專利名稱：一種穩(wěn)定的司他斯汀或其鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種液體藥物組合物，特別是一種穩(wěn)定的司他斯汀或其鹽的液體藥物組合物，本發(fā)明還涉及一種提高司他斯汀或其鹽的溶解度的方法。
背景技術(shù)：
司他斯汀是一種高效低毒的組胺H1受體拮抗劑，主要用于哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性皮炎及藥物過敏等過敏性反應(yīng)。該藥物是由Egis Pharm公司首先研制成功，并于1987年首次在匈牙利上市，現(xiàn)已在捷克斯洛伐克、尼日利亞、美國(guó)、日本、加拿大及歐洲大部分國(guó)家獲準(zhǔn)上市。商品名為L(zhǎng)oderix。國(guó)內(nèi)目前僅有回音必集團(tuán)撫州制藥有限公司生產(chǎn)鹽酸司他斯汀的原料和片劑，并已取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥證書和生產(chǎn)批件。鹽酸司他斯汀片的I、II期臨床研究表明，鹽酸司他斯汀片對(duì)各種過敏反應(yīng)均有很好的抗過敏作用。
目前全球上市的司他斯汀制劑僅有普通片劑，實(shí)踐表明，因其溶解性差使生物利用度難以達(dá)到理想狀態(tài)。司他斯汀在水中的溶解度很小，其鹽酸鹽在水中的溶解度也僅有0.05mg/ml。為提高生物利用度，增加司他斯汀或其鹽溶解性能是一個(gè)選擇，普通助溶劑有些有副作用，有些存在價(jià)格高，助溶效果不好等問題，有必要選擇效果優(yōu)良的助溶劑。
本發(fā)明的目的在于提高司他斯汀，主要是鹽酸司他斯汀的溶解度，以開發(fā)成鹽酸司他斯汀的溶液制劑。如口服溶液劑、滴鼻劑、鼻腔噴霧劑、注射劑等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種液體藥物組合物，特別是一種穩(wěn)定的司他斯汀或其鹽的液體藥物組合物，本發(fā)明的液體藥物組合物，其中含有有效濃度的司他斯汀或其鹽和至少一種助溶劑。其中所述助溶劑是有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽。
所述的有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽選自醋酸、抗壞血酸、枸櫞酸、富馬酸、甘氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、甘氨酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。
所述有機(jī)酸鹽為鈉鹽，鉀鹽，銨鹽等。
優(yōu)選的有機(jī)酸鹽為枸櫞酸鹽、富馬酸鹽或馬來酸鹽。
優(yōu)選的枸櫞酸鹽為枸櫞酸鈉，富馬酸鹽為富馬酸鈉，馬來酸鹽為馬來酸鈉。
本發(fā)明的助溶劑，其在液體組合物中的濃度為0.05M～1.0M。
本發(fā)明所述司他斯汀的鹽為司他斯汀的鹽酸鹽，也稱為鹽酸司他斯汀。
本發(fā)明的組合物，其中鹽酸司他斯汀的濃度為0.1～2.0mg/ml。
本發(fā)明的組合物，其中所述液體藥物組合物采用的溶劑體系為極性溶劑，包括水、生理鹽水、乙醇或混合極性溶劑。
本發(fā)明的組合物，是任何一種給藥途徑的溶液劑，選自口服液、糖漿、滴鼻劑、噴鼻劑或注射液。
本發(fā)明還提供一種提高司他斯汀或其鹽的溶解度并制成可藥用的液體制劑的方法。該方法為將鹽酸司他斯汀與有機(jī)酸或它的鹽混合配成溶液。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用有機(jī)酸或其鹽后，可顯著增加鹽酸司他斯汀在水中的溶解度。所采用的有機(jī)酸或鹽的有效增溶濃度至少為0.01M，最好為0.1M，該增溶濃度與所增溶的鹽酸司他斯汀量和所采用的有機(jī)酸種類有關(guān)，但為了避免臨床用藥的不良反應(yīng)，有機(jī)酸或其鹽的濃度不能超過1.0M。
有機(jī)酸或其鹽可作為本發(fā)明中的助溶劑，最好采用上述有機(jī)羧酸或其鹽。其中采用枸櫞酸鈉、馬來酸鈉和富馬酸鈉最合適。如果采用有機(jī)酸作為助溶劑，可以采用加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH值的方法使其成鹽，如枸櫞酸，馬來酸，富馬酸作為助溶劑時(shí)，則可以用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值到5～7。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，鹽酸司他斯汀與羧酸鹽中的離子形成一種可溶性絡(luò)合體，該絡(luò)合體可大大提高鹽酸司他斯汀的溶解度，且這種結(jié)合是微弱的并可逆轉(zhuǎn)的。因此本發(fā)明所采用的溶液體系是極性的。
本發(fā)明使用有機(jī)酸或其鹽作為助溶劑，對(duì)于液體制劑，可以將其配制成緩沖溶液形式，所述緩沖溶液是一種有機(jī)酸和它的堿金屬或堿土金屬鹽按照一定的比例混合制備成一定濃度的水溶液，該溶液具有緩沖作用。本發(fā)明優(yōu)選的緩沖體系為枸櫞酸和其鈉鹽的緩沖體系，馬來酸和其鈉鹽的緩沖體系，或富馬酸和其鈉鹽的緩沖體系。緩沖體系的pH值定在5～7。
鹽酸司他斯汀溶液劑的制備可采用攪拌、超聲、振蕩等方法，所需要的時(shí)間與鹽酸司他斯汀的量和所采用的有機(jī)羧酸種類有關(guān)。一般而言，制備溶液所需的時(shí)間小于24小時(shí)。
本發(fā)明采用該助溶方法制備了供人使用的溶液劑，包括口服液、糖漿、滴鼻劑、凝膠和注射液，所制備的這些劑型中均采用羧酸或其鹽助溶，助溶后可使鹽酸司他斯汀達(dá)到臨床使用所需的濃度。但該助溶方法所制備的劑型不局限于上述劑型，尚可開發(fā)成舌下含片、口腔粘貼片、泡騰片、口崩片、透皮制劑、直腸給藥制劑和各種注射給藥制劑。本發(fā)明中優(yōu)選的是液體藥物制劑，最優(yōu)先采用的劑型為口服液和糖漿劑。根據(jù)臨床用藥劑量，人單次口服鹽酸司他斯汀為1～2mg，根據(jù)臨床需要，本發(fā)明所制備的口服液或糖漿的最大濃度為1mg/ml。
除了以上的助溶劑外，鹽酸司他斯汀的溶液制劑制備過程中根據(jù)需要可以加入pH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鉀等均可作為pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選的pH值范圍為4～10，更優(yōu)選的為5～7，最優(yōu)選的為5.5～6.5。對(duì)于口服溶液劑，尚可加入尼泊金酯、山梨酸等防腐劑，香精，甜味劑等矯味劑。對(duì)于需要一定粘度的溶液劑，還可以加入糖漿、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、西黃耆膠等增稠劑以提高溶液粘度。對(duì)于外用的溶液劑，還可以加入丙二醇、甘油等保濕劑。對(duì)于透皮給藥制劑尚可加入吐溫80、氫化蓖麻油RH40等提高透皮吸收率。對(duì)于注射劑，可加入滲透壓調(diào)節(jié)劑等，所有制劑都根據(jù)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)配制。
因此作為本發(fā)明的的液體制劑，其配方的基本組成可以是司他斯汀或其鹽至少一種有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽pH調(diào)節(jié)劑溶劑其中有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽的濃度為0.05M～1.0M；鹽酸司他斯汀的濃度為0.1-2.2mg/ml，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH到5-7，溶劑優(yōu)選為水。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
不同種類的有機(jī)羧酸在不同濃度下對(duì)鹽酸司他斯汀的助溶作用研究采用不同的有機(jī)羧酸鹽，配制成0.1M、0.25M、0.5M和1.0M的溶液，加入過量的鹽酸司他斯汀，于25℃下攪拌24小時(shí)后過濾，測(cè)定濾液中的鹽酸司他斯汀濃度，以計(jì)算不同有機(jī)羧酸鹽濃度下的鹽酸司他斯汀溶解度。結(jié)果如表1。
表1不同有機(jī)羧酸濃度下的鹽酸司他斯汀溶解度(mg/ml)


“-”為溶液分層或濃度過小不可測(cè)。
未加任何有機(jī)酸時(shí)鹽酸司他斯汀在水中的溶解度為0.05mg/ml。
從表1結(jié)果來看，富馬酸鈉對(duì)鹽酸司他斯汀的溶解度提高最顯著，其次為枸櫞酸鈉。在0.25M濃度下均可使鹽酸司他斯汀的溶解度提高30多倍，在0.5M濃度下可使溶解度提高近50倍。因此優(yōu)選富馬酸鈉或枸櫞酸鈉。
不同pH值下枸櫞酸鈉緩沖液對(duì)鹽酸司他斯汀的助溶作用研究配制0.25M的枸櫞酸鈉緩沖溶液，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到不同的pH值，加入過量的鹽酸司他斯汀，25℃下攪拌24小時(shí)后將溶液過濾，濾液測(cè)定鹽酸司他斯汀的含量，計(jì)算鹽酸司他斯汀的溶解度。
表2不同pH值下鹽酸司他斯汀的溶解度(mg/ml)

從表2結(jié)果可見，鹽酸司他斯汀在5.0以上的pH值緩沖液中溶解性能較好。
以上結(jié)果研究表明，對(duì)于提高鹽酸司他斯汀的溶解度，不同種類、不同濃度的有機(jī)羧酸和不同的pH值的緩沖體系均對(duì)其有影響。最佳的有機(jī)羧酸為枸櫞酸，濃度為0.1M～0.5M，緩沖液的pH值為5.0～7.0。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1鹽酸司他斯汀口服液配方鹽酸司他斯汀 0.11g 0.22g0.25M枸櫞酸鈉緩沖液 500ml 500ml蛋白糖1g 1g尼泊金甲酯0.2g0.2g
尼泊金丙酯 0.1g0.1g葡萄香精 1ml 1ml蒸餾水 加至1000ml 1000ml制法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M枸櫞酸緩沖液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入蒸餾水稀釋至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實(shí)施例2鹽酸司他斯汀糖漿配方鹽酸司他斯汀 0.11g 0.22g0.25M枸櫞酸鈉緩沖液400ml 400ml尼泊金甲酯 0.2g 0.2g尼泊金丙酯 0.1g 0.1g葡萄香精 1ml1ml單糖漿加至 1000ml 1000ml制法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M枸櫞酸緩沖液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加單糖漿至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實(shí)施例3鹽酸司他斯汀滴鼻劑配方鹽酸司他斯汀2.2g0.25M枸櫞酸鈉緩沖液 500ml甘油50ml羧甲基纖維素鈉 2g尼泊金乙酯 0.3g蒸餾水 加至 1000ml制法稱取配方量的鹽酸司他斯汀，加入配方量的0.25M枸櫞酸緩沖液中，攪拌使溶解；另將配方量的羧甲基纖維素鈉置燒杯中，加100ml熱蒸餾水浸泡，使其充分溶脹，在水浴中攪拌溶解；合并兩液，加入配方量的甘油，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH5.5～6.5，加蒸餾水至全量，攪勻，分裝，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實(shí)施例4鹽酸司他斯汀注射液配方鹽酸司他斯汀2.2g0.25M枸櫞酸鈉緩沖液 500ml注射用水加至1000ml制法稱取配方量的鹽酸司他斯汀，加入配方量的0.25M枸櫞酸緩沖液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH5.5～6.5，加注射用水至全量，用0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，熔封，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實(shí)施例5鹽酸司他斯汀口服液配方鹽酸司他斯汀 0.11g 0.22g0.25M富馬酸鈉緩沖液500ml 500ml蛋白糖 1g 1g尼泊金甲酯 0.2g0.2g尼泊金丙酯 0.1g0.1g葡萄香精 1ml 1ml蒸餾水加至 1000ml 1000ml制法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M富馬酸緩沖液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入蒸餾水稀釋至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實(shí)施例6鹽酸司他斯汀口服液配方鹽酸司他斯汀 0.11g0.22g0.25M馬來酸鈉緩沖液500ml500ml蛋白糖 1g 1g尼泊金甲酯 0.2g 0.2g尼泊金丙酯 0.1g 0.1g葡萄香精 1ml 1ml蒸餾水 加至1000ml 1000ml制法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M馬來酸緩沖液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入蒸餾水稀釋至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
對(duì)本發(fā)明的注射液進(jìn)行了血管刺激性和溶血性試驗(yàn)取家兔3只，每只家兔左耳耳緣靜脈注射上述注射液的稀釋液5ml(用生理鹽水稀釋5倍，劑量相當(dāng)于人用劑量的30倍)，右耳耳緣靜脈注射等體積的生理鹽水，每日一次，共5次。結(jié)果顯示多次注射給予實(shí)例4的鹽酸司他斯汀注射液對(duì)家兔耳緣靜脈無明顯的刺激性，注射鹽酸司他斯汀的耳緣靜脈與注射生理鹽水的耳緣靜脈均未出現(xiàn)明顯的病理變化。
表3注射部位血管病理變化

用心臟取血法從家兔心臟采血10ml，置預(yù)先裝有玻璃珠的三角燒瓶中，振搖10分鐘，除去纖維蛋白原，在處理好的血液中加入生理鹽水100ml，混勻，離心5分鐘(2000r/min)，棄去上清液后再加入生理鹽水混勻離心，反復(fù)幾次直至上清液不顯紅色為止。將沉淀的紅細(xì)胞用生理鹽水配制成2％的混懸液，分別加入到7只試管中，每只試管加2.5ml，而后按下表加入不同體積的葡萄糖注射液和受試藥物(2ml注射液用5％葡萄糖注射液500ml稀釋)，第7只試管加入蒸餾水造成溶血陽性對(duì)照。試管在37℃孵育箱中孵育，每隔15分鐘觀察1次，1小時(shí)后每隔1小時(shí)觀察1次，共觀察3小時(shí)?？疾旄髟嚬芗t細(xì)胞有無溶血和凝集現(xiàn)象。
表4注射液溶血試驗(yàn)配比量表

結(jié)果所有試管孵育3小時(shí)均未出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，結(jié)果見表5。
表5注射液溶血試驗(yàn)結(jié)果


“+”部分溶血，“++”全溶血，“-”不溶血本發(fā)明實(shí)施例樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1-4制備的樣品，置于溫度25±2℃、RH60±10％條件下，放置12個(gè)月?？疾烊芤旱某蚊鞫?、含量、有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果見表6。
表6長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)


本試驗(yàn)表明鹽酸司他斯汀的溶液制劑在室溫條件下放置12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均沒有發(fā)生明顯變化，說明使用本方法可制備相對(duì)穩(wěn)定的鹽酸司他斯汀的溶液制劑。
對(duì)根據(jù)本發(fā)明的制劑借助實(shí)例加以詳細(xì)闡述，但不應(yīng)當(dāng)將其視為對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種司他斯汀或其鹽的藥物組合物，其中含有有效濃度的司他斯汀或其鹽和至少一種助溶劑；其中所述助溶劑是有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽選自醋酸、抗壞血酸、枸櫞酸、富馬酸、甘氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、甘氨酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽為枸櫞酸或枸櫞酸鹽、富馬酸或富馬酸鹽、馬來酸或馬來酸鹽。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的枸櫞酸鹽為枸櫞酸鈉，富馬酸鹽為富馬酸鈉，馬來酸鹽為馬來酸鈉。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述司他斯汀的鹽為鹽酸司他斯汀。
6.權(quán)利要求1的組合物，是液體藥物制劑，其中所述的助溶劑在組合物中的濃度為0.05M～1.0M；鹽酸司他斯汀的濃度為0.1-2.2mg/ml。
7.權(quán)利要求6的組合物，是任何一種給藥途徑的溶液劑，選自口服液、糖漿、滴鼻劑、噴鼻劑或注射液。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述液體藥物制劑采用的溶劑體系為極性溶劑，包括水、生理鹽水、乙醇或混合極性溶劑。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中還含有PH調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求6的組合物，其中含有司他斯汀或其鹽至少一種有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽PH調(diào)節(jié)劑溶劑其中有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽的濃度為0.05M～1.0M；鹽酸司他斯汀的濃度為0.1-2.2mg/ml，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH到5-7，溶劑為水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高鹽酸司他斯汀溶解度的方法，該方法采用有機(jī)酸或其鹽作為助溶劑，這些有機(jī)酸及其鹽主要是有機(jī)羧酸或其鹽，包括富馬酸、馬來酸、枸櫞酸或它們的鹽，同時(shí)采用該助溶方法制備了鹽酸司他斯汀的溶液制劑如口服液、糖漿、滴鼻劑、注射液等。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1887286SQ20061010399
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2006年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月7日
發(fā)明者郭仲堅(jiān), 胡士高, 孫備, 柏俊, 呂凌, 王亞范, 王成法, 郭廷富 申請(qǐng)人:杭州回音必集團(tuán)霍山制藥有限公司, 安徽省藥物研究所