專利名稱：一種藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別是一種用于治療肺癌的藥物及其制備方法，該藥物能夠應(yīng)用于制備清肺散結(jié)、活血止痛、解毒化痰、肺癌氣陰兩虛、痰熱瘀阻癥的藥物，或作為肺癌手術(shù)、放化療的輔助用藥，不適合手術(shù)及放、化療者的直接用藥。
背景技術(shù)：
肺癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率近數(shù)十年來在許多國家均成倍增長，占男性惡性腫瘤的第一、二位。據(jù)報道，肺癌確診時，大多數(shù)病例已屬中晚期，其中只有15％的病例診斷時病變局限，而30％已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，55％已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，治療比較困難，療效較差。
原發(fā)性肺癌是我國三大癌癥之一，每年約10萬人死于該病，占全國癌癥總死亡人數(shù)的1/7，診斷多屬晚期，失去手術(shù)機(jī)會。
其它系統(tǒng)癌癥也威脅著人們的生命?，F(xiàn)階段對肺癌采用的放療與化療的方法，不僅殺傷癌組織，也殺傷正常組織，尤其是對再生旺盛的器官打擊更加嚴(yán)重。如脫發(fā)、造血功能減退。白細(xì)胞是人體的衛(wèi)士，中性粒細(xì)胞絕對值低于1500/mm3，人體必處于感染狀態(tài)。癌癥患者因化療，導(dǎo)致白細(xì)胞減少，招至無法控制的感染而死亡的不乏其人。造成治療上的顧此失彼。
目前采用純中藥對于肺癌進(jìn)行治療也成為業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種藥物及其制備方法，該藥物采用純中藥制備，具有清肺散結(jié)，活血止痛，解毒化痰功能，能夠用于肺癌氣陰兩虛，痰熱瘀阻癥，不適合手術(shù)及放、化療者的治療應(yīng)用?？勺鳛榉伟┦中g(shù)、放化療的輔助用藥。
為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取的技術(shù)解決方案是一種藥物，其特征在于制得的該藥物有效成分的原料藥及其重量百分比為絞股藍(lán)浸膏7％～9％，苦玄參浸膏7％～9％，三七13％～15％，川貝母5％～7％，白果7％～9％，半夏5％～7％，冬蟲夏草7％～9％，靈芝11％～13％，珍珠9％～11％，阿膠5％～7％，人工牛黃13％～15％，上述原料藥的重量百分比之和為100％；該藥物控制的日服藥量中，人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0mg～20mg范圍內(nèi)。
上述藥物制備丸劑的方法，其特征在于首先按配方重量百分比取絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠九味原料藥，粉碎成細(xì)粉；另按配方重量百分比取珍珠粉碎，并經(jīng)細(xì)研制成珍珠極細(xì)粉；按配方重量百分比取人工牛黃粉碎成細(xì)粉；將牛黃細(xì)粉與原料藥細(xì)粉、珍珠極細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑；或在混勻的細(xì)粉中另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或藥典規(guī)定的一切藥物劑型，各劑型控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0～20mg范圍內(nèi)。
在該藥物中另加入適量輔料，制成丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或或藥典規(guī)定的一切藥物劑。
上述藥物的另一種制備方法是首先按配方重量百分比取絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、粉碎成細(xì)粉；另按配方重量百分比取珍珠粉、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉；取三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠原料藥粉碎后加水煎煮三次、過濾、濃縮成浸膏，干燥后粉碎成細(xì)粉；按配方重量百分將以上各細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑；或在混勻的細(xì)粉中另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或藥典規(guī)定的一切藥物劑型，各劑型控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0～20mg范圍內(nèi)。
人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量按如下方法測定取上述制成的藥物劑型適量，用甲醇制備待測溶液，用人參皂苷Rg1作為對照品，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水為流動相，流動相的比例為乙腈∶水＝(10～40)∶(90～40)，檢測波長為193～213nm，理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算不低于1000，在以上條件下用高效液相色譜儀準(zhǔn)確測定其中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量，控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0～20mg范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物，能夠用于制備具有清肺散結(jié)，活血止痛，解毒化痰功能的藥物，該藥物用于肺癌氣陰兩虛，痰熱瘀阻癥，不適合手術(shù)及放、化療者治療用藥，也可作為肺癌手術(shù)、放化療的輔助藥物。經(jīng)藥理學(xué)和毒理實(shí)驗(yàn)及其臨床觀察證明，患者服藥后癌腫受到控制，不適癥狀得到改善，而大大提高了肺癌患者的生存質(zhì)量，不同程度的延長了生命。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合經(jīng)藥理學(xué)和毒理實(shí)驗(yàn)及其臨床觀察對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
一、配方絞股藍(lán)浸膏7％～9％，苦玄參浸膏7％～9％，三七13％～15％，川貝母5％～7％，白果7％～9％，半夏5％～7％，冬蟲夏草7％～9％，靈芝11％～13％，珍珠9％～11％，阿膠5％～7％，人工牛黃13％～15％。
二、制備方法第一步，首先按配方重量百分比取絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠九味原料藥，粉碎成細(xì)粉；第二步，按配方重量百分比取珍珠粉碎，并經(jīng)細(xì)研制成珍珠極細(xì)粉；第三步，按配方重量百分比取人工牛黃粉碎成細(xì)粉，與細(xì)粉、珍珠極細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑，或另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊劑等一切可以供口服的藥物劑型。
或者將首先按配方重量百分比取絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、粉碎成細(xì)粉；另按配方重量百分比取珍珠粉、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉；取三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠原料藥粉碎后加水煎煮三次、過濾、濃縮成浸膏，干燥后粉碎成細(xì)粉；按配方重量百分將以上細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑，或另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑等《中國藥典》附錄項(xiàng)下的一切藥物劑型。
或者將其中的三七，川貝母，白果，半夏，冬蟲夏草，靈芝，粉碎成細(xì)粉后經(jīng)水煎煮三次、過濾、，加60--90％乙醇沉淀、過濾、回收乙醇，加入絞股藍(lán)浸膏，苦玄參浸膏，干燥后再粉碎成細(xì)粉；然后和珍珠粉、人工牛黃細(xì)粉配研，過80目篩，待混合粉全部過篩后混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑，或另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑等《中國藥典》(附錄)項(xiàng)下的一切藥物劑型。
或者將其中的三七、白果、靈芝用50--80％乙醇回流提取兩次，濃縮，藥渣與川貝母、半夏、阿膠加水同煮三次，與回流液合并濃縮至相對密度1.10-1.25(60℃熱測)后，加入絞股藍(lán)浸膏，苦玄參浸膏，珍珠粉、人工牛黃細(xì)粉，過篩，混勻，加入適量輔料，制成丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑等《中國藥典》(附錄)項(xiàng)下的一切藥物劑型。
以下是發(fā)明人給出的實(shí)施例，需要說明的是，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1取絞股藍(lán)浸膏8％，苦玄參浸膏8％，三七14％，川貝母6％，白果8％，半夏6％，冬蟲夏草8％，靈芝12％，珍珠10％，阿膠6％，人工牛黃14％，將其中絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠九味原料藥，粉碎成細(xì)粉，再將珍珠粉碎并經(jīng)細(xì)研制成珍珠極細(xì)粉；人工牛黃粉碎成細(xì)粉，和上述絞股藍(lán)浸膏等九味原料藥細(xì)粉、珍珠極細(xì)粉配研，過80目篩，待混合粉全部過篩后混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，得到1000g丸劑即可。
實(shí)施例2取絞股藍(lán)浸膏8％，苦玄參浸膏8％，三七14％，川貝母6％，白果8％，半夏6％，冬蟲夏草8％，靈芝12％，珍珠10％，阿膠6％，人工牛黃14％，將其中絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠九味原料藥，粉碎成細(xì)粉，再將珍珠粉碎并經(jīng)細(xì)研制成珍珠極細(xì)粉，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，和上述絞股藍(lán)浸膏等九味原料藥細(xì)粉、珍珠極細(xì)粉配研，過80目篩，待混合粉全部過篩后混勻，加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊劑等一切可以供口服的藥物劑型。
實(shí)施例3取絞股藍(lán)浸膏8％，苦玄參浸膏8％，三七14％，川貝母6％，白果8％，半夏6％，冬蟲夏草8％，靈芝12％，珍珠10％，阿膠6％，人工牛黃14％，取其中的三七，川貝母，白果，半夏，冬蟲夏草，靈芝，粉碎成細(xì)粉后經(jīng)水煎煮三次、過濾，加入絞股藍(lán)浸膏，苦玄參浸膏，干燥后再粉碎成細(xì)粉；然后和珍珠粉、人工牛黃細(xì)粉配研，過80目篩，待混合粉全部過篩后混勻，然后加入適當(dāng)輔料按常規(guī)方法制成1000g丸劑、片劑或裝入膠囊內(nèi)即可。
實(shí)施例4取絞股藍(lán)浸膏8％，苦玄參浸膏8％，三七14％，川貝母6％，白果8％，半夏6％，冬蟲夏草8％，靈芝12％，珍珠10％，阿膠6％，人工牛黃14％，取其中的三七，川貝母，白果，半夏，冬蟲夏草，靈芝，粉碎成細(xì)粉后經(jīng)水煎煮三次、過濾，加80％乙醇沉淀、過濾、回收乙醇，加入絞股藍(lán)浸膏，苦玄參浸膏，干燥后再粉碎成細(xì)粉；然后和珍珠粉、人工牛黃細(xì)粉配研，過80目篩，待混合粉全部過篩后混勻，然后加入適當(dāng)輔料按常規(guī)方法制成1000g丸劑、片劑或裝入膠囊內(nèi)即可。
實(shí)施例5本實(shí)施例和實(shí)施例2所不同的是制備方法有所變化，即將三七、白果、靈芝用75％乙醇回流提取兩次，濃縮，藥渣與川貝母、半夏、阿膠加水同煮三次，與回流液合并濃縮至相對密度1.20-1.25(60℃熱測)后，加入絞股藍(lán)浸膏，苦玄參浸膏，珍珠粉、人工牛黃細(xì)粉，過篩，混勻，加入適量輔料，制成丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑等《中國藥典》(附錄)項(xiàng)下的一切藥物劑型。
實(shí)施例6本實(shí)施例和實(shí)施例1所不同的是配方有所變化，即，絞股藍(lán)浸膏90g，苦玄參浸膏70g，三七150g，川貝母50g，白果90g，半夏70g，冬蟲夏草75g，靈芝125g，珍珠90g，阿膠60g，人工牛黃130g，其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例7本實(shí)施例和實(shí)施例2所不同的是配方有所變化，即，絞股藍(lán)浸膏75g，苦玄參浸膏90g，三七145g，川貝母50g，白果70g，半夏50g，冬蟲夏草85g，靈芝115g，珍珠110g，阿膠70g，人工牛黃140g，其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例8本實(shí)施例和實(shí)施例4所不同的是制備方法有所變化，即待混合原料細(xì)粉全部過篩后混勻，以50-60％豆油為基質(zhì)，內(nèi)容物添加以大豆磷脂為乳化劑，3％PEG200——400和2.8％丙二醇為助懸劑，蜂蠟為混懸液穩(wěn)定及，培酸丙酯(Propyl gallate)(0.1％)為抗氧化劑，尼泊金乙酯為防腐劑，制備混合液，加入上述25-35％原料細(xì)粉制備混懸液，為軟膠囊填充物；以45％明膠，20％甘油，8.2％的混合增塑劑及水為軟膠囊殼材，灌封軟膠囊，供口服用。當(dāng)以上配方中所選工藝大豆磷脂用量為2.5％，蜂蠟用量為4％時，制備得的混合液的流動性、切斷性及穩(wěn)定性最佳。
實(shí)施例9本實(shí)施例和實(shí)施例4所不同的是制備方法有所變化，即待混合原料細(xì)粉全部過篩后混勻，在新沸過的水中先加入蔗糖溶解后，煮沸，必要時濾過，制成單糖漿，然后加入混合好的原料細(xì)粉，溶解煮沸，加入0.5％PVP助溶劑，0.09％山梨醇，定容后灌封，制成糖漿劑供口服用，并以含糖量不低于75％(g/ml)為最佳。
實(shí)施例10本實(shí)施例和實(shí)施例3所不同的是制備方法有所變化，即待混合原料細(xì)粉全部過篩后混勻，加入1.46倍量的紅糖和0.54倍量的蜂蜜，加熱溶化保持微沸2.2-2.5小時，濃縮至相對密度1.45(80℃熱側(cè))，得煎膏劑，供口服用。
實(shí)施例11本實(shí)施例和實(shí)施例4所不同的是制備方法有所變化，即將待混合原料細(xì)粉分成極細(xì)粉，全部過篩后混勻備用。取可可豆酯和羊毛脂以任意比例混合，加熱溶化，加入2.8-4.2％蜂蠟融化，加熱至55℃后加入38％的原料極細(xì)粉，攪勻灌模，制成肛門栓，供直腸用藥。
實(shí)施例12取上述制成的丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊劑等一切的藥物劑型適量，研細(xì)，精密稱取4g，置具塞錐形瓶中，精密加甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，取出，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，另精密稱取人參皂苷Rg1對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.3mg的對照溶液，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(22∶78)為流動相；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算，應(yīng)不低于2000。分別吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，準(zhǔn)確測定其中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量，控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0mg～20mg范圍內(nèi)。
上述實(shí)施例還可以窮盡列舉，但只要在本發(fā)明的配方范圍均能夠制備出合格的產(chǎn)品。
本發(fā)明的用于治療肺癌的藥物，在治療肺癌上抓住益氣補(bǔ)血、扶正祛邪、平衡陰陽三大根本，全面調(diào)整機(jī)體的抗癌能力和適應(yīng)能力，具有抑制腫瘤生長、提高機(jī)體免疫的理論基礎(chǔ)和物質(zhì)基礎(chǔ)。該產(chǎn)品用于肺癌治療，并在臨床得到應(yīng)用，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，有一定的抑制腫瘤生長，控制病情的作用。并且對提高機(jī)體免疫力，尤其對改善晚期癌癥病人的一般狀態(tài)及止痛、改善生活質(zhì)量、提高治療信心尤為明顯；其對肺部慢性炎癥的控制有一定的作用，用藥后不但可以改變?nèi)淼陌Y狀，還可以明顯使肺部的炎癥吸收，其對肺癌有明確的治療作用。
第四軍醫(yī)大學(xué)對該藥物進(jìn)行了體內(nèi)體外藥效學(xué)研究證明，本品對小鼠腺瘤組織有明顯的抑制作用，尤其對裸鼠肺鱗癌有顯著的抑制作用和放射增敏作用；體外藥效學(xué)研究證明，對肺癌、肝癌和舌癌細(xì)胞瘤株有明顯的抑制作用抑制作用；其對環(huán)磷酰胺本品對CYT復(fù)制大鼠機(jī)體免疫功能低下模型有顯著的治療作用，并優(yōu)于同等劑量的左旋咪唑。該藥物具有增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫功能，能夠提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的能力和小鼠脾臟自然殺傷細(xì)胞的活性；對小鼠4種移植性腫瘤的生長均有明顯的抑制作用，抑瘤率達(dá)39％。
中醫(yī)理論認(rèn)為肺為氣化之源，五臟之益，虛如蜂離，下無透竅，吸之則滿，呼之則虛，司渣濁之化，為人身體氣血調(diào)和之樞紐。肺為嬌臟，易受邪毒侵襲，致使肺氣肅降失司；郁滯不宣，脈絡(luò)不暢，氣血瘀滯，毒瘀互結(jié)，久而形成腫塊。因此，肺癌發(fā)生與正氣虛損和邪毒入侵關(guān)系密切。正氣內(nèi)虛，臟腑陰陽失調(diào)，是罹患本病的基礎(chǔ)。
經(jīng)過大量的臨床觀察，本發(fā)明具有抑制腫瘤細(xì)胞生長，保護(hù)造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能；降低化學(xué)藥物和癌性毒素對造血系統(tǒng)的損害；患者服藥后癌腫受到控制，不適癥狀得到改善，從而大大提高了肺癌患者的生存質(zhì)量，不同程度的延長了生命。其功能主治為清肺散解，活血止痛，解毒化痰、扶正固本。用于肺癌治療，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。
三、藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)——本發(fā)明與治療作用有關(guān)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料1.實(shí)驗(yàn)材料藥品本發(fā)明的藥物為黃黑色小顆粒狀，以生理鹽水溶解成40％的溶液備用；5-氟尿嘧啶(5-fu)由南通制藥廠生產(chǎn)，以生理鹽水制備成1.25mg·ml-1備用。小牛血清陜西漢中生化制藥廠生產(chǎn)，RPMI1640干粉(美國)，胰酶(sigma)。
動物BALB/c-nu裸鼠，昆明種小鼠，由第四軍醫(yī)大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供。裸鼠飼養(yǎng)于隔離器中，實(shí)驗(yàn)用所有器械、飼料、水等皆為鈷源滅菌或高壓滅菌，并用標(biāo)準(zhǔn)的裸鼠飼料。小鼠，用全價顆粒飼料喂養(yǎng)，室內(nèi)溫度23±2℃。
細(xì)胞株肺鱗癌、腺癌由第四軍醫(yī)大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供。
1.2實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞培養(yǎng)10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液，含谷氨酰胺0.03％，青、鏈霉素各100μg/ml-1，細(xì)胞株為貼壁生長細(xì)胞，按常規(guī)方法在37℃的CO2孵箱中培養(yǎng)。
瘤細(xì)胞接種將處于對數(shù)生長期的瘤細(xì)胞經(jīng)0.25％胰酶消化5min，用吸管輕輕吹打脫壁，收集、離心、洗滌，以胎盤藍(lán)染色計數(shù)，細(xì)胞成活率均達(dá)95％以上，將細(xì)胞濃度調(diào)整到1×10-1.ml-1，將裸鼠置于傳遞盒中傳入超凈工作臺中，于裸鼠或小鼠體內(nèi)接種。
裸鼠，體重16±2g；小鼠18±2g，雌雄兼用，隨機(jī)分組，體內(nèi)接種腫瘤細(xì)胞后1天，分別灌胃本發(fā)明1g、4g、8g.kg-1，5-fu25mg.kg-1或等容積的生理鹽水(0.2ml.kg-1)，共14天，脫頸處死，剝離每只小鼠或裸鼠左后肢處側(cè)腫瘤稱重，并分別計算其抑制率。
照射源60Co曲第四軍醫(yī)大學(xué)輔射中心鈷源室提供，照射距離130cm，劑量186.84拉德/分，裸鼠用特別有機(jī)玻璃盒固定，暴露腫瘤部位，其余部分用5cm厚的鉛板屏蔽，在接種腫瘤并給藥治療七天后，腫瘤組織達(dá)8mm3以上時開始放射治療，時間在給藥后2小時照射治療一次。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1對裸鼠腫瘤組織的抑制作用(表1)表1本發(fā)明對裸鼠肺腺癌瘤組織的抑制作用(X±SD，n均＝5)

與對照組比較＊＊P＜0.01從表1可見本發(fā)明的藥物4g/kg、8g/kg對裸鼠腺癌有明顯的抑制作用，抑瘤率分別為31.8％和50.8％；但其作用較5-Fu小。
3.2對肺鱗癌的抑制作用(表2)
表2本發(fā)明對小鼠肺鱗癌的抑制作用(X±SD，n均＝20)

與對照組比較＊＊P＜0.013.3本發(fā)明對裸鼠肺鱗癌的抑制及放射增敏作用表3本發(fā)明對裸鼠肺鱗癌的抑制及放射增敏作用

與對照組比較＊＊P＜0.01；與放療組比較△P＜0.05；△△P＜0.013.4集落形成法測定本發(fā)明對腫瘤克隆原細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)觀察藥品制備將本發(fā)明的藥物以RPMI1640稀釋1g/ml。將對照藥天仙丸(生產(chǎn)單位吉林通化白山制藥廠)以RPMI1640稀釋1g/ml。
實(shí)驗(yàn)條件CO2孵箱(美國)，倒置顯微鏡(日本)超凈工作臺(蚌埠)，玻璃器皿(上海醫(yī)用玻璃用品廠)胰酶REMI1640，Heps均為(Sgama)實(shí)驗(yàn)方法瘤株肺癌(Lewis)；肝癌7721；舌癌Tca8113。
分別取對數(shù)生產(chǎn)期的上述3株細(xì)胞，將各株細(xì)胞數(shù)調(diào)至500個細(xì)胞/ml(胎盤蘭染色計活細(xì)胞數(shù))。將上述三株細(xì)胞(500個細(xì)胞/ml)分別加入15ml培養(yǎng)瓶中，每個培養(yǎng)瓶加2ml，加放實(shí)驗(yàn)藥品本發(fā)明20μl(三瓶)，實(shí)驗(yàn)組加入RPMI1640，20μl(三瓶)，藥物對照組天仙丸20μl(三瓶)。將各組培養(yǎng)瓶搖勻后放入5％CO2的37℃孵箱中培養(yǎng)7天。7天后將各瓶棄去培養(yǎng)液，用姬姆薩染色后20分鐘，鏡下計數(shù)含50個細(xì)胞以上的集落。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、集落細(xì)胞形成百分率


＊P＜0.01 △P＜0.054.小結(jié)通過對裸鼠、小鼠在體腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的藥物4g/kg，8g/kg對移植肺腺癌、鱗癌腫瘤有較明顯的抑制，也有明顯的放射增敏作用。本發(fā)明對肺癌、肝癌和舌鱗癌腫瘤株克隆原細(xì)胞集落形成有明顯的抑制作用。
四、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)——本發(fā)明急性毒性、長期毒性實(shí)驗(yàn)1.急性毒性實(shí)驗(yàn)昆明種小鼠，體重20g±2g，雌雄各半，共計80只，由本中心提供。
飼養(yǎng)條件溫度23℃，全價營養(yǎng)顆粒料，飲常水受試藥品本發(fā)明的藥物，玻璃包裝，每瓶為3g，小顆粒，以蒸餾水將本發(fā)明稀釋為1.5g/ml。
給藥途徑灌胃(口服)一次性給藥，觀察一周。
動物分組將80只昆明種小鼠隨機(jī)分成4組，即A、B、C、DA組為對照組20只小鼠，每只給20ml/kg蒸餾水B組為實(shí)驗(yàn)組20只小鼠，每只給該藥1.5g/ml 0.1ml，即7.5g/kgC組為實(shí)驗(yàn)組20只小鼠，每只給該藥1.5g/ml 0/2ml，即15g/kgD組為實(shí)驗(yàn)組20只小鼠，每只給該藥1.5g/ml 0.4ml，即30g/kg觀察項(xiàng)目觀察一周內(nèi)各組動物的活動、精神，皮毛有無異常，死亡情況及尸檢驗(yàn)情況。
結(jié)果經(jīng)一周的觀察，各組小鼠均無死亡和各種異常表現(xiàn)，LD50超過30g/kg。
結(jié)論本發(fā)響的藥物最大耐受量超過30g/kg，該藥物的小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)在安全范圍內(nèi)。
2.長期毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康谋緦?shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察連續(xù)給予本發(fā)明的藥物后，由于積蓄而對大鼠機(jī)體的毒性反應(yīng)及嚴(yán)重程度，提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可能性，確定無毒反應(yīng)劑量，為擬定人用藥實(shí)驗(yàn)劑量提供參考。
實(shí)驗(yàn)材料SD種大鼠，體重72g±8g，由上海計劃生育所提供二級合格動物，附動物合格證，雌雄各半，隨機(jī)分組。飼養(yǎng)為醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室大鼠專用飼料，配方略，飼料成份含量達(dá)到G13標(biāo)準(zhǔn)。飼養(yǎng)室溫度為22±2℃，相對溫度50％±10％，12小時燈光照，12小時黑暗加部分自然光線，根據(jù)溫度情況定時排風(fēng)。實(shí)驗(yàn)大鼠每5只一籠飼養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)籠具內(nèi)，并在室內(nèi)觀察一周后方進(jìn)入實(shí)驗(yàn)。
受試藥品本發(fā)明的藥物，玻璃瓶裝，每瓶3g，細(xì)顆粒狀，以蒸餾水配制實(shí)驗(yàn)所需濃度。
動物分組及藥物劑量低劑量組0.6g/kg，預(yù)計人用量5倍，20只雌雄各半SD大鼠；中劑量組3g/kg，預(yù)計人用量25倍，20只雌雄各半SD大鼠；高劑量組6g/kg，預(yù)計人用量50倍，20只雌雄各半SD大鼠；對照組給等容量的蒸餾水，劑量10ml/kg，20只雌雄各半SD大鼠；給藥時間每周給藥6d，每天給藥時間相同，為期2個月停藥后觀察一周。
給藥容量1ml/100g，每周根據(jù)稱體重調(diào)整給藥量。
檢測項(xiàng)目①觀察外形體征行為活動情況、糞便性狀，如發(fā)現(xiàn)中毒，立即單籠飼養(yǎng)。
②每周稱每只動物體重一次，調(diào)整給藥劑量，發(fā)現(xiàn)死亡及時剖檢記錄。
血液學(xué)指標(biāo)細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及其分類、血小板凝血時間。
血液生化指標(biāo)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、肌酐、總膽固醇。
臟器系數(shù)稱量每只動物心、肝、脾、肺、胃、腎上腺、甲狀腺、睪丸、子宮、腦前列腺。
組織學(xué)檢查在沒有發(fā)現(xiàn)中毒死亡的情況下，只檢查高劑量組和對照組一半，發(fā)現(xiàn)高劑量組有異常時才檢查其它實(shí)驗(yàn)組臟器有腎上腺、胰腺、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、垂體、前列腺、腦、心、脾、骨髓、腎、肝、肺、淋巴結(jié)、膀胱、子宮、卵巢、胸腺、睪丸(附睪)、視神經(jīng)。
檢測指標(biāo)時間本實(shí)驗(yàn)期為2個月，在最后一次給藥24小時和恢復(fù)期3周結(jié)束時進(jìn)行。
恢復(fù)期觀察最后一次給受試藥物后，每組14只動物檢測各項(xiàng)指標(biāo)，留下6只動物繼續(xù)觀察3周，再檢測各項(xiàng)指標(biāo)，以了解毒性反應(yīng)的可逆程度，和可能出現(xiàn)的延遲性反應(yīng)。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、本發(fā)明的藥物采用3個劑量組和對照組動物，在觀察時間內(nèi)的外觀體征、行為活動及糞便性狀等未明顯地改變。
2、實(shí)驗(yàn)動物的體重變化，見表1、2、3。
表1動物體重變化

表2動物體重變化

表3動物體重變化


根據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理3個劑量與對照組比較，60d內(nèi)體重均無顯著差異(P＞0.05)3、停藥后21d后體重變化見表4表4動物體重變化

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較，停藥后21d體重均無顯著差異(P＞0.05)4、血液學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及分類見表5。
表5紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及其分類

與對照組比較P＞0.05，無顯著差異。
表6血小板，凝血時間比較

與對照組相比P＞0.05均無顯著差異。
5、停藥后21d后組液學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及分類，見表7，血小板及凝血時間見表8。
表7紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及分類比較

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較P＞0.05。
表8停藥后21天血小板、凝血時間比較

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較，均無顯著差異(P＞0.05)。
6、血液生化指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、血糖見表9，總蛋白、白蛋白、總膽紅素、肌酐、總膽固醇見表10。
表9本發(fā)明對血液生化指標(biāo)的影響

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組相比，P＞0.05均相差不顯著。
表10總蛋白、白蛋白、總膽紅固醇、肌酐、總膽紅素比較

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較，總蛋白、白蛋白、總膽固醇、肌酐、總膽紅素均無顯著差異P＞0.05。
7、停藥后21d血液生化指標(biāo)見表11、12。
表11谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、血糖比較


數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與其對照組相比，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、血糖均無顯著差異P＞0.85。
表12總蛋白、白蛋白、總膽固醇、肌酐、總膽紅素

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較，總蛋白、白蛋白、總膽固醇、總膽紅素、肌酐的生化指標(biāo)均無顯著差異P＞0.05。
8、病理檢查(1)系統(tǒng)解剖對心、肝、脾、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸(連附睪)、子宮、腦、前列腺、胰腺、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、垂體、胸骨、脊髓、皮膚、淋巴結(jié)、膀胱、卵巢、胸腺、視神經(jīng)，肉眼觀察均未發(fā)現(xiàn)異樣病變。
(2)臟器系數(shù)①動物二個月時檢測心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、子宮、前列腺等臟器重量見表13、14。
表13動物心、肝、脾、肺、腎、腎上腺重量比較


表14動物甲狀腺、睪丸、子宮、腦、前列腺重量比較

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較，臟器心、肝、脾、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、子宮、腦、前列腺重量均無顯著差異。
②停藥后21d動物臟器重量比較見表15、16。
表15動物心、肝、脾、肺、腎、腎上腺重量比較

P＞0.05
表16動物甲狀腺、睪丸、子宮、腦、前列腺重量比較

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組比較，臟器心、肝、脾、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、子宮、腦、前列腺重量均無顯著差異(P＞0.05)。
表17動物心/體、肝/體、腺/體、脾/體、肺/體、腎上腺/體比較

表18各組實(shí)驗(yàn)大鼠甲狀腺/體、睪丸/體、子宮/體、腦/體、前列腺/體比較

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組相比較，心/體、肝/體、脾/體、肺/體、腎/腎上腺/體、睪丸/體、子宮/體、腦/體、前列腺/體，均無顯著差異P＞0.05。
③停藥21d各劑量組臟器與體之比見表19、20。
表19動物心/體、肝/體、腺/體、脾/體、肺/體、腎上腺/體比較

P＞0.05表20各組實(shí)驗(yàn)大鼠甲狀腺/體、睪丸/體、子宮/體、腦/體、前列腺/體比較

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，3個劑量組與對照組相比較，心/體、肝/體、脾/體、肺/體、腎/體、腎上腺/體、睪丸/體、子宮/體、腦/體、前列/體，均無顯著差異P＞0.05。
(3)組織學(xué)檢查本發(fā)明的藥物6g/kg劑量組與對照組大鼠各10只對其心、肝、脾、肺、腎、膀胱、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、腦、脊髓、視神經(jīng)、垂體、腎上腺、甲狀腺、胰腺、睪丸、附睪、前列腺、子宮、卵巢、淋巴結(jié)等臟器進(jìn)行石臘切片，H·E染色，顯微鏡觀察結(jié)果高、中劑量組分別有1例肺炎，以滲出性炎癥為主，對照組有2例肺炎，病理形態(tài)與上述相同，不排除大鼠肺支原體感染，可能與用本發(fā)明的藥物無關(guān)，其它臟器未發(fā)現(xiàn)有異常。
四、結(jié)論本發(fā)明的藥物給大鼠灌胃2個月，未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)指標(biāo)，血液生化指標(biāo)及組織學(xué)明顯改變，故認(rèn)為該藥在所試濃度、時間內(nèi)較為安全。
五、臨床觀察資料1.上海市第一肺科醫(yī)院采用本發(fā)明藥物治療肺癌51例臨床療效觀察1.1臨床資料住院病人(其中有13例本市病人系自費(fèi)門診買藥住院觀察)，其中男性46例，女性5例，年齡最大76歲，最小37歲，平均年齡為58.46歲，其年齡組30-49歲9例，50-59歲17例，60-70歲18例，71-80歲7例。
根據(jù)組織學(xué)分類，鱗癌24例，腺癌15例，未分化小細(xì)胞癌4例，混合癌1例，間皮瘤1例，上溝瘤1例，豬菌球1例，轉(zhuǎn)移癌1例，未分型3你，而其中28例為外科術(shù)后病人(鱗型19例，腺型7例，上溝瘤1例，間皮瘤1例，腺鱗混合1例，麥菌球1例)其中23例內(nèi)科病人(鱗癌6例，中有2例術(shù)后，1例伴有矽肺慢支，2例伴肺心)，腺癌8例中有2例多處心骨轉(zhuǎn)移，5例胸膜轉(zhuǎn)移，1例單純胸水均系T4N3Mx；未分化小細(xì)胞4例，其中1例肝占位，3例上腔靜脈綜合征，1例腎癌肺轉(zhuǎn)移，3例未定型。
按中醫(yī)辨證分型見表一，肺虛痰濕型7例，其中鱗癌3例，腺癌2例，未分型1例，轉(zhuǎn)移癌1例，氣滯血瘀型5例，其中鱗癌4例，腺癌1例，氣虛內(nèi)熱型3例，其中鱗癌1例；未分化小細(xì)胞2例，氣陰二虛型29例，其中鱗癌15例，腺癌8例，未分化小細(xì)胞2例，混合癌(腺鱗)1例，間皮瘤1例，上溝瘤1例，鞠菌球1例，陰虛內(nèi)熱型8例，其中鱗癌1例，腺癌5例，未分型2例。
表一中醫(yī)辨證分型與病理組織學(xué)分類關(guān)系

1.2.治療方法采用本發(fā)明的藥物后自身對照和中醫(yī)辨證分型方法客觀評價本藥的療效和患者對本藥的有無不良反應(yīng)。
上述51例以本發(fā)明的藥物為治療藥，其中有7例結(jié)合化療，住院和門診觀察。
用藥劑量，按規(guī)定每日服藥2次，每次3克，12天一個小療程，三個小療程為一個療程，限滿360克為二個大療程(其中有個別病例采用連續(xù)服藥)。
觀察內(nèi)容①凡服本發(fā)明藥物的病人必須停止化療和放療前與每個療程結(jié)束后分別作相應(yīng)的檢查，本文51例中有7例病員因臨床癥狀較多，胸片病灶有退步結(jié)合小化療的同時進(jìn)行。
②治療前作血常規(guī)、肝腎功能、CEA(癌胚抗原)和CA-50(癌抗原-50)常規(guī)測定。
③療效評價參照1983年中華全國中醫(yī)內(nèi)科學(xué)會《肺癌療效評定標(biāo)準(zhǔn)草案》的近期療效，因時間較短，療效評定，故尚須繼續(xù)服藥觀察。
1.3治療結(jié)果①癥狀和體癥改善，咳嗽、胸痛、胸悶、痰血、氣促、胃納、精神、體重和體力明顯改善見表二。
表二治療前后癥狀與體癥

從51例肺癌病人服本發(fā)明的藥物來看對中晚期肺癌的臨床癥狀咳嗽痰血胸悶胸痛發(fā)熱來看有不同程度的改善，而對失眠乏力胃納盜汗等均有明顯的療效，特別是外科有一例女病人有肺鱗癌合并糖尿病術(shù)手用本發(fā)明治療2個療程后三多癥狀(多飲、多食、多尿)均消失。
②胸部X線腫塊大小比較，因發(fā)現(xiàn)較早符合手術(shù)者均作手術(shù)治療，無手術(shù)條件留內(nèi)科治療部分病員腫塊大小難以估計，單用本發(fā)明治療及個別病員配合小化療，故以目測及公認(rèn)來考核療效，51例中有30例外科手術(shù)(外科28例，內(nèi)科2例)。參見下列附表三表三21例肺癌治療后效療

以上21例肺癌患者臨床觀察表明鱗癌效果較為明顯，腺癌較鱗癌稍差，但較未分化和未定型為好，而較未小效果稍差，但在微效和穩(wěn)定中，雖病灶基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，即使是惡化的病員在服藥后癥狀無變化和加重，皆因晚期癌灶繼續(xù)發(fā)展所致，說明本發(fā)明對穩(wěn)定病灶還是有一定的效果的。
③用本發(fā)明藥物的51例肺癌患者治療前后均作白血球、紅血球、血紅蛋白、血小板的常規(guī)檢查見表四。
表四白血球、紅血球、血紅蛋白、血小板的常規(guī)檢查


說明用本發(fā)明的藥物治療肺癌患者對血象無明顯的變化，相反服藥后第二療程后均有明顯提高。
④對肝腎功能用藥前后未見明顯的變化。
⑤對CEA(癌還抗原)和CA-50(癌抗原)變化如表五表五

說明用本發(fā)明的藥物治療晚期肺癌對體液免疫也有降低的作用。
1.4討論采用本發(fā)明藥物，對51例肺癌患者進(jìn)行觀察，治療前有一個或多個癥狀和體征，治療后部分患者癥狀體征完成恢復(fù)正常，部分患者也得到一定程度的改善有效率為90％左右，在消除或縮小腫塊有效率為80.9％。在改善造血功能，肝腎功能方面也有一定的作用，對提高機(jī)體免疫功能方面有明顯的效果，總有效率80.9％，一直堅持服藥，對可改善造血功能，肝腎功能和提高免疫功能達(dá)到延長生存期的目的，在療程觀察中有50例均存活，只有1例王××因晚期肺癌全身骨骼及皮下廣泛轉(zhuǎn)移于春節(jié)前帶本發(fā)明的藥物請假回家治療，節(jié)后因胸轉(zhuǎn)移和肺部繼發(fā)感染而死亡。
上海市第一肺科醫(yī)院認(rèn)為，本發(fā)明的藥物具有如下作用第一，本發(fā)明的藥物有扶正祛邪、活血化瘀、軟堅散結(jié)、清熱解毒、溫陽化濕化痰，提高機(jī)體免疫功能的作用。
第二，說明一部分抗腫瘤功能是間接的；通過提高機(jī)體免疫功能及激活致敏淋巴細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞，臨床證明該藥有保護(hù)造血系統(tǒng)，降低化學(xué)藥物和癌性毒素對造血功能的損害，對保護(hù)心、肝、腎功能也有一定的作用，在28例內(nèi)科肺癌病例中絕大部分服該藥前均用化療，即使外科手術(shù)病人在術(shù)中也接受過化療，在治療時血色素、白血球、紅血球低于正常，在治療后一個月左右或二個月左右其精神狀態(tài)改善，食欲增加，睡眠改善，血色素、白血球、紅血球基本恢復(fù)正常。
第三，在治療上抓住益氣補(bǔ)血、扶正祛邪、平衡陰陽，從而調(diào)整機(jī)體的抗癌能力和適應(yīng)能力，惡性腫瘤的代謝產(chǎn)物及抗腫瘤化療藥物毒副反應(yīng)，對機(jī)體的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都有損害作用，服本發(fā)明證明有保護(hù)造血功能和提高機(jī)體免疫功能。
2.成都市中醫(yī)醫(yī)院采用本發(fā)明的藥物治療肺癌30例臨床療效觀察采用本發(fā)明的藥物治療中晚期肺癌，治療以前后對照方法觀察，該藥物對臨床癥狀改善總有效率，客觀檢查包塊縮小分別為76.78％、82.36％。服藥后第二周見效，第三周逐漸顯著，第六周病情趨向穩(wěn)定，對肺鱗癌、腺癌、小細(xì)胞性未分化癌，中醫(yī)辨證，氣滯血風(fēng)型、氣熱內(nèi)熱型、氣陰兩虛型者療效較好。本藥經(jīng)6個月30例臨床觀察，對于解除癌瘤患者的臨床癥狀和體征，解除患者胸部疼痛，縮小或抑制瘤塊有一定效果，原有胸疼、咳嗽、痰血等癥狀和體征治療后均有不同程度的恢復(fù)，個別不能自理的患者，已能恢復(fù)部分生活能力。
本發(fā)明的藥物是純中藥復(fù)方制劑，主要具有抑制腫瘤細(xì)胞分裂繁殖作用，從而阻礙腫瘤的生長控制原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶的繼發(fā)擴(kuò)散，采用單藥服用本發(fā)明前后自身對照和中醫(yī)辨證分型方法，治療30例，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，臨床確認(rèn)為不適于外科手術(shù)的患者，旨在客觀地評價該藥的療效和患者對該藥的耐受性。
2.1臨床分期按WHO規(guī)定的肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期分型，II期1例，III期19例，IV期10例。根據(jù)所在部位及生長方式分型中心型21例，周圍型9例。
根據(jù)組織學(xué)分型，上皮癌，①鱗狀細(xì)胞型(表皮樣)癌11例，梭形細(xì)胞(鱗狀)癌5例；②小細(xì)胞癌a燕麥細(xì)胞癌1例，b中間細(xì)胞4例；③腺癌a腺泡性癌4例，b乳頭狀瘤2例；④大細(xì)胞癌腺鱗混合型1例，巨細(xì)胞癌1例。
中醫(yī)辨證分型①脾虛痰濕型3例；②陰虛內(nèi)熱型8例；③氣陰兩虛型4例；④氣滯血瘀型4例，熱熾毒盛型4例；⑤氣血雙虛型5例。中醫(yī)辨證分型與病理組織學(xué)分類型的關(guān)系見表2.1。
表2.1中醫(yī)辨證分型與病理織學(xué)分類的關(guān)系

從表2.1中看鱗癌多見于氣陰內(nèi)熱型，氣血兩虛型，其余各型大致相同。腺癌常見于脾虛痰濕型，和熱熾毒盛型，小細(xì)胞肺癌和腺鱗癌等由于例數(shù)減少，還未找到分型的規(guī)律性。
2.3臨床資料2.3.1患者30例，住院患者26例，門診連續(xù)就診4例，年齡最大80歲，最小50歲，平均年齡67.85歲，最高年齡組60-70歲16例(72.72％)，其次50-59歲10例(33.33％)，71-80歲4例(18.18％)。
“CT”或“X”攝片顯示腫塊的位置及其形態(tài)左肺腫塊12例(46.33％)，其中上肺5例，下肺7例。右肺16例(53.33％)，·其中上肺4例，中肺8例、下肺2例。右肺發(fā)病多于左肺，上葉多于下葉。屬中心型21型，周圍型7例，特殊型1例，腫塊＞5cm，8例，腫塊＜5cm，22例，腫塊多表現(xiàn)分葉和毛刺及邊緣模糊不清23例，胸腔不等量積液18例，有12例表現(xiàn)側(cè)肺部分不脹或全肺不脹。
2.3.2轉(zhuǎn)移部位與病理類型關(guān)系30例肺癌伴有區(qū)域性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者共19例(63.33％)，轉(zhuǎn)移部位與病理學(xué)關(guān)系見表2.2。
表2.2 19例肺癌轉(zhuǎn)移部位及其病理組織學(xué)關(guān)系

2.4治療方法30例患者以服用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療，采用住院和門診治療觀察。
用藥劑量，一般根據(jù)自身情況而定，每日服藥2-3次，每次3克，連續(xù)服藥36天為一個小療程，停服1-2周，繼續(xù)服藥，三個月為一個總療程。
2.5觀察內(nèi)容入選患者必須停止放、化療和所有抗腫瘤藥物，觀察二周，治療前與療程結(jié)束后分別做相應(yīng)檢查，以便于治療前后自身對比。
治療前檢查血常規(guī)、血小板、尿常規(guī)、肝腎功能、ITT、E-RFe、NK細(xì)胞活性等，“CT”顯像或胸部“X”攝片、“B”超探查肝、膽、胰、腎上腺、心電圖、肺功能、各處表處淋巴結(jié)檢查。
療效評價參照1983年中化全國中醫(yī)內(nèi)科學(xué)會《肺癌療效評定標(biāo)準(zhǔn)草案》及全國抗癌藥物會議制定的腫瘤藥物療效評定標(biāo)準(zhǔn)，制定近期療效，計算中位生存期，判定結(jié)果。
2.6治療結(jié)果2.6.1癥狀和體征改善，咳嗽、胸痛、胸悶、氣短、痰血、失眠、多夢等明顯緩解或部分消失平均26.5±7.5天，治療前后對比改善情況見表2.3。
表2.3治療前后癥狀與體征變化對比

注1例患者同時有多種癥狀和體征。
以上30例肺癌臨床觀察結(jié)果表明，“本發(fā)明”對中晚期肺癌的臨床癥狀及體征有不同程度的改善，對咳嗽、失眠、多夢病癥的有效率平均為88.42％，有明顯的療效；對胸痛、胸悶、氣短、痰血病癥的有效率平均為72.54％，也有一定療效，總有效率76.78％。
2.6.2胸部“CT”顯象或“X”線拍片腫塊縮小比較患者病例以胸部“CT”顯像或“X”線攝片為準(zhǔn)，不以胸透為準(zhǔn)。
治療前客觀檢查腫塊＞5cm，8例，腫塊＜5cm22例，治療后腫塊變化見表2.4。
表2.4 30例肺癌患者治療后腫塊縮小情況

以上30例各類型肺部腫塊患者，臨床觀察結(jié)果表明，對鱗癌、小細(xì)胞肺癌效果明顯，對腺癌、大細(xì)胞效果較差。平均有效率為82.36％，說明“本發(fā)明”對穩(wěn)定縮小腫塊有較好功效。
2.6.3血色素和白血球變化30例用藥前后均常規(guī)檢查血色素、白血球、淋巴細(xì)胞的變化。血色素用藥前均值106.5±2.10g/L，用藥后124.1±2.15g/L，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理顯示，P＜0.01。白血球用藥前均值4.65±1.67×109個/L，用藥后均值為4.68±1.65×109個/L，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理顯示P＞0.05，見表V。
2.6.4肝功能變化30例用藥前5例ZnTT＞12μ，6例ITT6-16μ，3例150μ，服藥后6周復(fù)查，3例ZnTT降至正常，1例從12μ下降到8μ，1例無變化。4例ITT降至正常，2例無變化，2例GPT降至正常，1例無變化。
2.6.5腎功能變化30例治療前腎功能檢查4例，肌酐＞177μmol/L，同時有3例尿素氮＞7.20μmol/L。治療6周后3例肌酐，尿素氮均轉(zhuǎn)為正常，1例有所升高，見表2.5。
表2.5 30例肺癌治療前后血常規(guī)及肝腎功能變化

2.6.7免疫功能變化30例治療前后均行體液免疫和細(xì)胞免疫檢查，體液免疫主要檢查血清IgG、IgA、IgM含量，和細(xì)胞免疫檢查血清LTT、E-REC形成率、分析結(jié)果見表2.6。
表2.6 30例肺癌治療前后體液免疫和細(xì)胞免疫變化

從表V中看30例肺癌治療前后，體液免疫和細(xì)胞免疫經(jīng)計量資料顯著性檢驗(yàn)P＜0.01，說明“本發(fā)明”對提高腫瘤患者的免疫功能有一定功效。
2.7討論用本發(fā)明的藥物采取住院和門診連續(xù)就診的肺癌患者30例，進(jìn)行治療觀察、治療前有一個或多個癥狀和體征，治療后部分患者癥狀和體征完全恢復(fù)正常，部分患者也得到一定程度改善，有效率為76.78％，在消除或縮小各種類型的肺部腫塊有效率為82.36％，在改善造血功能、肝、腎功能方面也有一定作用，對提高機(jī)體免疫功能方面效果較顯著，總有效率為79.57％。一直堅持服用本發(fā)明藥物治療，迄今存活6個月28例，占93.33％，其中2例由于入院時腫瘤廣泛性轉(zhuǎn)移，在服藥過程中，由于多臟器衰竭，治療無效死亡。
成都市中醫(yī)醫(yī)院認(rèn)為，本發(fā)明的藥物系選用10余味中草藥采用現(xiàn)代工藝加工精制而成，具有扶正祛邪、活血化瘀、軟堅散結(jié)、清熱解毒、溫陽化濕、化痰，提高機(jī)體免疫功能的作用。以上臨床療效所見，對中晚期肺癌患者以“本發(fā)明”為主藥治療，辨證和辨病相結(jié)合的治療原則，確定腫瘤病理特點(diǎn)屬性，充分發(fā)揮“本發(fā)明“治療中晚期肺癌的作用。資料顯示該藥對抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)現(xiàn)象均有一定效果，充分證明本發(fā)明具有抑制腫瘤細(xì)胞分裂繁殖作用，從而阻礙腫瘤的生長?？赡苓€有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。并且還有提高機(jī)體免疫功能的作用，這可能是與該藥含有提高機(jī)體免疫功能的中草藥有關(guān)，方中中草藥有益氣扶正，培補(bǔ)后天之本的功能，具有激發(fā)免疫功能和促進(jìn)體液免疫的作用。臨床觀察證實(shí)，某些抗腫瘤中草藥具有較好的抗病毒作用，對某些與病毒有關(guān)的惡性腫瘤有明顯的抑制作用，因此抑制腫瘤的生長，IGM是一個理想的抗體，能起到調(diào)節(jié)和凝作用，幫助網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除血清中癌瘤細(xì)胞有殘體。
說明一部分抗腫瘤功能是間接的，是通過提高機(jī)體免疫功能及激活致敏淋巴細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的，臨床證明該藥具有保護(hù)造血系統(tǒng)，降低化學(xué)藥物和癌性毒素對造血的損害，對保護(hù)心、肝、腎功能也有一定作用，上述多數(shù)病例在接受該藥治療之前已接受過放化療。該藥治療時血色素、白血球、紅血球低于正常值。治療一個月左右精神狀況改善，食欲增加，睡眠改善，血色素、白細(xì)胞多數(shù)恢復(fù)正常，究其原因，中醫(yī)認(rèn)為肺為氣化之源，五臟之益，虛如蜂離，下無透竅，吸之則滿，呼之則虛，可渣濁之化，為人身體氣血調(diào)和之樞紐。在治療上抓住三個根本益氣補(bǔ)血、扶正祛邪、平衡陰陽，從而調(diào)整機(jī)體的抗瘤能力和適應(yīng)能力。惡性腫瘤的代謝產(chǎn)物及抗腫瘤化學(xué)藥物毒副反應(yīng)，對機(jī)體的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都的損傷作用。實(shí)驗(yàn)證明帶瘤者免疫功能較正常人低，如果有腫瘤轉(zhuǎn)移時，免疫功能更為低下。從上述病例觀察到用藥前檢查體液免疫和細(xì)胞免疫低下，用藥后免疫功能均有不同程度升高，說明對免疫功能有保護(hù)作用。從體液免疫和細(xì)胞免疫功能結(jié)果看，治療后有明顯的提高，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗(yàn)P＜0.01，說明有明顯的差異性。從臨床病例生存期看，中位生存期為174天，由于觀察時間較短，還不能反應(yīng)出真正的遠(yuǎn)期療效，有待進(jìn)一步觀察。
3.廣州市胸科醫(yī)院五內(nèi)科采用本發(fā)明的藥物治療肺癌臨床療效觀察52例報告3.1、患者52例(其中非小細(xì)胞癌50例)。其中配合化療37例，單劑本發(fā)明治療15例。
52例病人年齡從55歲至74歲，男性40例，女性12例，原發(fā)性肺癌45例，轉(zhuǎn)移性肺癌7例，按WHO制定標(biāo)準(zhǔn)，III期40例，IV期12例。52例中合并肺結(jié)核7例，痰結(jié)核菌陽性5例，其中浸潤型肺結(jié)核5例，慢性纖維空洞型肺結(jié)核2例。
選例標(biāo)準(zhǔn)(1)胸部照片及/或胸部CT片、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)證實(shí)。(2)K’S分?jǐn)?shù)60分?jǐn)?shù)以上，年齡75歲以下(單劑組放寬)。(3)未用過化療、放療。(4)造血系統(tǒng)及肝、腎功能檢查正范圍(單劑組放寬)。
3.2、治療方法單劑組對象為年齡超過74歲，體質(zhì)過弱，不能接受化療或拒絕化療，或經(jīng)濟(jì)困難病人。每天2次或3次，每次3克。36天為一周期，停藥觀察一周后繼續(xù)服用。三個周期為一療程，部份病人要求連續(xù)服用。
綜合治療組(1)本發(fā)明方法同上。(2)化療方案IFO(異環(huán)鱗酰胺、和樂生)1.5克/m2，靜滴三天。Vp-16(鬼臼乙叉甙)0.1克，靜滴3-5天。Caibop lation(卡鉑)0.3克或0.5克，靜滴1天。輔予mesna(美斯納)、Eobian(樞復(fù)寧)或滅吐靈。
每周檢查1-3次血象，每兩周或化療前復(fù)查胸片及/或胸部CT片、肝、腎功能、尿常規(guī)。部份視需要腹部CT片或B超檢查。
3.3、療效判定及毒、副反應(yīng)，按WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)(略)。
3.4、結(jié)果3.4.1、綜合治療組37例中，服用本發(fā)明均在兩周期以上。化療完成三周期或能上能下17例，完成一到兩周期20例，CR(完全緩解)2例，PR(部份緩解)17例，有效率(CR+PR)19例(41.5％)。37例中合并肺結(jié)核4例(IV型2例，III型2例，痰結(jié)核菌均陽性)，只加用異煙肼，病灶吸收，痰結(jié)核菌明轉(zhuǎn)。
3.4.2、單劑組15例中，完成兩周期11例，完成一周期4例，PR1例，NC(無變化)7例，擴(kuò)展(PD)7例，15例中合并肺結(jié)核3例單用異炯肼(IV型1例，痰結(jié)核菌陽性，III型2例，痰結(jié)核菌陰性)。治療后病灶吸收，痰結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)。
3.4.3、毒、副反應(yīng)綜合治療組37例中，血象改變1-3度的28例，肝、腎功能改變1-2度的4例，均能恢復(fù)；與單純用IVC(和樂生、Vp-16卡鉑)大約相似?！蝿┙M15例，血象、肝、腎功能均無明顯改變。全部52例中有30例訴口干、熾熱、10例有便秘，多飲水后可緩解。
3.5典型病例梁××，男，70歲，診斷右肺原發(fā)性中央型肺癌(腺癌)T4N3M0IIIb期，KS’60分。左側(cè)癌性液氣胸。用綜合治療兩周期，療效CR，左側(cè)癌性液氣胸完全吸收。
劉××，男，53歲，診斷肝癌胰頭，肺(肺癌)轉(zhuǎn)移。KS60分。用IVC方案化療7個周期，療效PR-MR(輕度緩解)，血象、肝、腎功能損害2-3度，胃納差、疲乏。8月開始加用本發(fā)明及必要輔助治療，再進(jìn)行兩周期綜合治療，肺癌療效PR，肝、胰癌未再發(fā)展，血象、肝、腎功能損害1度，癥狀明顯改善、體重增加，KS’80分。同年底因家事長期請假回家，單劑本發(fā)明，病情穩(wěn)定。
齊××，女，64歲，診斷左肺原發(fā)性中央型肺癌(腺癌)T3N1M1(頸淋巴結(jié))IV期，KS’60分，肺結(jié)核III涂(+)進(jìn)展。IVC方案化療兩周期后療效PR。左胸液全部吸收出院后單劑本發(fā)明后續(xù)治療，復(fù)查肺癌無復(fù)發(fā)，肺結(jié)核吸收好轉(zhuǎn)，痰結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)。年底因肺癌感染致肺、心衰在外院病故。
3.6、討論3.6.1、用綜合治療37例晚期非小細(xì)胞癌病人，CR2例，PR17例，有效率(CR+PR)41.5％、119例)Ryoichi Honda等報導(dǎo)順鉑，和樂生和長春酰胺聯(lián)合治療非小細(xì)胞癌的II期研究中，40例可評價病人19例(47.5％)療效PR，沒有CR(“癌癥”1992年11卷3期)。故本發(fā)明配合聯(lián)合化療可能比單純聯(lián)合化療好，而且可能減輕化療藥物毒、副作用及癌性毒素，提高免疫功能，提高生活質(zhì)量、延長壽命。
3.6.2、單劑組15例中，1例PR、7例NC、7例PD，無明顯毒、副反應(yīng)，癥狀改善較明顯，病人年齡過大，體質(zhì)過弱，精神壓力過大，經(jīng)濟(jì)困難等原因亦可能影響本組療效。
3.6.3、52例晚期肺癌中，合并肺結(jié)核7例，痰結(jié)核菌陽性5例，兩種療法后都病灶吸收好轉(zhuǎn)，痰結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)，故此藥在對結(jié)核病病人的治療方面治療，值得進(jìn)一步研究。
3.6.4、部份病人是完成單純化療后或完成綜合治療后，單用本發(fā)明后續(xù)治療，效果及療程值得進(jìn)一步探討。
3.6.5、本發(fā)明的藥物對晚期肺癌的臨床癥狀如咳嗽、胸痛、氣促、血痰、食欲有較明顯療效。
治療前后癥狀變化對比

權(quán)利要求
1.一種藥物，其特征在于制得的該藥物有效成分的原料藥及其重量百分比為絞股藍(lán)浸膏7％～9％，苦玄參浸膏7％～9％，三七13％～15％，川貝母5％～7％，白果7％～9％，半夏5％～7％，冬蟲夏草7％～9％，靈芝11％～13％，珍珠9％～11％，阿膠5％～7％，人工牛黃13％～15％，上述原料藥的重量百分比之和為100％；該藥物控制的日服藥量中，人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0mg～20mg 范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于制得的該藥物有效成分的原料藥及其重量百分比為絞股藍(lán)浸膏8％，苦玄參浸膏8％，三七14％，川貝母6％，白果8％，半夏6％，冬蟲夏草8％，靈芝12％，珍珠10％，阿膠6％，人工牛黃14％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于，在該藥物中另加入適量輔料，制成丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或中國藥典附錄規(guī)定的一切藥物劑型。
4.權(quán)利要求1所述的藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟藥物有效成分的原料藥及其重量百分比是絞股藍(lán)浸膏7％～9％，苦玄參浸膏7％～9％，三七13％～15％，川貝母5％～7％，白果7％～9％，半夏5％～7％，冬蟲夏草7％～9％，靈芝11％～13％，珍珠9％～11％，阿膠5％～7％，人工牛黃13％～15％，上述原料藥的重量百分比之和為100％；首先按配方重量百分比取絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠九味原料藥，粉碎成細(xì)粉；另按配方重量百分比取珍珠粉碎，并經(jīng)細(xì)研制成珍珠極細(xì)粉；按配方重量百分比取人工牛黃粉碎成細(xì)粉；將牛黃細(xì)粉與原料藥細(xì)粉、珍珠極細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑；或在混勻的細(xì)粉中另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或藥典規(guī)定的一切藥物劑型，各劑型控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0～20mg范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求1所述的藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟藥物有效成分的原料藥及其重量百分比是絞股藍(lán)浸膏7％～9％，苦玄參浸膏7％～9％，三七13％～15％，川貝母5％～7％，白果7％～9％，半夏5％～7％，冬蟲夏草7％～9％，靈芝11％～13％，珍珠9％～11％，阿膠5％～7％，人工牛黃13％～15％，上述原料藥的重量百分比之和為100％；首先按配方重量百分比取絞股藍(lán)浸膏、苦玄參浸膏粉、粉碎成細(xì)粉；另按配方重量百分比取珍珠粉、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉；取三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠原料藥粉碎后加水煎煮三次、過濾、濃縮成浸膏，干燥后粉碎成細(xì)粉；按配方重量百分將以上各細(xì)粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，80℃以下烘干，制成丸劑；或在混勻的細(xì)粉中另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或中國藥典附錄規(guī)定的一切藥物劑型，各劑型控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0mg～20mg范圍內(nèi)。
6.權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法，其特征在于，所述的藥物有效成分的原料藥及其重量百分比是絞股藍(lán)浸膏8％，苦玄參浸膏8％，三七14％，川貝母6％，白果8％，半夏6％，冬蟲夏草8％，靈芝12％，珍珠10％，阿膠6％，人工牛黃14％。
7.權(quán)利要求6所述的藥物的制備方法，其特征在于，所述的三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲夏草、靈芝和阿膠原料濃縮成浸膏的具體步驟是取三七、白果、靈芝用50--80％乙醇回流提取兩次，濃縮，藥渣與川貝母、半夏、阿膠加水同煮三次，與回流液合并濃縮至相對密度在60℃熱測下為1.10-1.35。
8.權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法，其特征在于，所述的人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量按如下方法測定取上述制成的藥物劑型適量，用甲醇制備待測溶液，用人參皂苷Rg1作為對照品，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水為流動相，流動相的比例為乙腈∶水＝(10～40)∶(90～40)，檢測波長為193～213nm，理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算不低于1000，在以上條件下用高效液相色譜儀準(zhǔn)確測定其中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量，控制日服藥量中人參皂苷Rg1(C42H72O14)的含量在3.0～20mg范圍內(nèi)。
9.權(quán)利要求1所述的藥物，用于制備清肺散結(jié)，活血止痛，解毒化痰藥物的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，該藥物作為肺癌氣陰兩虛，痰熱瘀阻癥，不適合手術(shù)及放、化療者治療用藥，也可作為肺癌手術(shù)、放化療的輔助藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物及其制備方法，制得的該藥物有效成分的原料藥為絞股藍(lán)浸膏，苦玄參浸膏，三七，川貝母，白果，半夏，冬蟲夏草，靈芝，珍珠，阿膠，人工牛黃，是一種具有清肺散結(jié)，活血止痛，解毒化痰功能，用于肺癌氣陰兩虛，痰熱瘀阻癥，不適合手術(shù)及放、化療者治療用藥，也可作為肺癌手術(shù)、放化療的輔助藥物。其制備方法是將以上成分分別制細(xì)粉配研，制成丸劑，或另加入適量輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、滴丸、軟膠囊、糖漿劑、口服液、栓劑或《中國藥典》規(guī)定的一切藥物劑型。經(jīng)藥理學(xué)和毒理實(shí)驗(yàn)及其臨床觀察證明，患者服藥后癌腫受到控制，不適癥狀得到改善，而大大提高了肺癌患者的生存質(zhì)量，不同程度的延長了生命。
文檔編號A61K9/00GK1931314SQ200610104629
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日
發(fā)明者周文謙, 毛幼樺 申請人:海南龍圣堂制藥有限公司