專利名稱：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物醋氯芬酸的新劑型，具體涉及一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的、以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、慢性自身免疫功能障礙性疾病，具有反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈、致殘率高的特點(diǎn)，對(duì)人體危害大。
醋氯芬酸(Aceclofenac)是西班牙Prodesfarma公司在1992年首先推向市場(chǎng)的一種新型的口服強(qiáng)效非甾體抗炎藥，為苯乙酸類抗炎藥物。該藥物具有顯著的抗炎、止痛和退熱作用，適用于治療各種風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和脊椎炎，也適用于各種疾病引起的疼痛、術(shù)后疼痛和發(fā)熱。醋氯芬酸的傳統(tǒng)制劑半衰期較短(t1/2＝4h)，為維持治療的有效濃度，需一日服藥數(shù)次，使用不便，且醋氯芬酸口服給藥存在一定的首過(guò)效應(yīng)及一些不良反應(yīng)(主要是胃腸道反應(yīng))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有劑型中的不足，提出一種新的醋氯芬酸納米乳制劑，該納米乳制劑提高了醋氯芬酸的溶解度，克服其在體內(nèi)的半衰期短、生物利用度低的缺點(diǎn)，降低其毒副作用，而且，提高患者的順應(yīng)性，可以隨時(shí)給藥停藥，該制劑制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。
實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的技術(shù)方案是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑，包括以下組分醋氯芬酸 0.10％～3.00％溶劑 1.00％～10.00％表面活性劑 15.00％～40.00％助表面活性劑 0.00％～15.00％油 5.00％～20.00％促滲劑 0.00％～5.00％余量為水上述總重量為100％。
所述的表面活性劑是大豆卵磷脂、甘油三酯、吐溫-80、RH-40、EL40中的一任種。
所述的助表面活性劑的助乳化劑為司盤(pán)-80、無(wú)水乙醇、正丁醇、甘油、1，3-丁二醇中的任一種。
所述的油相是食用大豆油、液體藥用石蠟、食用色拉油、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、棕櫚酸異辛酯中的任一種。
所述溶劑是無(wú)水乙醇、甘油、二甲基亞砜(對(duì)醋氯芬酸進(jìn)行溶解時(shí)使用，有促溶作用)中的任一種；所述的促滲劑是氮酮、薄荷油、油酸中的任一種。
在有些配方中，不用加入助表面活性劑。還有些配方中所用的表面活性劑或油本身具有促滲功能，故也不用加入促滲劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑的方法。
實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑的方法，具體包括下列步驟1)將配方所述量的表面活性劑與醋氯芬酸混勻，并在轉(zhuǎn)速為300r/min恒溫磁力攪拌器攪拌，室溫下使醋氯芬酸部分溶解；2)再加入配方所述量的助表面活性劑和溶劑使其完全溶解，得到澄清透明的溶液；3)再加入配方所述量的油相，在常溫下使其完全溶解，得到澄清的溶液；4)在室溫下攪拌油相，攪拌的同時(shí)緩慢滴加水相，直至體系呈透明的液體；5)在室溫下將配方所述量的促滲劑加入到體系中，即得到粒徑10～100nm、外觀透明的醋氯芬酸納米乳。
本發(fā)明與其它現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下的優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明所制備的納米乳藥物一方面可以解決傳統(tǒng)劑型嚴(yán)重的肝臟首過(guò)效應(yīng)，增加藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收；2.解決醋氯芬酸的溶解度低問(wèn)題，增大藥物在體內(nèi)的濃度，增加藥物的療效，降低藥物的毒副作用；3.可增加醋氯芬酸的分散性，提高藥物的生物利用度；4.納米乳藥物可以進(jìn)一步加入任意比例的水分稀釋，形成澄清透明的納米乳，該納米乳熱力學(xué)穩(wěn)定，可以過(guò)濾除菌，易于制備和儲(chǔ)存；5.本發(fā)明采用的配方和方法簡(jiǎn)單可行，可以便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為空白納米乳電鏡圖。
圖2為本發(fā)明醋氯芬酸納米乳藥物的透射電鏡照片。
圖3醋氯芬酸對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)側(cè)腫脹治療作用折線圖。
圖4醋氯芬酸對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)側(cè)腫脹治療作用折線圖。
具體實(shí)施例方式
試驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)本發(fā)明醋氯芬酸透皮給藥納米乳藥物的形態(tài)、顏色、澄清度和穩(wěn)定性進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物效果。
1.試驗(yàn)材料所用儀器均為西北農(nóng)林科技大學(xué)實(shí)驗(yàn)室為現(xiàn)有儀器。
2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1納米乳的形態(tài)取少量醋氯芬酸納米乳適量，滴在覆有支持膜的銅網(wǎng)上，靜止10min后用濾紙片吸干，再滴加2％磷鎢酸(pH為7.4)溶液于銅網(wǎng)上染色3min，自然揮干，用透射電子顯微鏡觀察并攝制照片，結(jié)果見(jiàn)圖2。
結(jié)果表明，納米乳在電鏡下均呈圓球形，內(nèi)部為油相，見(jiàn)圖2從電鏡下，隨機(jī)選取不少于500個(gè)液滴測(cè)量粒徑，得納米乳液滴粒徑范圍在10～100nm。
2.2溶液顏色制備得到的納米乳液為無(wú)色(除含Tween-80或Span-80的配方呈淺黃色；)、澄清、均一、透明液體。根據(jù)《中國(guó)藥典》(2005年版)II部附錄IXA溶液顏色檢查法，配制黃綠色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。納米乳液顏色與黃綠色調(diào)1號(hào)比色液相比，不得更深。
2.3澄清度根據(jù)《中國(guó)藥典》(2005年版)II部附錄IXB澄清度檢查法下檢查，本品為澄清的溶液。經(jīng)蒸餾水稀釋后，即出現(xiàn)明顯的淡藍(lán)色的乳光。
2.4醋氯芬酸納米乳的初步穩(wěn)定性將醋氯芬酸原料和醋氯芬酸納米乳(熔封于安瓶中)分別于高溫(40，60℃)、低溫(4℃)及光照(4 500 1500)lx環(huán)境下進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，于5，10d取樣，對(duì)醋氯芬酸原料和醋氯芬酸納米乳的外觀及含量進(jìn)行了測(cè)定。表明醋氯芬酸在固體狀態(tài)下較穩(wěn)定，受溫度、濕度、光照影響較?。淮茁确宜峒{米乳在上述各條件下均未出現(xiàn)分層、絮凝或藥物析出的現(xiàn)象，可認(rèn)為納米乳性質(zhì)較穩(wěn)定；但在光照條件下納米乳中藥物含量明顯下降，說(shuō)明醋氯芬酸在液體狀態(tài)下受光照影響較大，在試驗(yàn)所用溫度條件下較為穩(wěn)定，因此避光保存即可。
2.5醋氯芬酸納米乳與美諾芬片的藥效學(xué)比較2.5.1試驗(yàn)材料受試藥物按照實(shí)施例的配方和方法制備醋氯芬酸納米乳、市售的美諾芬片(西安海欣制藥生產(chǎn)，批號(hào)20060125)。
試驗(yàn)動(dòng)物昆明種雄性小鼠24只，體重18～22g。
SD大白鼠24只，雌性，體重170～210g。
2.5.2試驗(yàn)方法2.5.2.1醋氯芬酸納米乳對(duì)化學(xué)刺激性疼痛的作用(扭體法)動(dòng)物飼養(yǎng)于普通級(jí)動(dòng)物房，溫度為20℃～26℃，濕度為55％～70％，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(高、中、低三個(gè)劑量組)和片劑對(duì)照組，每組6只。實(shí)驗(yàn)組小鼠腹部脫毛后涂抹醋氯芬酸納米乳，每天1次；片劑對(duì)照組灌服美諾芬片懸液，每天1次。連續(xù)用藥3d，最后一次給藥40min后，各組小鼠分別腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.3mL/只。觀察記錄小鼠30min內(nèi)的扭體次數(shù)(以腹部?jī)?nèi)凹，四肢伸展，臀部抬高為疼痛反應(yīng))。t檢驗(yàn)，比較各組之間的差異性。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3所示。結(jié)果經(jīng)SPSS11.0分析軟件分析可知，美諾芬片劑組和納米乳組均可使30min內(nèi)小鼠的扭動(dòng)次數(shù)減少，各試驗(yàn)組與模型組比較均顯著(0.05＜P＜0.01)。納米乳三個(gè)劑量之間的比較無(wú)顯著性差異。三個(gè)納米乳劑量組和美諾芬片劑組比較發(fā)現(xiàn)納米乳高劑量和中劑量組與片劑組差異顯著(0.05＜P＜0.01)，低劑量組與之無(wú)顯著性差異。說(shuō)明醋氯芬酸納米乳的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于美諾芬片，但納米乳的效果也存在著量效關(guān)系。
表1醋氯芬酸納米乳對(duì)醋酸致痛的影響(扭體試驗(yàn))

2.5.2.1醋氯芬酸納米乳對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療作用動(dòng)物飼養(yǎng)于普通級(jí)動(dòng)物房，溫度為20℃～26℃，濕度為55％～70％，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(高、中、低三個(gè)劑量組)和片劑對(duì)照組，每組6只。取弗氏完全佐劑，大鼠右后足跖下皮內(nèi)注射0.1mL造模，造模前與造模后2天利用容積法測(cè)足部體積，以后每5天測(cè)一次。其原發(fā)性腫脹及治療作用見(jiàn)表2和圖3；繼發(fā)性腫脹及治療作用見(jiàn)表3和圖4。由結(jié)果可知醋氯芬酸納米乳的治療效果無(wú)論是原發(fā)側(cè)還是繼發(fā)側(cè)均優(yōu)于同劑量的美諾芬片劑組，且納米乳三個(gè)組之間治療效果與給藥劑量之間存在量效關(guān)系。
表2醋氯芬酸對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)側(cè)腫脹的治療作用


表3醋氯芬酸納米乳對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)側(cè)腫脹的治療作用

3討論3.1醋氯芬酸在水中的溶解度極低，口服吸收差，在胃腸道或肝中部分被分解、代謝，體內(nèi)半衰期較短。納米乳作為透皮給藥系統(tǒng)制劑的載體，具有穩(wěn)定性好、能避免首過(guò)效應(yīng)及胃腸道干擾和降解作用，能增加親脂和親水性藥物的溶解度，提高藥物的透皮速率，使藥物能以恒速釋出，避免出現(xiàn)血藥的峰谷現(xiàn)象，維持恒定有效血藥的濃度，具有長(zhǎng)效控釋等特點(diǎn)。納米乳的透皮機(jī)理有多種，如納米乳對(duì)親脂性或親水性藥物均有較高的溶解度，給藥后能夠產(chǎn)生較高的濃度梯度，促進(jìn)藥物透皮；形成納米乳的一些組分可具有透皮促滲作用，增加藥物的滲透速率；油相的種類及用量可改變藥物的親和力，有利于藥物進(jìn)入角質(zhì)層。
3.2納米乳由表面活性劑、助表面活性劑、油和水組成，對(duì)藥物的增溶作用主要包括內(nèi)核的油相和表面活性劑的烴鏈兩部分，油相的選擇至關(guān)重要。具有過(guò)長(zhǎng)氫鏈的油不適宜制備納米乳，通常油的碳?xì)滏溤蕉蹋袡C(jī)相穿入界面膜越深，納米乳就越穩(wěn)定；然而，碳?xì)滏湹脑鲩L(zhǎng)有助于增加藥物的溶解。因此，納米乳油相的選擇應(yīng)結(jié)合藥物的溶解情況綜合考慮。納米乳的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為載油量(即納米乳區(qū)的大小)、乳滴粒徑和穩(wěn)定性。本實(shí)驗(yàn)采用離心穩(wěn)定性和乳滴粒徑為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定組成納米乳的表面活性劑和助表面活性劑。同時(shí)選擇對(duì)醋氯芬酸溶解度較大的表面活性劑，來(lái)增加其溶解度。
3.3本實(shí)驗(yàn)所制備的納米乳制劑可在較大的范圍內(nèi)被稀釋，并且保持澄清透明，粒徑在10～100nm。
下面的通過(guò)發(fā)明人給出的具體實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的制備方法。
實(shí)施例1醋氯芬酸納米乳1)稱取醋氯芬酸0.01g，Tween-80 1.80g，Span-80 0.20g，石蠟油1.3g，蒸餾水6.69g，備用。
2)將所述重量的Tween-80、醋氯芬酸混勻，并300r/min恒溫磁力攪拌器攪拌，常溫下使醋氯芬酸溶解。
3)再加入所述重量的Span-80和石蠟油使醋氯芬酸完全溶解，得到澄清透明的溶液；4)在室溫下攪拌，攪拌的同時(shí)緩慢滴加水相，直至體系呈透明的液體；即為粒徑在10～100nm的醋氯芬酸納米乳。
實(shí)施例2醋氯芬酸納米乳1)稱取醋氯芬酸0.20g、RH-40 5.00g、IPM 0.52g，氮酮0.15g、蒸餾水11.56g，備用。
2)將所述重量的RH-40、醋氯芬酸混勻，并在300r/min恒溫磁力攪拌器攪拌，常溫下使醋氯芬酸溶解。
3)再加入所述重量的IPM使醋氯芬酸完全溶解，得到澄清透明的溶液；4)在室溫下攪拌，攪拌的同時(shí)緩慢滴加水相，直至體系呈透明的液體；5)在室溫下將配方所述量的促滲劑加入到體系中，即得到外觀透明的，粒徑在10～100nm的醋氯芬酸納米乳。直接涂抹即可。
實(shí)施例3醋氯芬酸納米乳1)稱取醋氯芬酸0.36g、Tween-80 5.04g、Span-80 1.26g、藥用液體石蠟1.56g、氮酮0.40g、蒸餾水12.95g，備用；步驟2)、3)、4)、5)6)同實(shí)施例2相同；實(shí)施例4醋氯芬酸納米乳1)稱取醋氯芬酸0.18g、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油1.80g、棕櫚酸異辛酯0.20g、蒸餾水4.50g，備用。
2)步驟2)、3)、4)、5)、6)同實(shí)施例1相同。
實(shí)施例5醋氯芬酸納米乳1)稱取醋氯芬酸0.30g、RH-40 1.60g、棕櫚酸異辛酯0.40g、蒸餾水7.70g，備用。
2)步驟2)、3)、4)、5)、6)同實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑，是由醋氯芬酸0.10％～3.00％、溶劑1.00％～10.00％、表面活性劑15.00％～40.00％、助表面活性劑0.00％～15.00％、油5.00％～20.00％、促滲劑0.00％～5.00％和余量的水組成，上述總重量為100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的表面的活性劑是大豆卵磷脂、甘油三酯、吐溫-80、RH-40、EL40中的任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的助表面活性劑是司盤(pán)-80、無(wú)水乙醇、正丁醇、甘油、1，3-丁二醇中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的油是食用大豆油、液體藥用石蠟、食用色拉油、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、棕櫚酸異辛酯中的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的溶劑為無(wú)水乙醇、甘油、二甲基亞砜中的任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的促滲劑采用氮酮、薄荷油、油酸中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的水是蒸餾水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑，其特征在于，所述的納米制劑粒徑在10～100nm之間。
9.制備權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸納米乳制劑的方法，其特征在于包括以下步驟1)將配方所述量的表面活性劑與醋氯芬酸混勻，并在300r/min恒溫磁力攪拌器攪拌15min，室溫下使醋氯芬酸部分溶解；2)再加入配方所述量的助表面活性劑和溶劑使其完全溶解，得到澄清透明的溶液；3)再加入配方所述量的油。4)在室溫下攪拌，攪拌的同時(shí)緩慢滴加水相，不斷攪拌直至體系呈透明的液體；5)在室溫下將配方所述量的促滲劑加入到體系中，即得到外觀透明的，粒徑在10～100nm的醋氯芬酸納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醋氯芬酸納米乳制劑，由醋氯芬酸醋氯芬酸0.10％～3.00％、溶劑1.00％～10.00％、表面活性劑15.00％～40.00％、助表面活性劑0.00％～15.00％、油5.00％～20.00％、促滲劑0.00％～5.00％和余量的蒸餾水組成。該納米制劑外觀透明，粒徑在10～100nm之間。該納米乳制劑顯著提高醋氯芬酸的溶解度，克服其在體內(nèi)半衰期短、血藥濃度變化波動(dòng)大的缺點(diǎn)，降低其毒副作用，而且通過(guò)透皮給藥，提高患者的順應(yīng)性，便于隨時(shí)給藥和停藥，生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1965819SQ200610104980
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2006年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日
發(fā)明者歐陽(yáng)五慶, 何欣 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)