當(dāng)R2、R4取其它基團(tuán)時，可由R2＝R4＝CH3的式(II)化合物與不同比例的BBr3反應(yīng)脫去芐基或甲基得到多羥基化合物。該化合物再進(jìn)行醚化、酯化、氨基酸偶聯(lián)、脫甲氧基化等反應(yīng)得到本發(fā)明所述的化合物，具體操作參照前述的方法。
2、由式(IV)的化合物制備 其中R為Cl或H。
式(IV)化合物與式(III)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物R1Y，或R3Y (III)其中R1(或R3)如同先前對式(I)所定義的那樣，Y為鹵素或羥基。
(1)式(IV)化合物與R1Cl或R1Br反應(yīng)，具體方法與先前描述的式(II)化合物與R3Cl或R3Br反應(yīng)的方法相似。依式(III)化合物的用量以及式(IV)化合物各羥基的活性不同而得到不同的式(I)化合物。
(2)式(IV)化合物與R1COCl或(R1CO)2O或環(huán)狀酸酐(R3CO)2O反應(yīng)，具體方法與先前描述的式(II)與R1COCl或(R1CO)2O或環(huán)狀酸酐(R3CO)2O反應(yīng)的方法相似。依式(III)化合物的用量以及式(IV)化合物各羥基的活性不同而得到不同的式(I)化合物。
其中，式(IV)的化合物可按下述方法制備(1)當(dāng)R為Cl時，參照下述方法制備式(IV)的化合物式(II)化合物(R2＝R4＝CH3，R＝Cl)按常規(guī)的脫去芐基保護(hù)基的方法脫芐可得到式(IV)的化合物(R＝Cl)，其方法包括催化氫化和酸解。更具體地說，是用Raney-Ni為催化劑，以低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)或醇/水混合溶劑為溶劑，在0～40℃溫度范圍內(nèi)常壓氫化1～10小時即得到式(IV)的化合物(R＝Cl)?；蛘卟捎迷谒嵝詶l件下(例如濃鹽酸、硫酸、氫溴酸等)，用酸類(例如甲酸、乙酸等)或醇類(例如乙醇)為溶劑，加熱回流反應(yīng)脫芐基而得。
(2)當(dāng)R為H時，參照下述方法制備式(IV)的化合物式(II)化合物(R2＝R4＝CH3，R＝Cl)用鈀碳為催化劑，加壓催化氫化得到式(IV)化合物(R＝H)。更具體地說，是在酸性條件下(例如濃鹽酸/水、硫酸/水、氫溴酸/水等)，在低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)或其他溶劑(例如DMF、DMSO、THF等)中，20～60℃溫度范圍內(nèi)加壓催化氫化3～24小時得到式(IV)化合物(R＝H)。
3、由式(V)的化合物制備
式(V)化合物為天然產(chǎn)物(l-SPD)，由植物中分離得到。以其為原料，進(jìn)行醚化、酯化、氨基酸偶聯(lián)、脫甲氧基化等反應(yīng)得到本發(fā)明所述的化合物，具體操作參照前述的方法。
4、式(I)的季銨化合物的制備式(I)化合物的游離堿形式與鹵代烷(例如碘甲烷)或取代的鹵代烷(例如溴芐，溴乙酸乙酯等)在室溫到100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，冷卻析出即得，或經(jīng)柱層析分離得到。
5、由式(VI)的化合物制備 式(VI)化合物與亞硝酸反應(yīng)生成重氮鹽，再與相應(yīng)的試劑經(jīng)取代反應(yīng)制備式(I)化合物，其中，R＝鹵素、氰基。
其中，式(VI)化合物可按下述方法制備式(I)化合物(R＝H)經(jīng)苯環(huán)硝化制得式(I)的硝化衍生物，再經(jīng)還原制得式(VI)化合物。式(I)的硝基衍生物也可通過環(huán)合反應(yīng)由硝基取代的芐基異喹啉衍生物制備。
以常規(guī)方法也可制備其含有堿性中心的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。例如，用在適宜的溶劑中的適宜的酸處理游離堿的溶液，并經(jīng)蒸發(fā)反應(yīng)溶劑或通過過濾來分離生成的鹽。
通過用適宜的堿處理式(I)化合物的溶液，能以類似方法得到藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。
通過下列試驗方法測定本發(fā)明化合物的藥理作用1.多巴胺受體配體競爭結(jié)合實驗應(yīng)用多巴胺受體配體競爭結(jié)合實驗(參照Acta Pharmacol Sin，1989，10∶104和Acta Pharmacol Sin，2003，24(3)225-229)檢測本發(fā)明化合物分別對多巴胺D1受體和D2受體的抑制百分率，計算Ki值，從而來評價受試化合物對D1和D2受體的親和力。
采用上述方法測定了本發(fā)明的式(I)化合物作為多巴胺受體(D1、D2)的配體的體外活性，其中l(wèi)-CSLMS為左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽，CSL為消旋氯斯庫利啉表1THPBs化合物對多巴胺受體的親和力a


a抑制率在1×10-5mol/L測定。
表2部分THPBs化合物對多巴胺受體的Ki

2.6-OHDA損毀大鼠旋轉(zhuǎn)試驗6-OHDA損毀大鼠旋轉(zhuǎn)模型是經(jīng)典的研究多巴胺作用的藥理模型，
在該模型上，實施例7、44、48的化合物在10mg/kg劑量均顯示了較強的活性，使模型大鼠健側(cè)旋轉(zhuǎn)。
3.抗PCP致小鼠游泳失能試驗參考文獻(xiàn)(Br J Pharmacol，1995，1162531-2537)方法，采用抗PCP致小鼠游泳失能試驗?zāi)Ｐ妥鳛榫穹至寻Y的動物模型對部分化合物進(jìn)行藥效學(xué)初步試驗，劑量選擇參考左旋氯斯庫利啉(l-CSLMS)的ED50。給予PCP后，正?，F(xiàn)象為小鼠靜止不動時間延長，而活性化合物則可使小鼠靜止不動時間減少。經(jīng)初步測試，在20mg/kg(i.g.)劑量，實施例47的化合物的小鼠靜止不動時間為54.9+19s，l-CSLMS為48.0+27s，與PCP組(78.1+28s)相比有顯著差異(P＜0.05)。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為人用藥物的用途。
本發(fā)明也提供了應(yīng)用式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或者包含這種物質(zhì)的藥物構(gòu)成，來制造治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛的藥品。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛等疾病的方法，它包括給患者服用治療上有效劑量的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或包括這類物質(zhì)的藥物構(gòu)成。
本發(fā)明也包括這里公開的任何一種新的中間體化合物。
具體實施例方式
下面各實施例和制備例舉例說明本發(fā)明化合物以及其中使用的中間體的合成，但不作任何限制。
前述式(II)化合物中，當(dāng)R2＝R4＝CH3，R＝Cl時，即為2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物IIA)，該中間體IIA參照文獻(xiàn)方法(CN03151464.2)制備，光學(xué)純的化合物(-)-IIA可由化合物IIA經(jīng)拆分制備(CN03151464.2)。
實施例1 2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(1.0g，2.2mmol)溶于甲醇，加入Raney-Ni(催化量)，常壓通氫氣，室溫攪拌約2～5小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，濾除Raney-Ni，濾液減壓濃縮至干，得粉色固體的標(biāo)題化合物(0.73g，90.8％)，即消旋氯斯庫利啉，可作為中間體用于后續(xù)反應(yīng)。mp136～138℃。1HNMR(CDCl3)δ2.57～2.70(3H，m，CH2)，3.09～3.22(2H，m，CH2)，3.21～3.39(1H，dd，CH2)，3.45～3.54(5H，m，CH2，N-CH and CH3OH)，3.85(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.20(1H，d，CH2)，5.50(1H，brs，OH)，5.63(1H，brs，OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.80(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)。
實施例2 2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪鹽酸鹽將化合物IIA(2.0g，4.4mmol)溶于甲醇(200ml)，加入1mol/L的鹽酸(5ml)，10％Pd-C(0.3g)，加壓氫化，內(nèi)溫加熱至50～60℃，反應(yīng)約12小時，TLC檢測無原料后，濾除鈀碳，濃縮至干，得米色固體的標(biāo)題化合物(1.5g，93％)，即消旋斯庫利啉，可作為中間體用于后續(xù)反應(yīng)。mp246℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.46～2.60(3H，m，CH2)，3.13(1H，m，CH2)，3.14～3.30(4H，m，CH2or N-CH)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.76(3H，s，Ar-OCH3)，4.03(1H，d，CH2)，6.59(1H，d，ArH)，6.64(1H，s，ArH)，6.70(1H，s，ArH)，6.78(1H，d，ArH)。
實施例3 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-苯甲酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入苯甲酰氯(0.2g，0.17ml，1.4mmol)、三乙胺(0.19ml)，室溫攪拌約5小時，TLC檢測無原料后停止攪拌，將反應(yīng)混合物倒入水中，加入1mol/LNaOH攪拌，分出二氯甲烷層，水層再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯-石油醚(1∶5)為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.343g，55.8％)，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得到淡黃色粉末。mp170～172℃。
實施例4 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-苯甲酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例3的標(biāo)題化合物(0.183g，0.33mmol)投入反應(yīng)瓶，加入甲醇(15ml)，再加入Raney-Ni(催化量)，室溫常壓氫化約1小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，濾除Raney-Ni，濾液減壓濃縮至干，得黃綠色固體(0.16g)。粗品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得淡黃色粉末(0.041g，26.7％)。mp162～164℃。1HNMR(CDCl3)δ2.57～2.71(3H，m，CH2)，3.08～3.12(2H，m，CH2)，3.36～3.58(3H，m，CH2and N-CH)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.02(1H，br，CH2)，5.55(1H，s，Ar-OH)，6.59(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)，7.51～7.56(2H，m，PhH)，7.65～7.67(1H，m，PhH)，8.22～8.24(2H，m，PhH)。MS(EI)m/z464(M-1)，360，344，178，105(基峰)，77。
實施例5 2，9-二苯甲酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例1的標(biāo)題化合物(0.15g，0.41mmol)混懸于二氯甲烷(20ml)中，加苯甲酰氯(0.22ml)，三乙胺(0.26ml)，室溫攪拌約7小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，加二氯甲烷(10ml)稀釋，加入0.5mol/L的NaOH溶液，攪拌，靜置分層，分出二氯甲烷層，水洗一次，飽和NaCl洗至中性，有機層用無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，乙酸乙酯-石油醚(1∶4)為洗脫劑，得淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.18g，76.2％)，分析樣品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。mp152～154℃。1HNMR(CDCl3)δ2.61～2.76(3H，m，CH2)，3.14(2H，m，CH2)，3.36～3.41(2H，m，CH2and N-CH)，3.61(1H，m，CH2)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，4.09(1H，br，CH2)，6.75(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)，7.11(1H，s，ArH)，7.50～7.56(4H，m，PhH)，7.62～7.67(2H，m，PhH)，8.23～8.25(4H，m，PhH)。
實施例6 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.5g，1.1ml)溶于吡啶(10ml)，加入醋酐(1ml)，室溫攪拌約2小時，TLC檢測無原料后，濃縮至小體積，攪拌下加入水，飽和NaHCO3調(diào)pH至8，二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷層，水洗，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用活性炭脫色，二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(0.246g，45％)。mp150～152℃。1HNMR(CDCl3)δ2.33(3H，s，COCH3)，2.49～2.71(3H，m，CH2)，3.12～3.15(3H，m，CH2)，3.39～3.52(2H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.98(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，Ph-CH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.26～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，t，PhH)，7.45～7.47(2H，d，PhH)。
實施例7 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例6的標(biāo)題化合物(0.070g，0.14mmol)投入反應(yīng)瓶，加入甲醇(15ml)，為混懸液，再加入Raney-Ni(催化量)，室溫常壓氫化約2小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，濾除Raney-Ni，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物。粗品用乙酸乙酯-石油醚(1∶3)重結(jié)晶，得淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.022g，38.4％)。mp191～192℃。元素分析理論值C 62.45％，H 5.49％，N 3.47％；實測值C 62.19％，H 5.41％，N 3.22％。1HNMR(CDCl3)δ2.34(3H，s，COCH3)，2.58～2.69(3H，m，CH2)，3.10～3.15(2H，m，CH2)，3.33～3.43(2H，m，CH2and N-CH)，3.52～3.56(1H，brd，CH2)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，5.54(1H，s，Ar-OH)，6.59(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z405(M+2)，403(M+)，360，344(基峰)，186，149，91。
實施例8 2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪醋酸鹽將實施例1的標(biāo)題化合物(0.2g，0.55mmol)溶于吡啶(10ml)，加醋酐(1ml)，室溫攪拌過夜，TLC檢測無原料后，減壓濃縮至小體積，攪拌下加入水(5ml)，逐漸有固體析出，濾出固體，50℃減壓干燥，得灰色粉末的標(biāo)題化合物(0.151g，61.3％)。mp205～206℃。1HNMR(CDCl3)δ2.34(6H，2s，2×COCH3)，2.60～2.75(3H，m，CH2)，3.11～3.16(2H，m，CH2)，3.28～3.42(2H，m，CH2)，3.53～3.57(1H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，6.70(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，6.97(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z445(M+)，444(M-1)，386(基峰)，184，176，77。
實施例9 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙烯酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.3g，0.66mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入肉桂酰氯(0.132g，0.79mmol)和三乙胺(0.11ml)，具體操作參照實施例3，粗品用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶，得米色粉末的標(biāo)題化合物(0.206g，53.3％)。mp 198～200℃。1HNMR(CDCl3)δ2.86～3.01(3H，m，CH2)，3.41～3.57(3H，m，CH2and N-CH)，3.73～3.79(2H，m，CH2)，4.14(3H，s，Ar-OCH3)，4.21(3H，s，Ar-OCH3)，4.35(1H，d，CH2)，5.50(2H，q，PhCH2)，6.96(1H，s，ArH)，7.01(1H，d，CH＝R)，7.12(1H，s，ArH)，7.59(1H，s，ArH)，7.63～7.82(8H，m，PhH)，7.92～7.95(2H，m，PhH)，8.23(1H，d，CH＝R)。
實施例10 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-苯丙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例9的標(biāo)題化合物(0.06g，0.10mmol)投入反應(yīng)瓶，加入甲醇(10ml)，為混懸液，再加入Raney-Ni(催化量)，室溫常壓氫化約4小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，濾除Raney-Ni，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯-石油醚(1∶4)，得白色固體的標(biāo)題化合物(0.034g，51.8％)。1HNMR(CDCl3)δ2.47～2.68(3H，m，CH2)，2.92～3.12(6H，m，CH2)，3.19～3.24(1H，m，CH2)，3.29～3.36(1H，dd，CH2)，3.46～3.51(1H，dd，CH2and N-CH)，3.76(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(1H，d，CH2)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，5.51(1H，s，Ar-OH)，6.59(1H，s，ArH)，6.86(1H，s，ArH)，6.88(1H，s，ArH)，7.21～7.35(5H，m，PhH)。
實施例11 2，9-二苯丙烯酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例1的標(biāo)題化合物(0.2g，0.55mmol)混懸于二氯甲烷(20ml)中，加肉桂酰氯(0.28g，1.68mmol)，三乙胺(0.24ml)，室溫攪拌約7小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，倒入水中，飽和NaHCO3調(diào)pH8，二氯甲烷萃取，有機層用飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得淡黃粉末的標(biāo)題化合物(0.057g，16.6％)。mp 240～242℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.44～2.56(1H，m，CH2)，2.73～2.78(1H，m，CH2)，3.01～3.16(2H，m，CH2)，3.41(3H，s，CH2)，3.54(1H，dd，N-CH)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，4.03(1H，d，CH2)，6.84(1H，d，CH＝R)，6.87(1H，s，ArH)，6.87(1H，d，CH＝R)，7.13(1H，s，ArH)，7.15(1H，s，ArH)，7.46～7.49(6H，m，PhH)，7.76～7.83(4H，m，PhH)，7.85(1H，d，CH＝R)，7.89(1H，d，CH＝R)。
實施例12 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-丙氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.3g，0.66mmol)溶于乙醇，加入1mol/L的NaOH溶液(5ml)和溴丙烷(1ml)，外溫50～60℃加熱，TLC檢測反應(yīng)完全后，減壓濃縮溶劑，攪拌下加入水，乙酸乙酯萃取，有機層用飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚(1∶5)為洗脫劑。得標(biāo)題化合物(0.10g，30.5％)。mp 118～120℃。1HNMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，CH3)，1.79(2H，q，CH2)，2.66～2.71(3H，m，CH2)，3.16～3.21(3H，m，CH2)，3.46～3.50(2H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.93～3.97(2H，t，OCH2)，4.22(1H，d，CH2)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.64(1H，s，ArH)，6.79(1H，s，ArH)，6.84(1H，s，ArH)，7.26～7.32(1H，m，PhH)，7.36～7.39(2H，t，PhH)，7.46～7.48(2H，d，PhH)。
實施例13 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-丙氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例12的標(biāo)題化合物(0.045g，0.09mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4、7或10。所得粗品經(jīng)硅膠柱層析，得標(biāo)題化合物(0.026g，70.7％)。1HNMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，CH3)，1.79(2H，q，CH2)，2.64～2.71(3H，m，CH2)，3.19～3.53(5H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.93～3.97(2H，t，OCH2)，4.24(1H，d，CH2)，5.54(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)，6.88(1H，s，ArH)。
實施例14 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-甲磺酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.2g，0.44mmol)溶于吡啶(10ml)，冰浴下加入甲磺酰氯(0.17ml)，室溫攪拌過夜，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液減壓濃縮吡啶，剩余反應(yīng)液加入二氯甲烷，濾除不溶物，濾液用水洗一次，飽和NaHCO3洗一次，飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，乙酸乙酯-石油醚(1∶3)為洗脫劑，得標(biāo)題化合物(0.086g，36.7％)，分析樣品再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ2.46～2.69(3H，m，CH2)，3.02～3.20(3H，m，CH2)，3.33(3H，s，SO2CH3)，3.49～3.54(1H，dd，CH2and N-CH)，3.62(1H，d，CH2)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.23(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.75(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.29～7.39(3H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。
實施例15 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-甲磺酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例14的標(biāo)題化合物(0.035g，0.07mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。得米黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.027g，92.9％)。1HNMR(CDCl3)δ2.58～2.70(3H，m，CH2)，3.04～3.24，3.38～3.39(3H，m，CH2)，3.34(3H，s，SO2CH3)，3.54～3.66(2H，m，CH2and N-CH)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，5.52(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.93(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z439(M+)，360(基峰)，344，183，176，77。
實施例16 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-(2-羥基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.2g，044mmol)、1-氯代乙醇(0.16ml)、K2CO3(0.38g，2.8mmol)、DMF(10ml)混合，加熱至100℃，反應(yīng)約6小時，TLC檢測無原料后停止加熱，減壓濃縮部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有機層，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚-甲醇為洗脫劑，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色晶體的標(biāo)題化合物(0.157g，71.5％)。mp 154℃。1HNMR(CDCl3)δ2.47～2.70(3H，m，CH2)，2.82(1H，brs，OH)，3.11～3.21(3H，m，CH2)，3.44～3.50(2H，m，CH2and N-CH)，3.84(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.84～3.88(2H，br，OCH2)，3.97～4.01(1H，m，OCH2)，4.11～4.16(1H，m，OCH2)，4.22(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.78(1H，s，ArH)，6.86(1H，s，ArH)，7.28～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
實施例17 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-(2-羥基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例16的標(biāo)題化合物(0.08g，0.16mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。粗品用硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.013g，19.9％)。mp 184℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.28～2.56(3H，m，CH2)，2.71～2.88(2H，m，CH2)，3.04～3.31(3H，m，CH2and N-CH)，3.61(2H，t，OCH2)，3.73(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.94(2H，m，OCH2)，4.18(1H，d，CH2)，6.64(1H，s，ArH)，6.72(1H，s，ArH)，7.03(1H，s，ArH)。
實施例18 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、1-氯乙基乙二醇(0.45g，3.6mmol)、K2CO3(0.31g，2.2mmol)、DMF(15ml)混合，加熱至100℃，反應(yīng)約20小時，TLC檢測無原料后停止加熱，濾除K2CO3，濾液減壓濃縮部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有機層，用飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得黃色針狀固體的標(biāo)題化合物(0.416g，69.6％)，分析樣品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。mp122℃。1HNMR(CDCl3)δ2.44～2.69(3H，m，CH2)，3.07～3.23(3H，m，CH2)，3.37～3.51(3H，m，CH2and N-CH)，3.60～3.71(5H，m，CH2)3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.20～4.24(2H，m，OCH2)，4.39(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.62(1H，s，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.29～7.31(1H，m，PhH)，7.34～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。MS(EI)m/z539(M-1)，448，283，91(基峰)。
實施例19 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例18的標(biāo)題化合物(0.116g，0.21mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。粗品用硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯-石油醚-甲醇為洗脫劑，得黃色固體的標(biāo)題化合物(0.035g，36.2％)。1HNMR(CDCl3)δ2.61～2.68(3H，m，CH2)，3.18～3.70(11H，m，CH2and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.84(3H，s，Ar-OCH3)，4.21(2H，m，OCH2)，4.40(1H，d，CH2)，6.57(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)。
實施例20 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、氯甲酸乙酯(2.2mmol)、K2CO3(0.46g，3.3mmol)、DMF(10ml)混合，加熱至80℃，TLC檢測無原料后停止加熱，減壓濃縮DMF，剩余物加水，乙酸乙酯萃取，分出有機層，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液濃縮至干，硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.195g，33.6％)。mp128℃。1HNMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，CH3)，2.50～2.68(3H，m，CH2)，3.12～3.19(3H，m，CH2)，3.43～3.50(2H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.07(1H，d，CH2)，4.32(2H，q，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.28～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
實施例21 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例20的標(biāo)題化合物(0.09g，0.17mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。粗品用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶，得粉色固體的標(biāo)題化合物(0.044g，59.0％)。mp 169～170℃。1HNMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，CH3)，2.59～2.68(3H，m，CH2)，3.10～3.16(2H，m，CH2)，3.33～3.56(3H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.08(1H，d，CH2)，4.32(2H，q，CH2)，5.52(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z432(M-1)，344(基峰)，183，176，91。
實施例22 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基苯丙氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪方法A將化合物IIA(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(0.88g，3.3mmol)和DCC(0.91g，4.4mmol)，室溫攪拌約6小時，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液置冰箱中冷卻，過濾，濾物用冰二氯甲烷洗，合并濾液，先后用冰檸檬酸鈉緩沖液洗，冰的飽和NaHCO3洗，冰水洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品柱層析，得淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.722g，93.3％)。mp140～141℃。1HNMR(CDCl3)δ1.41(9H，2×s，3×CH3)，2.46～2.68(3H，m，CH2)，3.03～3.19(4H，m，CH2)，3.28～3.49(3H，m，CH2and N-CH)，3.79(3H，d，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.85(1H，m，CH2)，4.98(1H，m，COCH)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.28～7.40(8H，m，PhH)，7.46～7.48(2H，m，PhH)。MS(EI)m/z698(M+)，641，450，434(基峰)，360，91。
方法BN-叔丁氧羰基苯丙氨酸(0.177g，0.67mmol)、CDI(0.227g，1.4mmol)溶于無水THF(10ml)，室溫攪拌30分鐘，加入化合物IIA(0.3g，0.66mmol)的THF(10ml)溶液，室溫攪拌約一天，反應(yīng)液減壓濃縮至干，剩余物用堿性Al2O3柱層析，得米色固體的標(biāo)題化合物(0.114g，24.6％)。
實施例23 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例22的標(biāo)題化合物(0.209g，0.30mmol)與10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液室溫攪拌約2小時，TLC檢測無原料后減壓濃縮至干，加水，用飽和NaHCO3調(diào)pH8，二氯甲烷萃取，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液濃縮至干，硅膠柱層析，得標(biāo)題化合物(0.026g，14.5％)。1HNMR(CDCl3)δ2.46～2.69(3H，m，CH2)，2.96～3.49(7H，m，CH2and N-CH)，3.79(3H，d，Ar-OCH3)，3.85(1H，s，CH2)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.03～4.08(1H，m，COCH)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.64(1H，s，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)，7.28～7.48(10H，m，PhH)。
實施例24 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基苯丙氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例22的標(biāo)題化合物(0.166g，0.24mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。得粉色固體的標(biāo)題化合物(0.063g，43.6％)。mp110℃。1HNMR(CDCl3)δ1.41(9H，2×s，3×CH3)，2.52～2.68(3H，m，CH2)，3.02～3.19(3H，m，CH2)，3.30～3.33(3H，m，CH2)，3.49～3.53(1H，m，CH2and N-CH)，3.79(3H，d，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.86(1H，m，CH2)，4.98(1H，m，COCH)，6.59(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.27～7.37(5H，m，PhH)。
實施例25 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例24的標(biāo)題化合物與10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反應(yīng)，具體操作步驟參照實施例23，同法得標(biāo)題化合物。
實施例26 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H二苯并[a，g]喹嗪方法A
將化合物IIA(0.25g，0.55mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.214g，1.22mmol)和DCC(0.407g，1.98mmol)，室溫攪拌反應(yīng)一天，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液置冰箱中冷卻，過濾，濾物用冰二氯甲烷洗，合并濾液，先后用冰檸檬酸鈉緩沖液和冰的飽和NaHCO3洗，冰水洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，用較多量乙酸乙酯溶解，濾除不溶物，濾液用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.238g，70.8％)。mp 160℃。1HNMR(CDCl3)δ1.46(9H，s，3×CH3)，2.49～2.69(3H，m，CH2)，3.04～3.20(3H，m，CH2)，3.35～3.50(2H，m，CH2and N-CH)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.97(1H，d，CH2)，4.21(2H，d，COCH2)，5.08(1H，brs，NH)，5.16(1H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，7.29～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
方法BN-叔丁氧羰基甘氨酸(0.236g，1.35mmol)用無水二氯甲烷(10ml)溶解，加入CDI(0.32g，1.98mmol)，室溫攪拌約1小時，加入化合物IIA(0.25g，0.55mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室溫攪拌反應(yīng)約一天，反應(yīng)液減壓濃縮，粗品用堿性Al2O3柱層析，即得。
方法CN-叔丁氧羰基甘氨酸(0.29g，1.66mmol)、EDCI(0.44g，2.2mmol)和HOBt(0.3g，2.2mmol)用THF(10ml)溶解，室溫攪拌30分鐘，加入化合物IIA(0.5g，1.1mmol)的THF(10ml)溶液，室溫攪拌約一天，TLC檢測無原料后減壓濃縮至干，用二氯甲烷溶解，依次用飽和NH4Cl洗，飽和NaHCO3洗，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，得泡狀固體(0.476g，70.8％)。
實施例27 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-甘氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪方法A將實施例26的標(biāo)題化合物(0.1g，0.16mmol)中加入含10％三氟醋酸的二氯甲烷溶液，室溫攪拌，TLC檢測無原料后減壓濃縮至干，即得標(biāo)題化合物。
方法B將實施例26的標(biāo)題化合物(0.1g，0.16mmol)用二氯甲烷溶解，加入對甲苯磺酸(0.055g)，室溫攪拌，TLC檢測無原料后，加水，用飽和NaHCO3調(diào)pH8，二氯甲烷萃取，有機層用飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，即得。
實施例28 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例26的標(biāo)題化合物(0.1g，0.16mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。粗品用硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得黃色固體的標(biāo)題化合物(0.021g，24.6％)。mp213～214℃。1HNMR(CDCl3+CD3OD)δ1.41(9H，s，3×CH3)，2.48～2.66(3H，m，CH2)，2.97～3.18(2H，m，CH2)，3.34～3.47(3H，m，CH2and N-CH)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，4.04(2H，s，COCH2)，5.08(1H，brs，NH)，6.59(1H，s，ArH)，6.73(1H，s，ArH)，6.97(1H，s，ArH)，7.69(1H，s，Ar-OH)。
實施例29 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-甘氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例28的標(biāo)題化合物與10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反應(yīng)，具體操作步驟參照實施例23，同法得標(biāo)題化合物。
實施例30 2，9-二(N-叔丁氧羰基纈氨酰氧基)-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例1的標(biāo)題化合物(0.1g，0.28mmol)、N-叔丁氧羰基纈氨酸(0.32g，1.47mmol)和DCC(0.23g，1.1mmol)、DMAP(0.034g，0.28mmol)與二氯甲烷(10ml)混合。室溫攪拌反應(yīng)一天，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液置冰箱中冷卻，過濾，濾物用冰二氯甲烷洗，合并濾液，依次用冰檸檬酸鈉緩沖液和冰的飽和NaHCO3洗，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.146g，69.5％)。mp 108～110℃。1HNMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，2×CH3)，1.10(6H，q，2×CH3)，1.47(18H，d，6×CH3)，2.33～2.43(2H，m，CH2)，2.61～2.74(3H，m，CH2)，3.13～3.17(2H，m，CH2and CH)，3.28～3.56(3H，m，CH2and N-CH)，3.77(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，4.03(1H，d，CH2)，4.52(2H，m，COCH)，6.69(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，6.98(1H，d，ArH)。
實施例31 2，9-二纈氨酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例30的標(biāo)題化合物(0.1g，0.13mmol)與10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反應(yīng)，具體操作步驟參照實施例23，同法得標(biāo)題化合物。
實施例32 (-)-2，10-二(N-叔丁氧羰基纈氨酰氧基)-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二-苯并[a，g]喹嗪將l-SPD(0.09g，0.27mmol)、N-叔丁氧羰基纈氨酸(0.144g，0.66mmol)和DCC(0.189g，0.92mmol)、DMAP(0.049g，0.4mmol)與二氯甲烷(10ml)混合。室溫攪拌反應(yīng)兩天，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液置冰箱中冷卻，過濾，濾物用冰二氯甲烷洗，合并濾液，依次用冰檸檬酸鈉緩沖液和冰的飽和NaHCO3洗，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.115g，57.6％)。1HNMR(CDCl3)δ1.02～1.03(6H，d，2×CH3)，1.08～1.11(6H，q，2×CH3)，1.46～1.48(18H，d，6×CH3)，2.36～2.42(2H，m，CH2)，2.63～2.75(2H，m，CH2)，2.83～2.89(1H，m，CH2)，3.14～3.24(3H，m，CH2and CH)，3.53～3.57(2H，m，CH2and N-CH)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，4.18(1H，d，CH2)，4.52(1H，d，COCH)，4.54(1H，d，COCH)，6.70(1H，s，ArH)，6.91(3H，m，ArH)。
實施例33 (-)-2，10-二纈氨酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例32的標(biāo)題化合物(0.1g，0.14mmol)與10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反應(yīng)，具體操作步驟參照實施例23，同法得標(biāo)題化合物。
實施例34 2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例2的標(biāo)題化合物(0.1g，0.27ml)溶于吡啶(10ml)，加入醋酐(0.5ml)，室溫攪拌約2小時，TLC檢測無原料后，減壓濃縮至干，加水，飽和NaHCO3調(diào)pH至8，二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷層，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，得標(biāo)題化合物(0.073g，64.6％)。mp 212～214℃。1HNMR(CDCl3)δ2.33(3H，s，COCH3)，2.34(3H，s，COCH3)，2.63～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.20(3H，m，CH2)，3.41～3.56(2H，m，CH2and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，4.02(1H，d，CH2)，6.70(1H，s，ArH)，6.83(1H，d，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.00(1H，s，ArH)。
實施例35 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、Cl(CH2CH2O)3H(0.61g，3.6mmol)、K2CO3(0.31g，2.2mmol)、DMF(15ml)混合，加熱至100℃，反應(yīng)約20小時，TLC檢測無原料后停止加熱，濾除K2CO3，濾液減壓濃縮部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有機層，用飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得黃色固體標(biāo)題化合物(0.418g，65.1％)，分析樣品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ2.44～2.68(3H，m，CH2)，3.10～3.25(3H，m，CH2)，3.37～3.59(12H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.20～4.24(2H，m，OCH2)，4.39(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.62(1H，s，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.26～7.40(3H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。
實施例36 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、Cl(CH2CH2O)3CH3(0.66g，3.6mmol)、K2CO3(0.31g，2.2mmol)、DMF(15ml)混合，加熱至100℃，反應(yīng)約20小時，TLC檢測無原料后停止加熱，濾除K2CO3，濾液減壓濃縮部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有機層，用飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，以乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，得黃色固體標(biāo)題化合物(0.43g，65.3％)，分析樣品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ2.44～2.69(3H，m，CH2)，3.07～3.23(3H，m，CH2)，3.37～3.61(12H，m，CH2and N-CH)，3.69(3H，s，OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.06～4.14(1H，m，OCH2)，4.17～4.23(1H，m，OCH2)，4.23～4.31(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.79(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.25～7.41(3H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。
實施例37 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧基乙二酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.2g，0.44mmol)溶于吡啶(10ml)，冰浴下加入草酰氯單乙酯(0.25ml，0.66mmol)，室溫攪拌過夜，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液減壓濃縮吡啶，剩余反應(yīng)液加入二氯甲烷，濾除不溶物，濾液用水洗一次，飽和NaHCO3洗一次，飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，乙酸乙酯-石油醚(1∶3)為洗脫劑，得標(biāo)題化合物(0.11g，45.2％)。1HNMR(CDCl3)δ1.32(3H，s，CH2CH3)2.46～2.69(3H，m，CH2)，3.02～3.20(3H，m，CH2)，3.49～3.61(2H，m，CH2and N-CH)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.06～4.14(2H，m，OCH2)，4.23(1H，d，CH2)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.65(1H，s，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)，7.29～7.35(3H，m，PhH)，7.45～7.49(2H，m，PhH)。
實施例38 2，9-雙正十一烷酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例1的標(biāo)題化合物(0.2g，0.55mmol)混懸于二氯甲烷(20ml)中，加正十一烷酰氯(0.50ml，1.85mmol)，三乙胺(0.24ml)，室溫攪拌約7小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，倒入水中，飽和NaHCO3調(diào)pH9，二氯甲烷萃取，有機層用飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.19g，49.3％)。1HNMR(CDCl3)δ0.97(6H，2s，2CH3)，1.31～1.55(32H，m，CH2)，2.11～2.23(4H，m，CH2)，2.61～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.16(2H，m，CH2)，3.28～3.41(2H，m，CH2)，3.55～3.57(1H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.96(1H，d，CH2)，6.73(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)。
實施例39 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-正十一烷酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.15g，0.33mmol)溶于吡啶(7ml)，室溫下加入正十一烷酰氯(0.2ml，0.75mmol)，室溫攪拌過夜，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液減壓濃縮吡啶，剩余反應(yīng)液加入二氯甲烷，濾除不溶物，濾液用水洗一次，飽和NaHCO3洗一次，飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.16g，78.2％)。1HNMR(CDCl3)δ0.95(3H，s，CH3)，1.32～1.56(16H，m，CH2)，2.12～2.21(2H，m，CH2)，2.46～2.68(3H，m，CH2)，3.02～3.21(3H，m，CH2)，3.49～3.62(2H，m，CH2and N-CH)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.24(1H，d，CH2)，5.18(2H，q，PhCH2)，6.66(1H，s，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.29～7.36(3H，m，PhH)，7.43～7.48(2H，m，PhH)。
實施例40 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-(10’-正十一烯酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.15g，0.33mmol)溶于吡啶(7ml)，室溫下加入10’-正十一烯酰氯(0.2ml，0.74mmol)，室溫攪拌過夜，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液減壓濃縮吡啶，剩余反應(yīng)液加入二氯甲烷，濾除不溶物，濾液用水洗一次，飽和NaHCO3洗一次，飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.15g，73.2％)。1HNMR(CDCl3)δ1.32～1.56(14H，m，CH2)，2.12～2.21(2H，m，CH2)，2.46～2.68(3H，m，CH2)，3.02～3.21(3H，m，CH2)，3.49～3.62(2H，m，CH2and N-CH)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.24(1H，d，CH2)，4.89～5.10(2H，m，C＝CH2)，5.18(2H，q，PhCH2)，5.32(1H，m，C＝CH)6.66(1H，s，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.29～7.36(3H，m，PhH)，7.43～7.48(2H，m，PhH)。
實施例41 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-正十一烷酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例39的標(biāo)題化合物(0.07g，0.11mmol)用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7。得淺棕色油狀標(biāo)題化合物(0.05g，85.8％)。1HNMR(CDCl3)δ0.95(3H，s，CH3)，1.32～1.56(16H，m，CH2)，2.12～2.21(2H，m，CH2)2.58～2.70(3H，m，CH2)，3.04～3.24，3.38～3.39(3H，m，CH2)，3.54～3.66(2H，m，CH2and N-CH)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，5.52(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.93(1H，s，ArH)。
實施例42 2，9-二{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例1的標(biāo)題化合物(0.22g，0.61mmol)混懸于二氯甲烷(22ml)中，加CH3(OCH2CH2)2OCH2COCl(0.25ml，1.81mmol)，三乙胺(0.24ml)，室溫攪拌約15小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.19g，45.3％)。1HNMR(CDCl3)δ2.61～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.26(3H，m，CH2)，3.28～3.41(6H，m，CH3)，3.51～3.75(18H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.96(1H，d，CH2)，4.16～4.35(4H，m，OCH2)6.73(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)。
實施例43 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物IIA(0.2g，0.44mmol)溶于吡啶(10ml)，室溫下加入CH3(OCH2CH2)2OCH2COCl(0.2ml，0.72mmol)，室溫攪拌過夜，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液減壓濃縮吡啶，剩余反應(yīng)液加入二氯甲烷，濾除不溶物，濾液用水洗一次，飽和NaHCO3洗一次，飽和NaCl洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析，得黃色油狀化合物2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪(0.23g，84.2％)。1HNMR(CDCl3)δ2.61～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.26(3H，m，CH2)，3.28～3.41(3H，m，CH3)，3.51～3.75(10H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.96(1H，d，CH2)，4.16～4.35(2H，m，OCH2)，5.18(2H，q，PhCH2)，6.73(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)，7.29～7.36(3H，m，PhH)，7.43～7.48(2H，m，PhH)。
將上述化合物用Raney-Ni室溫催化氫化，具體操作步驟參照實施例1、4或7，得標(biāo)題化合物。
實施例44 2，3，9，10-四羥基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例1的標(biāo)題化合物(0.3g，0.66mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冰鹽浴下滴加BBr3(0.32ml)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完后冰浴攪拌1小時，室溫攪拌過夜，析出大量黃色固體，TLC檢測無原料后，加入水，攪拌30分鐘，過濾，濾物用甲醇溶解，過濾，濾液減壓濃縮至干，用甲醇重結(jié)晶，得黃色固體的標(biāo)題化合物(0.15g，67.7％)。mp295～296℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.65～2.86(3H，m，CH2)，3.05～3.63(5H，m，CH2or N-CH)，4.29(1H，d，CH2)，6.59(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z333(M+)，299，164(基峰)，107，80。
實施例45 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-羥乙氧基-12-氯-N-甲基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪季銨鹽將實施例17的標(biāo)題化合物(0.1g)溶于THF(20ml)，加入碘甲烷(0.1ml)，室溫攪拌過夜，析出大量黃色固體，過濾，濾物干燥，得黃色固體的標(biāo)題化合物。
實施例46 (-)-2-羥基-3，10-二甲氧基-9-纈氨?；?12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將(-)-IIA(制備方法參照CN03151464.2)與N-芐氧羰基-L-纈氨酸反應(yīng)，具體操作參照實施例26的方法C，得到(-)2-芐氧基-9-(N-芐氧羰基纈氨酰氧基)-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪，再參照實施例2的方法用Pd-c脫芐基，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析得到標(biāo)題化合物。
實施例47 (-)-2，9-二-乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將(-)-IIA參照實施例1的方法氫化得到(-)-2，9-二-羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪，該化合物再參照實施例6的方法用醋酐乙酰化得到標(biāo)題化合物，兩步總收率81％。mp202～203℃。元素分析理論值C 61.95％，H 5.43％，N 3.14％；實測值C 62.18％，H 5.35％，N 3.06％。[α]D25＝-254°(C＝0.2，CHCl3)。1HNMR(CDCl3)δ2.34(6H，2s，2×COCH3)，2.58～2.76(3H，m，CH2)，3.11～3.17(2H，m，CH2)，3.28～3.43(2H，m，CH2)，3.55(1H，dd，N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，6.71(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)，6.97(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z445(M+)，444(M-1)，386(基峰)，184，176，77。
實施例48 (-)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪l-SPD(0.264g，0.81mmol)、吡啶(1ml)、醋酐(0.5ml)混合，室溫攪拌0.5小時，TLC檢測反應(yīng)完全后倒入水中，析出淡黃色固體，過濾，水洗，40℃干燥，得淡黃粉末的標(biāo)題化合物(0.235g，70.8％)。元素分析理論值C 67.14％，H 6.12％，N 3.40％；實測值C 67.46％，H5.97％，N 3.30％。1HNMR(CDCl3)δ2.32(6H，2s，2×COCH3)，2.61～2.91(3H，m，CH2)，3.14～3.29(3H，m，CH2)，3.51～3.60(2H，m，CH2and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，4.20(1H，d，J＝15.9Hz，CH2)，6.71(1H，s，ArH)，6.90(2H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z411(M+)，368，220，176，150(基峰)，135。
實施例49 (-)-2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪參照實施例6的方法從化合物(-)-IIA制備。得到白色粉末的標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
實施例50 (-)-2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪以實施例49的標(biāo)題化合物為原料，參照實施例7的方法制備，得粉色粉末的標(biāo)題化合物。由原料IIA計兩步總收率63.26％。mp172～173℃。元素分析理論值C 62.45％，H 5.49％，N 3.47％；實測值C 62.31％，H 5.33％，N 3.28％。[α]D25＝-235°(CHCl3)。MS(EI)m/z405(M+2)，403(M+)，360，344(基峰)，186，149，91。
實施例51 (-)-2，9-二-(N-芐氧羰基纈氨酰氧基)-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪鹽酸鹽將(-)-IIA參照實施例1的方法氫化得到(-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H二苯并[a，g]喹嗪。
該化合物的甲磺酸鹽(0.6g，1.3mmol)、N-芐氧羰基纈氨酸(1.32g，5.26mmol)和DCC(1.08g，5.24mmol)、DMAP(0.16g，1.31mmol)與二氯甲烷(20ml)混合。室溫攪拌反應(yīng)6小時，TLC檢測無原料后停止攪拌，反應(yīng)液置冰箱中冷卻，過濾，濾液減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析(乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑)，得淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1.01g，93.1％)。分析樣品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，2×CH3)，1.11(6H，d，2×CH3)，2.40～2.47(2H，m，CH2)，2.60～2.74(3H，m，CH2)，3.09～3.15(2H，m，CH2and CH)，3.29～3.57(3H，m，CH2and N-CH)，3.76(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.98(1H，d，J＝12Hz，CH2)，4.62(2H，m，COCH)，5.16(4H，s，OCH2Ph)，5.34(1H，d，NH)，5.39(1H，d，NH)，6.69(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，6.95(1H，d，ArH)，7.32～7.40(10H，m，PhH)。
實施例52(-)-2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將化合物(-)-IIA(1.0g，2.2mmol)溶于無水DMF(10ml)，加入K2CO3(0.61g，4.4mmol)、溴代乙酸乙酯(0.27ml，2.4mmol)。室溫反應(yīng)約6小時，TLC檢測無原料后，濾除K2CO3，濾液減壓濃縮DMF至小體積。加水稀釋，加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，用飽和食鹽水洗一次，無水Na2SO4干燥。濾除干燥劑，濾液減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯溶解，濾除少量不溶物，濾液用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.4g，34％)。
實施例53 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪參照實施例52的方法制備，粗品經(jīng)硅膠柱層析得乳白色粉末的標(biāo)題化合物。mp 134℃。1HNMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，CH3)，2.46～2.70(3H，m，CH2)，3.10～3.21(3H，m，CH2)，3.46(1H，dd，N-CH2)，3.53(1H，d，CH2)，3.81(1H，s，Ar-OCH3)，3.88(1H，s，Ar-OCH3)，4.26(2H，q，OCH2CH3)，4.35(1H，d，CH2)，4.63(2H，q，OCH2CO)，5.16(2H，q，PhCH2O)，6.64(1H，s，ArH)，6.78(1H，s，ArH)，6.84(1H，s，ArH)，7.27～7.40(3H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
實施例54 (-)-2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪以實施例52的標(biāo)題化合物為原料，參照實施例1的方法氫化，得淺乳黃色粉末的標(biāo)題化合物。分析用樣品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。mp202～204℃。1HNMR(CD3OD)δ1.26(3H，t，CH3)，2.84～3.11(2H，m，CH2)，3.22～3.34(4H，m，CH2)，3.55(1H，td，N-CH)，3.71～3.82(1H，d，CH2)，3.86(1H，s，Ar-OCH3)，3.88(1H，s，Ar-OCH3)，4.20(2H，q，OCH2CH3)，4.50(1H，d，CH2)，4.76(2H，q，OCH2CO)，5.07(2H，q，PhCH2)，6.83(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)，7.21(1H，s，ArH)。
實施例55 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪以實施例53的標(biāo)題化合物為原料，參照實施例54的方法制備，得乳白色粉末的標(biāo)題化合物。mp132℃。
實施例56 (-)-2-羥基-3，10-二甲氧基-9-羧基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例54的標(biāo)題化合物(1.92g，4.3mmol)溶于乙醇(20ml)，加入NaOH(0.343g，8.6mmol)的水溶液(10ml)，室溫攪拌反應(yīng)約2小時，TLC檢測無原料后，減壓濃縮溶劑至干，加水溶解，用乙酸乙酯洗一次，水層加1mol/L鹽酸調(diào)pH3～4，析出固體，過濾，少量水洗，干燥，甲醇-水重結(jié)晶，得黃色粉末的標(biāo)題化合物(1.11g，62％)。mp179～180℃。[α]D25＝-149°(CH3OH)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.40～2.50(2H，m，CH2)，2.65～2.76(2H，m，CH2)，2.91～2.99(1H，m，CH2)，3.30～3.56(3H，m，CH2and N-CH)，3.74(1H，s，Ar-OCH3)，3.80(1H，s，Ar-OCH3)，4.41(1H，d，CH2)，4.63(2H，q，OCH2CO)，6.69(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，7.12(1H，s，ArH)。
實施例57 2-羥基-3，10-二甲氧基-9-羧基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例55的標(biāo)題化合物(3.1g，6.9mmol)溶于乙醇(50ml)，加入1mol/L的NaOH(13.9ml)，室溫攪拌反應(yīng)約2小時，TLC檢測無原料后，減壓濃縮溶劑至干，加水溶解，用乙酸乙酯洗一次，水層加1mol/L鹽酸調(diào)pH5～6，析出固體，過濾，少量水洗，干燥，得淡黃色粉末的標(biāo)題化合物，溶于堿水，再次調(diào)pH析出，得標(biāo)題化合物的精制品(2.6g，89.5％)。mp172～174℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.30～2.49(2H，m，CH2)，2.58～2.63(1H，d，CH2)，2.89～2.95(1H，m，CH2)，3.08(1H，dd，CH2)，3.23(1H，dd，N-CH)，3.38～3.47(2H，m，CH2)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(1H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，4.59(2H，q，OCH2CO)，6.66(1H，s，ArH)，6.73(1H，s，ArH)，7.05(1H，s，ArH)。
實施例58 2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羧基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪以實施例53的標(biāo)題化合物(0.32g，0.59mmol)為原料，參照實施例57的制備方法水解，得淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.22g，73.7％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.30(1H，dd，CH2)，2.58～2.69(2H，m，CH2)，2.89～2.95(1H，m，CH2)，3.14(1H，d，CH2)，3.32(1H，dd，N-CH)，3.39～3.49(2H，m，CH2)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(1H，s，Ar-OCH3)，4.30(1H，d，CH2)，4.61(2H，q，OCH2CO)，5.07(2H，s，OCH2Ph)，6.73(1H，s，ArH)，6.98(1H，s，ArH)，7.07(1H，s，ArH)，7.29～7.48(5H，s，PhH)。
以實施例58的標(biāo)題化合物為原料，參照實施例55的方法催化氫化也可得到實施例57的標(biāo)題化合物。
實施例59 (-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將(-)-IIA參照實施例1的方法氫化得到(-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因。
該化合物(3.3g，9.1mmol)溶于無水DMF(10ml)，加入K2CO3(3.78g)、溴代乙酸乙酯(2.53ml)。室溫反應(yīng)約2小時，TLC檢測無原料后，濾除K2CO3，濾液減壓濃縮DMF至小體積。加水稀釋，加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，用飽和食鹽水洗一次，無水Na2SO4干燥。濾除干燥劑，濾液減壓濃縮。硅膠柱層析(乙酸乙酯-石油醚洗脫)，得化合物59a、59b和59c。
59a(-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪柱分離所得化合物59a再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得乳白色固體的標(biāo)題化合物(1.3g，26.7％)。1HNMR(CD3Cl)δ1.31(6H，t，CH3×2)，2.55～2.71(3H，m，CH2)，3.08～3.32(3H，m，CH2)，3.48～3.57(2H，m，CH2and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.22～4.33(4H，m，OCH2CH3×2)，4.37(1H，d，CH2)，4.55～4.75(4H，q，OCH2CO×2)，6.64(1H，s，ArH)，6.79(1H，s，ArH)，6.84(1H，s，ArH)。
59b(-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-N-α-乙氧羰基乙基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪季銨鹽柱分離得到標(biāo)題化合物59b的純品(0.15g，2.3％)。黃色固體。1HNMR(CD3Cl)δ1.28(9H，m，CH3×3)，2.84(1H，m，CH2)，3.17～3.25(2H，m，CH2)，3.42～3.64(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，Ar-OCH3)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，4.16～4.31(6H，m，OCH2CH3×3)，4.59(1H，m，CH2)，4.65(2H，m，OCH2CO)，4.71(2H，s，NCH2CO)，4.95(1H，d，CH2or N-CH)，5.44(1H，d，CH2)，5.68(2H，q，OCH2CO)，6.13(1H，m，CH2)，6.74(1H，s，ArH)，6.82(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)。
59c(-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-N-β-乙氧羰基乙基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪季銨鹽柱分離得到標(biāo)題化合物59c的純品(0.2g，3.1％)。黃色固體。1HNMR(CD3Cl)δ1.28(9H，m，CH3×3)，2.68～2.78(1H，m，CH2)，3.01(1H，m，CH2)，3.26(1H，m，CH2)，3.72(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，Ar-OCH3)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，4.11～4.33(6H，m，OCH2CH3×3)，4.62(2H，m，OCH2CO)，4.72(1H，m，CH2)，4.81(2H，s，NCH2CO)，4.98(1H，d，OCH2CO)，5.22(1H，d，CH2or N-CH)，5.64(1H，d，OCH2CO)，5.93(1H，d，CH2)，6.49(1H，m，CH2)，6.73(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.00(1H，s，ArH)。
實施例60 2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪參照實施例59的方法同法制備標(biāo)題化合物。
實施例61 (-)-2，9-二羧基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪將實施例59a的標(biāo)題化合物(1.33g，2.49mmol)參照實施例56的制備方法同法水解，得黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.653g，54.9％)。mp230～232℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.24～2.33(1H，m，CH2)，2.60～2.64(1H，d，CH2)，2.86～2.95(1H，m，CH2)，3.05(1H，dd，CH2)，3.26(1H，dd，N-CH)，3.36～3.42(3H，m，CH2)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.76(1H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，4.51(4H，s，OCH2CO)，6.71(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，7.01(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z478(M+)，476(M-2)，418(基峰)，344，183，91，77。
實施例62 2，9-二羧基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪參照實施例61的方法由實施例60的化合物制備，得黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率90％。mp 202～204℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25～2.34(1H，m，CH2)，2.60～2.65(1H，d，CH2)，2.86～2.90(1H，m，CH2)，3.05(1H，dd，CH2)，3.27(1H，dd，N-CH)，3.37～3.44(3H，m，CH2)，3.77(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(1H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，4.52(4H，s，OCH2CO)，6.71(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，7.02(1H，s，ArH)。
實施例63 2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯駢[a，g]喹嗪將化合物2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氨基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯駢[a，g]喹嗪(0.1g，0.28mmol)混懸于氟硼酸溶液(5mL)中，冰鹽浴冷卻至-10℃以下，滴加NaNO2(0.19g)的水溶液(1.5mL)。控制滴加速度，使溶液溫度＜-8℃。滴完后繼續(xù)在冰浴下攪拌0.5～1小時，再放于冰箱中靜置，析出灰色沉淀。濾除沉淀，濾物依次用少量冰水、冰乙醇洗滌，得淡黃色粉末的重氮氟硼酸鹽(0.12g)。110℃加熱分解，產(chǎn)物用硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇)分離，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.05g，49.6％)。1H NMR(CDCl3)δ2.57～2.69(3H，m，CH2)，3.13～3.22(2H，m，CH2)，3.31(1H，dd，CH2)，3.34～3.55(2H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.83(3H，s，Ar-OCH3)，4.23(1H，d，CH2)，5.92(2H，s，OCH2O)，6.56(1H，s，Ar-H)，6.59(1H，s，Ar-H)，6.76(1H，s，Ar-H)。MS(EI)m/z357(M+)，326，182，167(基峰)，149。MS(HR-EI)m/z357.1380(M+)；calcd357.1376。
權(quán)利要求
1.一類具有如下結(jié)構(gòu)的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物 其中R為H、鹵素或氰基；R1、R3、R4任選H，C1～C12烷基，(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)，氨基酸或N-保護(hù)的氨基酸，?；鵆OR7，磺?；鵖O2R6或SO2NR9R10；其中，當(dāng)R1、R3、R4取C1～C12烷基時，該烷基為飽和或不飽和烷基，直鏈、支鏈或環(huán)烷基中任選，該烷基被芳基、COOR6、CONR9R10基團(tuán)取代；當(dāng)R1、R3、R4為氨基酸或氨基保護(hù)的氨基酸時，氨基酸為D型、L型或它們的混合物；保護(hù)基為叔丁氧羰基、芐氧羰基或其它應(yīng)用于氨基酸的氨基保護(hù)基；其中，R6為H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R7為C1～C12的烷基，(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)取代的烷基，烷氧基，?；鵆OR8，(CH2)nNR9R10，芳環(huán)，任意取代的芳環(huán)或選自咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基的芳雜環(huán)；其中，當(dāng)R7為C1～C12烷基時，包括飽和及不飽和烷基，直鏈、支鏈及環(huán)烷基，該烷基被羧基、苯環(huán)或任意取代的苯環(huán)或芳雜環(huán)取代；R8為H、烷基、烷氧基或芳基；R9和R10每一個獨立選自H和由C3～C5環(huán)烷基或C1～C4烷氧基任選取代的C1～C4烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R2為H、C1～C3烷基、或與R1一起形成(CH2)n，其中n為1或2；R5為H、C1～C3烷基、取代的C1～C3烷基、鹵素或芳基，或R5取代基不存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于R1是H、COR7、氨基酸、或與R2一起形成CH2；R7為C1～C12的烷基、?；鵆OR8、烷氧基或(CH2CH2O)nR6取代的烷基，其中，n＝1～3；R6為H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R8為烷氧基；R2為H、甲基、或與R1一起形成CH2；R3是H、COR7或氨基酸；R4為H、甲基或氨基酸；R為H、Cl或F；式(I)化合物的構(gòu)型為消旋體和左旋異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于所述化合物為2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-羥基-3，10-二甲氧基-9-(2-羥基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-羥基-3，10--二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，9-二{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2-羥基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3，9，10-四羥基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；(-)-2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；(-)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H-2苯并[a，g]喹嗪；(-)-2-羥基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪；2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于藥學(xué)上可接受的鹽包括式(I)化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸生成的無毒酸加成鹽；或式(I)化合物與有機羧酸或有機磺酸的有機酸生成的無毒酸加成鹽；或式(I)化合物與堿反應(yīng)生成的藥用金屬鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的制備方法，包括如下步驟(1)由式(II)化合物與R3Y反應(yīng)得 1)式(II)化合物與R3Cl或R3Br反應(yīng)，所述反應(yīng)在0℃至100℃的溫度下用堿催化進(jìn)行；無機堿選自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3)，有機堿選自醇鈉、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺為去酸劑，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～24小時，生成式(I)化合物；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇或異戊醇的低級醇或上述低級醇與水的混合溶劑，其中醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5(V∶V)，或DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、丙酮、乙二醇二甲醚的其它溶劑；2)式(II)與R3COCl或(R3CO)2O或環(huán)狀酸酐(R3CO)2O反應(yīng)，所述反應(yīng)在0℃至100℃的溫度下用堿催化，無機堿選自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3；有機堿選自吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺為去酸劑，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～8小時，生成式(I)化合物；反應(yīng)溶劑為吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類，根據(jù)具體反應(yīng)的情況加入DMAP催化劑進(jìn)行催化反應(yīng)；3)式(II)化合物與ClSO2R6、ClSO2NR9R10反應(yīng)，反應(yīng)在0℃至室溫的溫度下，用堿催化進(jìn)行；無機堿選自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3，有機堿選自吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺為去酸劑，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～8小時，生成式(I)化合物；反應(yīng)溶劑為吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類；4)式(II)化合物與N-保護(hù)的氨基酸反應(yīng)；氨基酸與THPBs母環(huán)羥基的偶聯(lián)反應(yīng)，通過氨基酸的酰氯衍生物制備，或采用氨基酸的活化試劑直接進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；氨基酸的活化試劑直接進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)是在0℃至室溫的條件下，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、DMF、THF，在催化劑碳二亞胺偶聯(lián)試劑存在下進(jìn)行，偶聯(lián)反應(yīng)選自1-羥基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶進(jìn)行催化反應(yīng)，以制備式(I)化合物；5)在酸催化下脫去式(II)化合物的N-保護(hù)基，無機酸選自鹽酸、硫酸，有機酸選自對甲苯磺酸、三氟醋酸、醋酸，在0℃至室溫下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、THF；6)R1＝H的式(I)化合物由R1＝CH2Ph的式(II)化合物經(jīng)催化氫化脫芐基制備而得，用Raney-Ni為催化劑，以甲醇、乙醇、異丙醇的低級醇或醇-水混合溶劑為溶劑，在0～40℃溫度范圍內(nèi)常壓氫化1～10小時；7)式(II)化合物與不同比例的BBr3反應(yīng)脫去芐基或甲基得到多羥基化合物，該化合物再進(jìn)行醚化、酯化、氨基酸偶聯(lián)、脫甲氧基化反應(yīng)得所述化合物；(2)由式(IV)的化合物制備 式(IV)化合物與式(III)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物R1Y，或R3Y (III)1)式(IV)化合物與R1Cl或R1Br反應(yīng)制備式(I)化合物；2)式(IV)化合物與R1COCl或(R1CO)2O或環(huán)狀酸酐(R3CO)2O反應(yīng)制備式(I)化合物；(3)由式(V)的化合物制備 式(V)化合物為l-SPD，進(jìn)行醚化、酯化、氨基酸偶聯(lián)、脫甲氧基化反應(yīng)得到本發(fā)明所述的化合物；(4)式(I)的季銨化合物的制備式(I)化合物的游離堿形式與鹵代烷或取代的鹵代烷在室溫到100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，冷卻析出即得，或經(jīng)柱層析分離得到；(5)由式(VI)的化合物制備 式(VI)化合物與亞硝酸反應(yīng)生成重氮鹽，再與相應(yīng)的試劑經(jīng)取代反應(yīng)制備式(I)化合物，其中，R＝鹵素、氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的制備方法，其特征在于由含芐基的式(I)化合物在Raney-Ni存在下催化氫化脫芐基制備含羥基的式(I)化合物，是以甲醇、乙醇、異丙醇的低級醇或醇-水混合溶劑為反應(yīng)溶劑，在0～40℃溫度范圍內(nèi)常壓氫化1～10小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的制備方法，其特征在于式(II)化合物與N-保護(hù)的氨基酸采用氨基酸的活化試劑直接進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)是在大約0℃至室溫的條件下，在溶劑二氯甲烷、DMF或THF中，在催化劑碳二亞胺DCC、CDI或EDCI偶聯(lián)試劑存在下進(jìn)行，采用1-羥基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶催化反應(yīng)，以制備式(I)化合物。
8.如權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的用途，在制備預(yù)防、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的用途，其特征在于在制備預(yù)防、治療精神分裂癥、多動癥、偏頭痛疾病藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的一系列四氫原小檗堿類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物具有對多巴胺受體的活性，并因此可應(yīng)用于多種治療領(lǐng)域，尤其是精神分裂癥。本發(fā)明還提供了式(I)化合物的制備方法。
文檔編號A61P25/00GK1900076SQ20061009854
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者李劍峰, 劉愛祥, 陳新建, 金國章, 嚴(yán)鐵馬, 張容霞, 朱毅, 潘艷君, 沈敬山 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所