專利名稱：乳劑噴霧干燥法批量制備超聲微泡造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及超聲微泡造影劑的制備方法，具體涉及采用O/W乳化溶劑蒸發(fā)法與噴霧干燥方法批量制備超聲微泡造影劑的方法。
背景技術(shù)：
超聲微泡造影劑作為一種新型聲學(xué)造影劑在器官、組織的超聲顯像中發(fā)揮了巨大的作用。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展和造影劑制備技術(shù)的完善，超聲微泡劑必將有為更廣闊的應(yīng)用前景。
目前國內(nèi)有關(guān)超聲微泡造影劑制備技術(shù)主要采用聲振法制備技術(shù)，但是采用這一技術(shù)進行超聲微泡制備的研究尚局限于實驗室內(nèi)，這主要是因為通過聲振法制備技術(shù)無法滿足工業(yè)化批量生產(chǎn)的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供超聲微泡造影劑的制備方法，以實現(xiàn)超聲微泡造影劑的工業(yè)化批量生產(chǎn)。
在本發(fā)明的一個方面中，本發(fā)明提供了超聲微泡造影劑的制備方法，其原理是采用自乳化溶劑蒸發(fā)法制備液態(tài)氟碳脂質(zhì)體微球乳劑(內(nèi)為液態(tài)氟碳，外包脂質(zhì))，然后通過噴霧干燥法去除液態(tài)氟碳，并固化微球脂質(zhì)外殼，即得脂質(zhì)體微泡。該方法包括下述步驟(a)將酯溶于水中，攪拌加入全氟己烷液體制得液態(tài)氟碳初乳；(b)將所得初乳均質(zhì)化，得到均勻的乳劑；(c)將所得乳劑與等量含6-10％羥乙基淀粉的生理相容性溶液混合，通過噴霧干燥法制得脂質(zhì)體微泡；和(d)將微泡置于真空環(huán)境約1小時后，通入氟碳氮氣混合氣體至氣壓與大氣壓平衡，經(jīng)消毒后得到穩(wěn)定的超聲微泡造影劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述的超聲微泡造影劑為脂質(zhì)體超聲微泡造影劑。其中步驟(a)中的酯為磷脂酰膽堿。磷脂酰膽堿溶于水的濃度為1-2％，優(yōu)選為1.2％。婆羅沙姆188溶于水的濃度為0.4-1.0％，優(yōu)選為0.8％。所加入的全氟己烷與水體積比為0.06-0.08∶100，優(yōu)選0.07∶100。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，其中所述的超聲微泡造影劑為糖類超聲微泡造影劑。其中步驟(a)中的酯為糖脂，其溶于水的濃度為優(yōu)選0.7-1.0％。
其中步驟(b)中的初乳的均質(zhì)化可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法進行。在一個優(yōu)選實施方案中，所述初乳通過高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)化。
步驟(c)中的生理相容性溶液可以是生理學(xué)上可接受的任意溶液，這些溶液的種類和配制方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述生理相容性溶液為生理鹽水溶液。
在另一個實施方案中，步驟(d)中所述的真空環(huán)境條件為壓力低于2torr。在本發(fā)明的另一個方面中，提供了根據(jù)上述方法制備的超聲微泡造影劑，包括脂質(zhì)體超聲微泡造影劑和糖類超聲微泡造影劑。
本發(fā)明的超聲微泡造影劑制備方法具有下列優(yōu)點①可以實現(xiàn)超聲微泡造影劑的大批量生產(chǎn)；②采用氟碳混合氣體，相對于全氟碳?xì)怏w，不僅增加了微泡穩(wěn)定性并降低了生產(chǎn)成本；③生產(chǎn)的微泡可常溫保存；④應(yīng)用此法不僅可以批量制備脂質(zhì)體類超聲微泡造影劑，還可制備糖類超聲微泡造影劑；⑤無毒性，無副作用；⑥性能穩(wěn)定，顯像效果好；⑦不影響全身或某一系統(tǒng)的血流動力學(xué)。


圖1所示為光學(xué)顯微鏡下觀察到的微泡造影劑(光鏡×400)，其中微泡形態(tài)規(guī)則，大小均勻，平均直徑2μm。
圖2說明用本發(fā)明方法制備的超聲微泡造影劑增強豬肝臟顯影；圖3說明用本發(fā)明方法制備的超聲微泡造影劑增強兔腘窩淋巴結(jié)顯影；
具體實施例方式
下面通過優(yōu)選的實施例更具體地描述本發(fā)明的各個方面和特征。這些實施例只是用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍只受所附權(quán)利要求的限制。因此本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離權(quán)利要求保護范圍的情況下對本發(fā)明所作的任何改動或變動也都位于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實施例中所用的各種材料和試劑都是本領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
實施例1脂質(zhì)體超聲微泡造影劑的制備試劑磷脂酰膽堿、全氟己烷、婆羅沙姆188、羥乙基淀粉均購自重慶市醫(yī)藥公司。
設(shè)備高壓均質(zhì)機、攪拌器、噴霧干燥機、血細(xì)胞計數(shù)儀等為本領(lǐng)域常規(guī)用設(shè)備。
方法先將3g磷脂酰膽堿與0.8g婆羅沙姆188溶于250g雙蒸水中，在攪拌的同時加入18ml全氟己烷液體制得液態(tài)氟碳脂質(zhì)初乳，將此初乳通過高壓均質(zhì)機制得均勻的乳劑。再將此乳劑與等量含8％羥乙基淀粉的生理鹽水溶液混合后，通過噴霧干燥法制得脂質(zhì)體微泡。將微泡置于真空環(huán)境(壓力低于2torr)約1小時后，通入氟碳氮氣混合氣體至氣壓與大氣壓平衡，經(jīng)消毒后得到穩(wěn)定的超聲微泡造影劑。
實施例2糖類超聲微泡造影劑的制備試劑糖酯、全氟己烷、聚醚、羥乙基淀粉均購自重慶市醫(yī)藥公司。
設(shè)備高壓均質(zhì)機、攪拌器、噴霧干燥機、血細(xì)胞計數(shù)儀等均為本領(lǐng)域常用設(shè)備。
方法先將13g糖酯溶于1.5L雙蒸水中，在攪拌的同時加入100ml全氟己烷液體制得液態(tài)氟碳初乳，將此初乳通過高壓均質(zhì)機制得均勻的乳劑。再將此乳劑與等量含8％羥乙基淀粉的生理鹽水溶液混合，通過噴霧干燥法制得脂質(zhì)體微泡。將微泡置于真空環(huán)境(壓力低于2torr)約1小時后，通入氟碳氮氣混合氣體至氣壓與大氣壓平衡，經(jīng)消毒后得到穩(wěn)定的超聲微泡造影劑。
3、影像學(xué)特點觀察將造影劑注入狗或新西蘭大白兔靜脈內(nèi)，在超聲下觀察其增強各組織器官的聲像學(xué)特點，并用王志剛教授(重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像研究所，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶，400010)研制的“超聲定量儀”測定增強效果，結(jié)果見圖2和圖3。從圖2可以看出本發(fā)明的超聲微泡造影劑增強兔肝臟顯影效果明顯，可見肝實質(zhì)明顯增強。從圖3可以看出，兔淋巴結(jié)在兔足墊皮下注射0.1ml造影劑后淋巴結(jié)顯影明顯增強。
權(quán)利要求
1.一種制備超聲微泡造影劑的方法，包括以下步驟(a)將酯溶于水中，攪拌加入全氟己烷液體制得液態(tài)氟碳初乳；(b)將所得初乳均質(zhì)化，得到均勻的乳劑；(c)將所得乳劑與等量含6-10％羥乙基淀粉的生理相容性溶液混合，通過噴霧干燥法制得脂質(zhì)體微泡；(d)將微泡置于真空環(huán)境約1小時后，通入氟碳氮氣混合氣體至氣壓與大氣壓平衡，經(jīng)消毒后得到穩(wěn)定的超聲微泡造影劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的超聲微泡造影劑為脂質(zhì)體超聲微泡造影劑。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中的酯為磷脂酰膽堿。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中磷脂酰膽堿溶于水的濃度為1-2％。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中婆羅沙姆188溶于水的濃度為0.4-1.0％。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項所述的方法，其中全氟己烷與水體積比為0.06-0.08∶100。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的超聲微泡造影劑為糖類超聲微泡造影劑。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中的酯為糖脂。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中糖脂溶于水的濃度為0.7-1.0％
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)中的初乳通過高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)化。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(d)中的生理相容性溶液為生理鹽水。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(e)中的真空環(huán)境條件為壓力低于2torr。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項的方法制備的超聲微泡造影劑。
14.權(quán)利要求13所述的超聲微泡造影劑，其為脂質(zhì)體超聲微泡造影劑。
15.權(quán)利要求13所述的超聲微泡造影劑，其為糖類超聲微泡造影劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及超聲微泡造影劑的制備方法，具體涉及采用O/W乳化溶劑蒸發(fā)法與噴霧干燥方法批量制備超聲微泡造影劑的方法，包括以下步驟(a)將酯溶于水中，攪拌加入全氟己烷液體制得液態(tài)氟碳初乳；(b)將所得初乳均質(zhì)化，得到均勻的乳劑；(c)將所得乳劑與等量含6－10％羥乙基淀粉的生理相容性溶液混合，通過噴霧干燥法制得脂質(zhì)體微泡；和(d)將微泡置于真空環(huán)境約1小時后，通入氟碳氮氣混合氣體至氣壓與大氣壓平衡，經(jīng)消毒后得到穩(wěn)定的超聲微泡造影劑。本發(fā)明還涉及通過上述方法生產(chǎn)的超聲造影劑，包括脂質(zhì)體超聲造影劑和糖類超聲造影劑，所生產(chǎn)的超聲造影劑安全、穩(wěn)定，顯像效果好。
文檔編號A61K49/22GK1958076SQ20061010394
公開日2007年5月9日 申請日期2006年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者鄭元義, 王志剛, 冉海濤, 許川山, 張群霞, 凌智瑜, 楊春江, 李興開 申請人:鄭元義, 王志剛