專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱金屬蛋白酶抑制劑，申請日2002年3月13日；申請?zhí)?2810093.X)的分案申請。
本發(fā)明涉及用于抑制金屬蛋白酶的化合物且特別涉及包括所述化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶屬于蛋白酶(酶類)超家族，其成員近年來顯著增加。基于結(jié)構(gòu)和功能的考慮，已經(jīng)將這些酶分類為N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters 3541-6中所述的族和亞族。金屬蛋白酶的實(shí)例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，諸如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、溶基質(zhì)素(MMP3、MMP10、MMP11)、基質(zhì)溶解因子(MMP7)、metalloelastase(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；the reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，諸如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE)；蝦紅素族，包括諸如前膠原加工蛋白酶(PCP)；和其它金屬蛋白酶，諸如aggrecanase，內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶族和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶族。
認(rèn)為金屬蛋白酶在包括月經(jīng)期中諸如胚胎發(fā)育、骨形成和子宮重建這樣的組織重建的生理性疾病過程的多血癥中是重要的。這一觀點(diǎn)基于金屬蛋白酶裂解諸如膠原蛋白、蛋白聚糖和纖連蛋白這樣的廣范圍基質(zhì)底物的能力。還認(rèn)為金屬蛋白酶在諸如腫瘤壞死因子(TNF)這樣的生物重要細(xì)胞介體的加工或分泌和諸如低親和性IgE受體CD23這樣的生物重要膜蛋白的翻譯后蛋白水解加工或釋放過程中是重要的(更完整的內(nèi)容參見N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與許多疾病或疾患相關(guān)。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以充分有利地治療下面這些疾病或疾患，例如各種炎癥和過敏性疾病，諸如關(guān)節(jié)炎(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(尤其是腸炎病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是銀屑病、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵害；與胞外基質(zhì)無法控制的降解相關(guān)的疾病，諸如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收性疾病(諸如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病)；與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾??；與糖尿病、牙周病(諸如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾患(諸如結(jié)腸吻合術(shù))和皮膚創(chuàng)傷愈合相關(guān)的強(qiáng)化膠原蛋白重建；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(諸如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默??；在諸如再狹窄和動脈粥樣硬化這樣的心血管疾病中觀察到的胞外基質(zhì)重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也稱作巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biologicai Chemistry 2674664)在小鼠體內(nèi)克隆且仍由他們于1995年在人體內(nèi)克隆。優(yōu)選在活化巨噬細(xì)胞中表達(dá)MMP-12且已經(jīng)證實(shí)它們分泌自來自吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，26823824)和動脈粥樣硬化損害中的泡沫細(xì)胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153109)。COPD小鼠模型基于用香煙將小鼠攻擊6個月、其中每周6天、每天2只香煙。在進(jìn)行這種處理后野生型小鼠發(fā)生肺氣腫。當(dāng)在該模型中測試MMP12剔除小鼠時，它們沒有發(fā)生明顯的肺氣腫，這一結(jié)果強(qiáng)有力地證明MMP-12是COPD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵酶。在Anderson和Shinagawa的1999，Current Opinion in Anti-inflammatoryand Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1)29-38中探討了諸如MMP12這樣的MMPs在COPD(肺氣腫和支氣管炎)中的作用。近來發(fā)現(xiàn)吸煙增加巨噬細(xì)胞浸潤和人頸動脈斑Kangavari中巨噬細(xì)胞衍生的MMP-12表達(dá)。(Matetzky S，F(xiàn)ishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或膠原酶3最初克隆自來源于乳腺腫瘤的cDNA文庫[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry 269(24)16766-16773]。對來自廣泛組織的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表達(dá)限于乳腺癌，而在乳腺纖維腺瘤、正?；蜢o息乳腺、胎盤、肝、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或乳腺癌細(xì)胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中沒有發(fā)現(xiàn)這種情況。在這種觀察結(jié)果之后在轉(zhuǎn)化的表皮角質(zhì)細(xì)胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鱗狀細(xì)胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中檢測到了MMP13。這些結(jié)果提示MMP13由轉(zhuǎn)化的上皮皮細(xì)胞分泌且它們可以參與胞外基質(zhì)降解和與尤其是作為在乳腺癌損害和皮膚癌發(fā)生中噁性上皮生長中觀察到的轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞基質(zhì)相互作用。
近來公布的數(shù)據(jù)暗示MMP13在其它結(jié)締組織更新中起作用。例如，由于與MMP13’底物特異性和對降解II型膠原蛋白優(yōu)先選擇性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal 2711544-1550]，所以推定MMP13在初級骨化和骨骼重建過程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在諸如類風(fēng)濕和骨關(guān)節(jié)炎這樣的損傷性關(guān)節(jié)疾病過程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum 40(8)1391-1399]和在髖關(guān)節(jié)置換的無菌松弛過程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎癥粘膜的齒齦組織上皮，那么它還與成年人慢性牙周炎有關(guān)[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol 152(6)1489-1499]并參與慢性創(chuàng)傷中的膠原基質(zhì)重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(膠原酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa膠原酶)是首先于1989年純化、然后克隆并測序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中公布的勘誤表]。近來對MMP9的綜述為有關(guān)這種蛋白酶的具體信息和參考文獻(xiàn)提供了極佳來源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(在Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham編輯.pp115-148。Academic Press.ISBN0-12-545090-7)。從T.H.Vu & Z.Werb(1998)的綜述中抽取了下面的觀點(diǎn)。
MMP9的表達(dá)一般限于幾種細(xì)胞類型，包括滋養(yǎng)層、破骨細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。然而，可以由幾種介體在這些細(xì)胞細(xì)胞和其它細(xì)胞類型中誘導(dǎo)其表達(dá)，包括使細(xì)胞接觸生長因子或細(xì)胞因子。它們是通常與引起炎癥反應(yīng)相關(guān)的相同介體。作為使用的其它分泌MMPs，MMP9被釋放為失活的酶原，它隨后被裂解成具有酶活性的酶。對用于這種體內(nèi)活化所需的蛋白酶尚不了解。通過與天然出現(xiàn)的蛋白質(zhì)TIMP-1(金屬蛋白酶-1的組織抑制劑)的相互作用在體內(nèi)進(jìn)一步調(diào)節(jié)活性MMP9與失活酶的平衡。TIMP-1結(jié)合MMP9的C-末端區(qū)，從而導(dǎo)致對MMP9的催化結(jié)構(gòu)域的抑制。前MMP9誘導(dǎo)的表達(dá)、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡聯(lián)合確定了局部位點(diǎn)上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻擊包括明膠、彈性蛋白和天然IV型和V型膠原蛋白在內(nèi)的底物；它對天然I型膠原蛋白、蛋白聚糖或?qū)诱尺B蛋白沒有活性。
已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)提示了MMP9在各種生理和病理過程中的作用。生理作用包括通過胚胎移植早期階段中子宮上皮侵害胚胎滋養(yǎng)層、在骨生長與發(fā)育中的某些作用和來自脈管系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞遷移入組織。
使用酶免疫測定法測定的MMP-9釋放量在來自未治療哮喘的液體和AM上清液與來自其它群體的的液體和AM上清液相比顯著增加[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)583-591]。此外，在某些其它病理情況中觀察到了增加的MMP9表達(dá)，由此暗示在疾病過程、諸如COPD、關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化和導(dǎo)致諸如心肌梗塞這樣的急性冠心病的動脈粥樣硬化中的斑塊破裂中存在MMP9。
MMP-8(膠原酶-2，嗜中性細(xì)胞膠原酶)是優(yōu)先在嗜中性細(xì)胞中表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶族中的53 kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它細(xì)胞、諸如骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中表達(dá)[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，402065]。由嗜中性細(xì)胞產(chǎn)生的MMPs可以導(dǎo)致組織重建，而由此阻斷MMP-8應(yīng)在例如肺纖維化疾病和如肺氣腫這樣的退化性疾病中具有正面作用。還發(fā)現(xiàn)MMP-8可以在骨關(guān)節(jié)炎中受到增量調(diào)節(jié)，從而表明阻斷MMP-8還可以有利于治療這種疾病。
MMP-3(溶基質(zhì)素-1)是基質(zhì)金屬蛋白酶族中的53 kD酶。已經(jīng)在分離自炎癥齦的成纖維細(xì)胞中證實(shí)了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16417-424]且酶的水平與牙齦病的嚴(yán)重程度有關(guān)[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，2281-88]。MMP-3還由各種某些潰瘍中的基底角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，9479-88]。在鄰近至遠(yuǎn)離可能代表增生表皮部位的傷口邊緣的基底角質(zhì)細(xì)胞中檢測到了MMP-3mRNA和蛋白質(zhì)。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。幾位研究人員已經(jīng)證實(shí)MMP-3在來自類風(fēng)濕性和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中與對照組相比持續(xù)升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20693-697]。這些研究為MMP-3抑制劑治療疾病的觀點(diǎn)提供了基礎(chǔ)，所治療的疾病包括因淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致炎癥的胞外基質(zhì)破裂或?qū)ζ鞴俟δ芏员匦璧慕Y(jié)構(gòu)完整性喪失。
已知許多金屬蛋白酶抑制劑(例如，參見Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282中對MMP抑制劑的綜述)。不同類化合物可以對抑制不同金屬蛋白酶具有不同程度的功效和選擇性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews 99(9)2735-2776)綜述了廣泛已知的MMP抑制劑化合物。他們認(rèn)為有效的MMP抑制劑需要有鋅結(jié)合基或ZBG(能夠螯合活性部位鋅(II)離子的官能基)、至少一種提供與酶主鏈發(fā)生相互作用的氫鍵的官能基和進(jìn)行與酶亞位點(diǎn)發(fā)生有效范德華相互作用的一個或多個側(cè)鏈。已知MMP抑制劑上的鋅結(jié)合基包括羧酸部分、異羥肟酸部分、硫氫基或巰基等。例如，Whittaker M.等探討了下列MMP抑制劑
上述化合物進(jìn)入了臨床研發(fā)階段。它帶有巰基?；\結(jié)合基、位于P1位上的三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基和亮氨?；?叔丁基甘氨酰基主鏈。
上述化合物在P1位上帶有巰基酰基鋅結(jié)合基和酰亞胺部分。
開發(fā)上述化合物用于治療關(guān)節(jié)炎。它在P1位上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基和三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基。
上述化合物是抑制膠原酶的苯二酰亞氨基衍生物。它在P1上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基環(huán)二酰亞胺部分。Whittaker M.等還探討了帶有P1環(huán)亞氨基和各種鋅結(jié)合基(琥珀酰異羥肟酸鹽、羧酸、硫羥基、含三價磷的基團(tuán))的其它MMP抑制劑。
上述化合物看起來是MMP8和MMP9的良好抑制劑(PCT專利申請WO9858925，WO9858915)。它們帶有嘧啶-2，3，4-三酮鋅結(jié)合基。
下列化合物作為MMP抑制劑是未知的-
Lora-Tamayo，M等(1968，An.Quim 64(6)591-606)描述了作為潛在抗癌藥的下列化合物的合成方法
捷克專利151744(19731119)和152617(1974022)中描述了下列化合物的合成方法和抗驚厥活性
美國專利US3529019(19700915)中描述了用作中間體的下列化合物
PCT專利申請WO00/09103中描述了用于治療視力障礙的化合物，包括下列化合物(化合物81和83，表A，47頁)
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的化合物，這些化合物為金屬蛋白酶抑制劑并且抑制MMPs如MMP-12特別有利。這些化合物為具有在已知金屬蛋白酶抑制劑中未發(fā)現(xiàn)的金屬結(jié)合基團(tuán)的金屬蛋白酶抑制劑。特別地，我們已發(fā)現(xiàn)，這些化合物為有效的MMP12抑制劑并具有所需的活性范圍。本發(fā)明的化合物具有有益的功效、選擇性和/或藥動力學(xué)性能。
本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物包括金屬結(jié)合基團(tuán)和一個或多個其它官能團(tuán)或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有如下通式(k)
其中X選自NR1，O，S；
Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，S；
R1選自H，烷基，鹵烷基；
上述任意的烷基可以是直鏈或支鏈的；上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
金屬蛋白酶抑制劑化合物是抑制金屬蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根據(jù)非限制性實(shí)施例，所述的抑制劑化合物可以在體外顯示出0.1-10000納摩爾范圍、優(yōu)選0.1-1000納摩爾范圍的IC50s。
金屬結(jié)合基是能夠結(jié)合酶活性位點(diǎn)上的金屬離子的官能基。例如，所述的金屬結(jié)合基是MMP抑制劑中結(jié)合鋅(II)離子活性部位的鋅結(jié)合基。通式(k)的金屬結(jié)合基基于5元環(huán)結(jié)構(gòu)且優(yōu)選乙內(nèi)酰脲基、最優(yōu)選-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
在本發(fā)明定義方面，我們現(xiàn)在提供如下通式I的化合物
其中
X選自NR1，O，S；
Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，S；
Z選自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；
m為1或2；
A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；
R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；
R2和R3各自獨(dú)立為地選自H、鹵素(優(yōu)選氟)、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基；
R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素(優(yōu)選氟)、(C1-3)烷基或鹵代烷基；
R6選自H，烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基-雜芳基，雜烷基-芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，芳基-芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雜芳基-雜芳基；
各R2、R3和R6基團(tuán)可以獨(dú)立地任選被一個或多個(優(yōu)選一個)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷基硫羥基、芳基硫羥基、烷基砜、鹵代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基；
R2和R3非必要地可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R2和R4可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R2和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R3和R4可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；或R3和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；或R4和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；
R5是含有一個、兩個或三個各自達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；⑼榘被酋；?、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；-烷氨基磺?；Ⅳ人狨?、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基；
當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；
R7選自(C1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，(C2-6)雜烷基，(C2-6)環(huán)雜烷基；
上述任意的雜烷基是含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)的雜原子取代的烷基，(雜原子基團(tuán)是雜原子或雜原子組)；
上述任意的雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)；
上述任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說明，上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
條件是
當(dāng)X為NR1，R1為H，Y1為O，Y2為O，Z為SO2N(R6)，R6為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，和A為直接鍵時，則R5不為苯基，對硝基苯基，對乙氧基苯基或間甲基苯基；
當(dāng)X為S或NR1和R1為H，Y1為O，Y2為O，Z為SO2N(R6)，R6為烷基，R2為H，m為1，R3和R4之一為H和另一個為烷基，R3與R6或R4與R6連接形成5-元環(huán)，以及A為直接鍵時，則R5不為苯基。
通式I的優(yōu)選化合物為如下的那些，其中下列任何一個或多個適于
X為NR1；
Z為SO2N(R6)，特別是其中基團(tuán)Z的S原子與基團(tuán)I的化合物中的基團(tuán)A連接；
Y1和Y2的至少一個為O；尤其是Y1和Y2同時為O；
m為1；
R1為H，(C1-3)烷基，(C1-3)鹵烷基；R1特別為H；
R2為H，烷基，羥烷基，氨烷基，環(huán)烷基-烷基，烷基-烷基，芳烷基，烷芳基，雜烷基，雜環(huán)烷基-烷基，烷基-雜環(huán)烷基，雜芳基-烷基，雜烷基-芳基；R2特別為烷基，氨烷基，或雜芳基-烷基。
R3和/或R4為H；
R3和/或R4為甲基；
R3和R4形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))或R3和R6形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))或R4和R6形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))；特別是R3和R6形成5-或6-元環(huán)，最優(yōu)選5-元環(huán)；
R2和R3形成5-元環(huán)或R2和R6形成5-元環(huán)；
R5包括一個、兩個或三個非必要取代的芳基或雜芳基5-或6-元環(huán)；
R5為包括兩個或三個非必要取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)；
R3和R6形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))或R4和R6形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))和R5為包括兩個或三個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
式I特別優(yōu)選的化合物是其中R5為包括兩個或三個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
例如，通式I的具體化合物為其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，Z為SO2N(R6)，R6為H，(C1-4)烷基，甲基芐基，或甲基吡啶基，A為直接鍵，和R5為包括兩個或三個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的那些。某些這樣的化合物為實(shí)施例1和2中描述的那些。
通式I的其它具體化合物為其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，甲基，或芐基，m為1，R3為H或甲基，R4為H，Z為SO2N(R6)，R6為H，A為直接鍵，和R5為包括兩個或三個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的那些。某些這樣的化合物為實(shí)施例3中描述的那些。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如下通式II的化合物。
其中
各G1和G2包括各自達(dá)7個環(huán)碳原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基，其中各環(huán)結(jié)構(gòu)被獨(dú)立地選自鹵素，羥基，鹵烷氧基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，鹵烷基砜，烷基氨基甲酸酯，烷基酰胺一個或兩個取代基非必要地取代，其中在任一取代基內(nèi)的烷基本身可非必要地被選自鹵素，羥基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，鹵烷氧基的一個或多個基團(tuán)取代；
Z為SO2N(R6)；
B選自直接鍵，O，(C1-6)烷基，(C1-6)雜烷基；
R2選自H，(C1-6)烷基，鹵烷基，羥烷基，烷氧基烷基，氨烷基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，酰氨烷基，硫烷基，或R2為通式III的基團(tuán)。
Formula III
C和D獨(dú)立地選自直接鍵，H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，或含選自N、O或S的一個或兩個雜原子的(C1-C6)雜烷基，這樣當(dāng)存在兩個雜原子時，它們被至少兩個碳原子隔開；
G3為包括至多7個環(huán)碳原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基，非必要地被獨(dú)立地選自鹵素，羥基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，鹵烷基砜或取代烷基的一個或兩個取代基取代，所述取代烷基被選自鹵素，羥基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，鹵烷氧基的一個或多個取代基取代；
R2非必要地被鹵素，鹵烷基，羥基，烷氧基，鹵烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；
R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；
R6選自H，(C1-3)烷基氨基，或R6為非必要地被芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基取代的(C1-3)烷基；
R2和R3可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R2和R4可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R2或R6可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R3和R4可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R3和R6可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R4和R6可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)；
上述任何雜烷基為含獨(dú)立地選自N，O，S，SO，SO2的一個或多個雜基團(tuán)的雜原子取代烷基，(雜基團(tuán)為雜原子或原子組)；
上述任何雜烷基或雜芳基為含獨(dú)立地選自N，O，S，SO，SO2的一個或多個雜基團(tuán)的雜原子取代烷基；
上述任何烷基，鏈烯基或鏈炔基可為直鏈或支化鏈；除非另外說明，上述任何烷基優(yōu)選為(C1-7)烷基，最優(yōu)選(C1-6)烷基。
通式II的優(yōu)選化合物為如下的那些，其中下列任何一個或多個適于
Z為SO2N(R6)和基團(tuán)Z的S原子與G2環(huán)連接；
B為直接鍵或O；
R2未非必要地被取代，或R2選自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基非必要地被鹵素，鹵烷基，羥基，烷氧基，鹵烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羰基；
各R3和R4為H；
R6為H，芐基或羧亞甲基吡啶；
G1和G2各自選自芳基或雜芳基；
R3和R4形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))或R3和R6形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))或R4和R6形成5-元或6-元環(huán)(優(yōu)選5-元環(huán))；特別地R3和R6形成5-或6-元環(huán)，最優(yōu)選5-元環(huán)；
R2和R3形成5-元環(huán)或R2和R6形成5-元環(huán)。
通式II的特別優(yōu)選化合物為其中Z為SO2N(R6)和基團(tuán)Z的S原子與G2環(huán)連接的那些。
例如，本發(fā)明的具體化合物包括通式II的化合物，其中
(a)B為直接鍵或O；和Z為SO2N(R6)；和R2選自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，非必要地被鹵素，鹵烷基，羥基，烷氧基，鹵烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基磺?；?，氨基磺?；琋-烷氨基-磺?；?，N，N-二烷氨基-磺?；?，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；和各R3和R4為H；R6為H，芐基或羧亞甲基吡啶；或
(b)Z為SO2N(R6)，R3為H，和R4為H(通式II’的化合物)其中R2不是非必要取代的；優(yōu)選G1和G2各自選自芳基或雜芳基
R2的合適值包括如下
R5的合適值包括如下
X’＝a bond，O，CH2，CHF，CF2
R＝F，Cl，Br，CF3，CF3O，CH3O，OH，CF3CH2
應(yīng)理解對本發(fā)明化合物上的特定取代基和取代基數(shù)量進(jìn)行選擇以避免空間上不需要的組合。
各典型的化合物代表本發(fā)明的具體和獨(dú)立的方面。
如果旋光中心存在于本發(fā)明的化合物中，那么我們公開了這些化合物的所有各個旋光形式和組合及其相應(yīng)的外消旋物作為本發(fā)明的各具體的實(shí)施方案?？梢允褂霉襟E(參照Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，p104-107)將外消旋物分離成各個旋光形式，所述的步驟例如包括形成帶有適宜旋光輔助類的非對映衍生物，隨后分離且然后裂解所述的輔助類。
應(yīng)理解本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱取代的碳原子。本發(fā)明化合物中存在這些一個或多個不對稱中心(手性中心)可以產(chǎn)生立體異構(gòu)體且在每種情況中應(yīng)理解本發(fā)明可以擴(kuò)展至所有這類立體異構(gòu)體，包括對映體和非對映體以及包括其外消旋混合物的混合物。
盡管本發(fā)明的化合物中存在互變體，但是我們公開了這些化合物的所有各個互變形式和組合作為各具體的實(shí)施方案。
如上所述的本發(fā)明化合物是金屬蛋白酶抑制劑，特別地，它們是MMP12抑制劑。上述對本發(fā)明化合物的每種表征代表本發(fā)明獨(dú)立和具體的實(shí)施方案。
本發(fā)明的某些化合物特別用作MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3的抑制劑。本發(fā)明的某些化合物特別用作aggrecanase抑制劑、即聚集蛋白聚糖降解抑制劑。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的選擇性分布。盡管我們不希望受到理論考慮的限制，但是根據(jù)上述對任意MMP1抑制活性表征中的任意一種認(rèn)為本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出選擇性抑制作用，根據(jù)非限制性實(shí)施例所述，它們可以表現(xiàn)出超過任意MMP1抑制活性100-1000倍的選擇性。
可以將本發(fā)明的化合物作為藥物上可接受的鹽提供。它們包括諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽這樣酸加成的鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一個方面中，合適的鹽有堿式鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；或有機(jī)胺鹽，例如三乙胺。
還可以將所述的化合物作為在體內(nèi)可水解的酯類提供。這些化合物是在人體內(nèi)水解而生成母體化合物的藥物上可接受的酯類。例如可以在試驗(yàn)中通過靜脈內(nèi)對測試動物給予所述化合物且隨后檢驗(yàn)測試動物體液來鑒定這類酯。羧基的適宜體內(nèi)可水解的酯類包括甲氧基甲基，而羥基的適宜體內(nèi)可水解的酯類包括甲酰基和乙?；⒂绕涫且阴；?。
為了使用本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物(通式I或II的化合物)或其藥物上可接受的鹽或或其體內(nèi)可水解的酯來治療(包括預(yù)防性治療)包括人在內(nèi)的哺乳動物，一般按照標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)施方式將所述的化合物配制成藥物組合物。
因此，我們在另一個方面中提供了包括本發(fā)明化合物(通式I或II的化合物)或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯以及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
可以按照標(biāo)準(zhǔn)方式、例如通過口服、局部、非腸道、口含、鼻部、陰道或直腸給藥或通過吸入方式給予本發(fā)明的藥物組合物來治療需要治療的疾病或疾患。為了這些目的，可以通過本領(lǐng)域中公知的方式將本發(fā)明的化合物配制成劑型，例如片劑、膠囊、水溶液或油溶液、混懸劑、乳劑、霜劑、軟膏、凝膠、鼻部噴霧劑、栓劑、細(xì)粉或吸入用氣溶膠以及非腸道用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)無菌水溶液或油溶液或混懸液或無菌乳劑。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種具有用于治療上文所述的一種或多種疾病或疾患的價值的藥劑或與這些藥劑共同給藥(同時或依次)。
一般將本發(fā)明的藥物組合物對人給藥，例如使得接受的每日劑量為0.5-75mg/kg體重(且優(yōu)選0.5-30mg/kg體重)?？梢愿鶕?jù)需要將該每日劑量分次給予，所接受的化合物的確切量和給藥途徑取決于所治療患者的體重、年齡和性別并取決于按照本領(lǐng)域中公知的原理治療的具體疾病或疾患。
一般來說，單位劑型含有約1mg-500mg的本發(fā)明化合物。
因此，我們在另一個方面中提供了用于人體或動物體治療方法或用作治療劑的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。我們公開了由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患中的治療應(yīng)用。我們特別公開了在由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3和/或aggrecanase介導(dǎo)的疾病或疾患中的治療應(yīng)用；尤其是在由MMP12或MMP9介導(dǎo)的疾病或疾患中的治療應(yīng)用；最特別的是在由MMP12介導(dǎo)的疾病或疾患中的治療應(yīng)用。
我們特別提供用于人體或動物體治療方法或用作治療劑(例如用于治療由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3，特別是MMP12或MMP，最特別的是由MMP12介導(dǎo)的疾病或疾患)的通式II化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。
我們在另一個方面中提供了金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。我們還公開了通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
例如，我們提供了金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的通式II的化合物(或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯)。我們還提供了通式II的化合物(或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯)在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患包括哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；關(guān)節(jié)炎(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)；動脈粥樣硬化和再狹窄；癌癥；侵害和轉(zhuǎn)移；包括組織破壞在內(nèi)的疾??；髖關(guān)節(jié)置換中的松弛；牙周??；纖維變性疾??；梗死和心臟病；肝和腎纖維化；子宮內(nèi)膜異位癥、與胞外基質(zhì)缺陷相關(guān)的疾??；心衰；主動脈瘤；與諸如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS)這樣的CNS相關(guān)疾??；血液病。
本發(fā)明的目的通過以下來實(shí)現(xiàn)。
1.通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯
其中
X選自NR1，O，S；
Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，S；
Z選自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；
m為1或2；
A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；
R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；
R2和R3各自獨(dú)立為地選自H、鹵素、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基；
R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、(C1-3)烷基或鹵代烷基；
R6選自H，烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基-雜芳基，雜烷基-芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，芳基-芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雜芳基-雜芳基；
各R2、R3和R6基團(tuán)可以獨(dú)立地任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷基硫羥基、芳基硫羥基、烷基砜、鹵代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基；
R2和R3非必要地可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R2和R4可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R2和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R3和R4可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；或R3和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；或R4和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；
R5是含有一個、兩個或三個各自有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；?、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；?、N-烷氨基磺?；?、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基；
當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過直結(jié)鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；
R7選自(C1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，(C2-6)雜烷基，(C2-6)環(huán)雜烷基；
條件是
當(dāng)X為NR1，R1為H，Y1為O，Y2為O，Z為SO2N(R6)，R6為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，和A為直接鍵時，則R5不為苯基，對硝基苯基，對乙氧基苯基或間甲基苯基；
當(dāng)X為S或NR1和R1為H，Y1為O，Y2為O，Z為SO2N(R6)，R6為烷基，R2為H，m為1，R3和R4之一為H和另一個為烷基，R3與R6或R4與R6連接形成5-元環(huán)，以及A為直接鍵時，則R5不為苯基。
2.條目1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中X為NR1，R1為H或(C1-3)烷基或(C1-3)鹵烷，Y1和Y2的至少一個為O；Z為SO2N(R6)，m為1。
3.條目1或2任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R2為H，烷基，羥烷基，氨烷基，環(huán)烷基-烷基，烷基-環(huán)烷基，芳烷基，烷芳基，雜烷基，雜環(huán)烷基-烷基，烷基-雜環(huán)烷基，雜芳基-烷基，雜烷基-芳基。
4.如前述條目任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中各R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基。
5.如前述條目任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R3和R4形成5-元或6-元環(huán)，或R3和R6形成5-元或6-元環(huán)，或R4和R6形成5-元或6-元環(huán)，或R2和R3形成5-元環(huán)或R2和R6形成5-元環(huán)。
6.如前述條目任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5包括一個、兩個或三個非必要取代的芳基或雜芳基5-或6-元環(huán)。
7.如前述條目任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5為包括兩個或三個非必要取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
8.條目1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，Z為SO2N(R6)胺R6為H，(C1-4)烷基，甲基芐基，或甲基吡啶基，A為直接鍵，和R5為包括兩個或三個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
9.條目1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，甲基，或芐基，m為1，R3為H或甲基，R4為H，Z為SO2N(R6)，R6為H，A為直接鍵，R5為包括兩個或三個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
10.通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，
其中
各G1和G2包括各自達(dá)7個環(huán)碳原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基，其中各環(huán)結(jié)構(gòu)被獨(dú)立地選自鹵素，羥基，鹵烷氧基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，鹵烷基砜，烷基氨基甲酸酯，烷基酰胺一個或兩個取代基非必要地取代，其中在任一取代基內(nèi)的烷基本身可非必要地被選自鹵素，羥基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，鹵烷氧基的一個或多個基團(tuán)取代；
Z為SO2N(R6)；
B選自直接鍵，O，(C1-6)烷基，(C1-6)雜烷基；
R2選自H，(C1-6)烷基，鹵烷基，羥烷基，烷氧基烷基，氨烷基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，酰氨烷基，硫烷基，或R2為通式III的基團(tuán)，
通式III
C和D獨(dú)立地選自直接鍵，H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，或含選自N、O或S的一個或兩個雜原子的(C1-C6)雜烷基，這樣當(dāng)存在兩個雜原子時，它們被至少兩個碳原子隔開；
G3為包括至多7個環(huán)碳原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基，非必要地被獨(dú)立地選自鹵素，羥基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，鹵烷基砜或取代烷基的一個或兩個取代基取代，所述取代烷基被選自鹵素，羥基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，鹵烷氧基的一個或多個取代基取代；
R2非必要地被鹵素，鹵烷基，羥基，烷氧基，鹵烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；
R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；
R6選自H，(C1-3)烷基氨基，或R6為非必要地被芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基取代的(C1-3)烷基；
R2和R3可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R2和R4可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R2或R6可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R3和R4可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R3和R6可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)，或R4和R6可連接形成包括至多7個碳原子的環(huán)。
11.條目10所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中Z為SO2N(R6)和基團(tuán)Z的S原子與G2環(huán)連接。
12.條目10或11所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中B為直接鍵或O。
13.條目10至12中任一項(xiàng)所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R2為未非必要地被取代，或R2選自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，非必要地被鹵素，鹵烷基，羥基，烷氧基，鹵烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基。
14.條目10至13任何一項(xiàng)所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中各R3和R4為H。
15.條目10至14任何一項(xiàng)所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R6為H，芐基或亞甲基吡啶。
16.條目10至15任何一項(xiàng)所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中G1和G2各自選自芳基或雜芳基。
17.條目10至16任何一項(xiàng)所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R3和R4形成5-元或6-元環(huán)，或R3和R6形成5-元或6-元環(huán)，或R4和R6形成5-元或6-元環(huán)，或R2和R3形成5-元環(huán)或R2和R6形成5-元環(huán)。
18.一種藥物組合物，包括條目1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體。
19.一種藥物組合物，包括條目10所述的通式II的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體。
20.一種治療金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的方法，包括對溫血動物給予治療有效量的通式I或通式II的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。
21.通式I或II的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物的制備方法
另一方面本發(fā)明提供式I或II的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的制備方法，如下面(a)至(c)中所述。要注意很多相關(guān)物質(zhì)是市購的，否則是可獲得的或可通過已知方法合成或在科技文獻(xiàn)中找到。
(a)其中Y1和Y2各自為0，Z為SO2N(R6)A為直接鍵，X為NR1，R1為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，以及R5和R6為通式I中定義的可按照流程1制備。
當(dāng)R6為H時，將通式IV的N1-BOC-D-二氨基丙酸衍生物與通式V的合適磺酰氯在堿性介質(zhì)中反應(yīng)形成通式VI的亞磺酰胺。在酸介質(zhì)中脫保護(hù)，與氰酸鉀反應(yīng)至相應(yīng)的脲，最后在酸介質(zhì)中環(huán)化獲得通式I的化合物。
當(dāng)R6為烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基和正丁基時，通式IV的N2烷基-N1-BOC-D-二氨基丙酸按照Andruszkiewics，R.Pol.J.Chem，62，257，(1988)制備。
當(dāng)R6為非必要的取代芐基，甲基芐基，甲基吡啶基，甲基雜芳基時，通式IV的N2-取代氨基酸按照Helv.Chim.Acta，46，327，(1963)制備。
流程1
該反應(yīng)IV-VI在合適的溶劑中非必要地在堿存在下在室溫至回流溫度下進(jìn)行1至24h。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用諸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷這樣的溶劑與諸如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或堿金屬碳酸鹽這樣的堿進(jìn)行2-16小時的反應(yīng)時間或直到通過色譜法或分光光度法檢測到反應(yīng)完成為止。通式V的磺酰氯與各種伯胺類和仲胺類的反應(yīng)如文獻(xiàn)中所述且條件的變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。通式V的各種化合物可市購或其合成描述于文獻(xiàn)中。通式VI的具體衍生物可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
(b)通式I中Y1和Y2各自為O，Z為SO2N(R6)，R6為H，A為直接鍵，X為NR1，R1為H，m為1，以及R2，R3，R4和R5為通式I中定義的化合物可按照流程1制備。
其中R2為H，R3為H和R4為烷基或芳基的化合物可由通式III的相應(yīng)的BOCN-保護(hù)的α-氨基醛制備，按照Fehrentz，JA，Castro，B，；Synthesis，676，(1983)制備。
其中R2為烷基或芳基，R3為H以及R4為烷基或芳基的化合物可按照流程2中描繪的通式VII的相應(yīng)m BOC N-保護(hù)α-氨基酮制備。該BOC N-保護(hù)的α-氨基酮按照Nahm，S，Weinreb，SMTetrahedron Lett.22，3815，(1981)制備，非必要地當(dāng)R6不為H時，按照Shuman，Robert T.US 4448717A19840515制備。
按照流程2中制備的某些化合物在實(shí)施例3中制備。
流程2
將通式VII的化合物與堿金屬氰化物和碳酸銨反應(yīng)(Strecker反應(yīng))，得到通式VIIa的相應(yīng)乙內(nèi)酰脲。該外消旋體可非必要地在三個剩余步驟中的任意一個之后分離通式VIIa的氨基甲酸酯和通式I的亞磺酰胺化合物在硅膠色譜上，通過結(jié)晶對氨基中間體脫保護(hù)之后。胺中間體可按照上面磺酰胺基化中的描述非必要地用于在堿性介質(zhì)中直接與磺酰氯偶聯(lián)形成通式I的化合物。
VII至VIIa的反應(yīng)優(yōu)選在密閉的鋼容器中在含水溶劑中在90-130℃下進(jìn)行3-16小時或直到通過色譜法或分光光度法檢測到反應(yīng)完成為止。用1-4倍過量氰化物鹽，優(yōu)選1-2當(dāng)量的氰化物鹽，和2-6倍當(dāng)量的碳酸銨，優(yōu)選4-6當(dāng)量的碳酸銨處理，得到通式VIIa的乙內(nèi)酰脲。然后按照流程1脫保護(hù)和磺酰基化，得到通式I的化合物。
通式VII的氨基醛或酮和其保護(hù)衍生物為市購的，同時其它方法可獲得通式VII的α-氨基醛和酮，通式VIIa的具體衍生物可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
(c)其中Y1和Y2各自為O，X為NR1(R1＝H)，Z＝N(R7)SO2，m＝1，R4＝H以及R2，R3，R5和R7為通式I中定義的通式I的化合物，可通過其中R2，R3，R5，R7和A各自為通式I中定義的通式VIII的化合物與通式IX的磺酰氯在極性非質(zhì)子溶劑如THF或DMF中在堿如堿金屬碳酸鹽或叔烷基胺或多胺存在下反應(yīng)制備。
通式VIII的胺在文獻(xiàn)中是公知的并可從很多商業(yè)機(jī)構(gòu)購買。通式VIII的化合物的具體新變化可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。通式IX的磺酰氯可通過氯氧化通式X的硫化物或二硫化物制備，其中R8為基團(tuán)如氫、異丙基、芐基或硫化物，以使通式X包括對稱的二硫化物。
通式X的硫化物可由半胱氨酸或胱氨酸(R2，R3＝H)和其酯通過用堿金屬氰酸鹽和強(qiáng)酸如氰酸鉀和鹽酸順序處理制備。此外，通式X的硫化物可通過對通式XI的酮施加上述(a)中VII至VIIa的轉(zhuǎn)化中描述的條件制備。
本發(fā)明的化合物例如可通過如下分析評估
分離的酶試驗(yàn)
例如包括MMP12、MMP13的基質(zhì)金屬蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20152中所述表達(dá)并純化重組人MMP12催化結(jié)構(gòu)域?？梢詫⒓兓拿赣糜谌缦卤O(jiān)測抑制劑活性在有或沒有抑制劑存在的情況下使用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在RT下的試驗(yàn)緩沖液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.3的0.1MTris-HCl)中將MMP12(50ng/ml終濃度)保溫30分鐘。通過測定λex 328nm和λem 393nm處的熒光來測定活性。如下計(jì)算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]所述表達(dá)并純化重組人proMMP13。可以將純化的酶用于如下監(jiān)測抑制劑活性在21℃下使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)將純化的proMMP13活化20小時；在有或沒有抑制劑存在的情況下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala.Arg.NH2在35℃下的試驗(yàn)緩沖液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.5的0.1M Tris-HCl)中將活化的MMP13(11.25ng/試驗(yàn))保溫4-5小時。通過測定λex 328nm和λem393nm處的熒光來測定活性。如下計(jì)算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以使用對特定MMP而言最佳的底物和緩沖液條件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述將類似的方案用于其它表達(dá)和純化的pro MMPs。
例如包括TNF convertase的Adamalysin族
使用部分純化的分離的酶試驗(yàn)評價化合物抑制proTNFαconvertase的能力，所述的酶獲自如K.M.Mohler等(1994)Nature 370218-220所述的THP-1膜。通過在26℃和有或沒有測試化合物存在的情況下使用底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2在試驗(yàn)緩沖液(含有0.1％(w/v)TritonX-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)將部分純化的酶保溫18小時來測定該純化酶的活性及其抑制情況。除使用λex 490nm和λem 530nm外，對MMP13測定抑制的量。如下合成底物。將該底物的肽部分以手工方式裝配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上或通過標(biāo)準(zhǔn)方法裝配在自動肽合成儀上，所述的標(biāo)準(zhǔn)方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作為偶聯(lián)劑與至少4-或5-倍過量的Fmoc-氨基酸和HBTU。對Ser1和Pro2進(jìn)行雙偶聯(lián)。使用下列側(cè)鏈保護(hù)策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pme或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。裝配后，通過用DMF處理Fmoc-肽基-樹脂而除去N-末端Fmoc-保護(hù)基。通過在70℃下用1.5-2當(dāng)量的4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，已經(jīng)用二異丙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑的DMF溶液預(yù)活化]處理1.5-2小時使由此獲得的氨基-肽基-樹脂?；?。然后同時使二甲氧基熒光素基-肽脫保護(hù)并通過用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸處理使其從樹脂上裂解。通過蒸發(fā)、與乙醚一起研磨并過濾來分離二甲氧基熒光素基-肽。使分離的肽與4-(N-馬來酰亞氨基)-熒光素在含有二異丙基乙胺的DMF中反應(yīng)，通過RP-HPLC純化產(chǎn)物且最終通過從乙酸水溶液中凍干來分離。通過MALDI-TOF MS使產(chǎn)物特征化并進(jìn)行氨基酸分析。
天然底物
可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公開的技術(shù)方案的方法及其中所述的抗體來檢測作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的本發(fā)明化合物的活性?？梢匀鏣.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述測定起抑制劑作用的化合物對膠原酶的功效。
在基于細(xì)胞/組織活性試驗(yàn)中作為抑制膜sheddases、諸如TNFconvertase的活性劑的金屬蛋白酶活性抑制作用
可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature 370218-220所述檢測釋放的TNF的ELISA評價本發(fā)明化合物在THP-1細(xì)胞中抑制TNFα產(chǎn)生的細(xì)胞加工的能力?？梢园凑疹愃品绞绞褂眠m宜細(xì)胞系并使用檢測脫落(shed)蛋白的合適抗體測試諸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279中所述這樣的其它膜分子的加工或脫落。
作為抑制基于細(xì)胞的侵害的活性劑的試驗(yàn)
可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research 473239-3245中所述測定本發(fā)明化合物在侵害試驗(yàn)中抑制細(xì)胞遷移的能力。
作為抑制全血TNF sheddase活性的活性劑的試驗(yàn)
在人全血試驗(yàn)中評價本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力，其中將LPS用于刺激TNFα.釋放。用培養(yǎng)基(RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀釋獲自志愿者的肝素化(10個單位/ml)人血并在37℃下和加濕(5％CO2/95％空氣)培養(yǎng)箱中與20μl測試化合物(一式三份)的DMSO或適宜載體溶液一起保溫(160μl)30分鐘，此后添加20μl LPS(大腸桿菌0111B4；終濃度10μg/ml)。每次試驗(yàn)包括單獨(dú)與培養(yǎng)基一起保溫的稀釋血液對照組(6孔/平板)或已知TNFα抑制劑作為標(biāo)準(zhǔn)物。然后在37℃(加濕培養(yǎng)箱)下將平板保溫6小時、離心(2000rpm 10分鐘；4℃)、收集血漿(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，隨后通過ELISA分析TNFα濃度。
作為抑制體外軟骨降解的活性劑的試驗(yàn)
基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述評價本發(fā)明化合物抑制軟骨中聚集蛋白聚糖或膠原蛋白成分降解的能力。
藥動學(xué)試驗(yàn)
為了評價本發(fā)明化合物的清除特性和生物利用度，使用體內(nèi)藥動學(xué)試驗(yàn)，該試驗(yàn)應(yīng)用上述合成底物試驗(yàn)或可選的HPLC或質(zhì)譜分析。這是一類可以用于估計(jì)一定范圍種類的化合物清除率的試驗(yàn)。對動物(例如大鼠、絨猴)經(jīng)靜脈內(nèi)或口服給予化合物的可溶性制劑(諸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在隨后的時間點(diǎn)(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分鐘)取血樣放入適宜的含10U肝素的容器中。離心后得到血漿級分并用乙腈(80％w/v終濃度)沉淀血漿蛋白。在-20℃下經(jīng)30分鐘后，通過離心沉淀血漿蛋白并使用Savant真空離心高速濃縮器將上清液級分蒸發(fā)至干。將沉淀在試驗(yàn)緩沖液中再溶解且隨后使用合成底物試驗(yàn)分析化合物含量。簡單地說，對進(jìn)行評價的化合物構(gòu)建化合物濃度-反應(yīng)曲線。評價再溶解血漿提取物的系列稀釋物的活性并使用考慮到總血漿稀釋因素的濃度-反應(yīng)曲線計(jì)算原始血漿樣品中存在的化合物的量。
體內(nèi)評價
作為抗-TNF活性劑的試驗(yàn)
在大鼠中評價本發(fā)明化合物作為體內(nèi)TNFα抑制劑的能力。簡單地說，通過適宜途徑、例如口服(p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)對數(shù)組雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)給予化合物(6只大鼠)或藥物載體(10只大鼠)。90分鐘后使用逐步升高濃度的CO2處死大鼠并通過后大靜脈將血放成5個單位肝素鈉/ml血。立即將血樣置于冰上并在4℃下以2000rpm離心10分鐘且將收集的血漿冷凍在-20℃下以用于隨后的對LPS-刺激的人血產(chǎn)生TNFα的作用的試驗(yàn)。將大鼠血漿樣品融化并向96U孔平板中各加入175μl樣品至一組設(shè)定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并將平板在37℃(加濕培養(yǎng)箱)下保溫30分鐘。向各孔中加入LPS(25μl；終濃度10μg/ml)且再持續(xù)保溫5.5小時。將對照孔與單獨(dú)的25μl培養(yǎng)基一起保溫。然后以2000rpm將平板離心10分鐘并將200μl上清液轉(zhuǎn)至96孔平板上且冷凍在-20℃下以便于隨后通過ELISA分析TNF濃度。
通過提供的軟件進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析計(jì)算出了各化合物/劑量
作為抗關(guān)節(jié)炎藥的試驗(yàn)
在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，857所定義的膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)中測試如作為抗關(guān)節(jié)炎藥的化合物活性。在這種模型中，溶于酸的天然II型膠原蛋白在以溶于弗氏不完全佐劑所得到的溶液形式給藥時使大鼠產(chǎn)生了多關(guān)節(jié)炎?？梢詫㈩愃频臈l件用于誘發(fā)小鼠和靈長類中的關(guān)節(jié)炎。
作為抗癌藥的試驗(yàn)
可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research 15399-439所述、例如使用B16細(xì)胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10屆CI-EORTC研討會摘要283 p75中所述)評價作為抗癌藥的化合物的活性。
作為抗肺氣腫藥的試驗(yàn)
可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述評價作為抗肺氣腫藥的化合物的活性。
現(xiàn)在解釋本發(fā)明但本發(fā)明并不限于下列實(shí)施例
一般分析方法在 Varian UnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz儀器上記錄1H-NMR光譜。將氯仿-d(H7.27ppm)、二甲亞砜-d6(H2.50ppm)或甲醇-d4(H 3.31ppm)的中心溶劑峰用作內(nèi)標(biāo)。在安裝了APCI電離室的Agilent 1100 LC-MS系統(tǒng)上得到低分辨率質(zhì)譜。
如果不另有說明，則使用表2和3中所述的商購原料或中間體
EXAMPLE 1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺和
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺
i C6H4SO2Cl ii HCl/二噁烷 iii KCNO iv wt.HCl，100℃
R＝4-氟苯氧基或R＝苯基
向N-a-BOC-(S)-二氨基丙酸(100mg，0.5mmol)在含0.04g(0.55mmol)碳酸鈉的2.5ml水中的溶液中，加入磺酰氯(0.5mmol)在2.5ml二噁烷中的溶液。將該溶液在攪拌下過夜，在乙酸乙酯(10ml)與約20％檸檬酸(10ml)之間分配，將水相氧乙酸乙酯反復(fù)萃取三次，將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、蒸發(fā)，并將殘余物用二噁烷中的4N HCl處理。將該混合物攪拌20min，蒸發(fā)并在40℃下真空干燥4小時。然后，將該殘余物用3ml碳酸鈉(0.08g，0.85mmol)水溶性淬滅，并加入0.9g(1.1mmol)氰酸鉀，將該混合物在100℃下攪拌4小時。在此階段后，加入1ml濃鹽酸，在相同溫度下攪拌1小時，然后將其在室溫下靜置過夜。將晶體過濾、用蒸餾水洗滌并在真空中干燥(必要時，用乙醇重結(jié)晶)。
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺
MSm/z＝380.1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺
MSm/z＝346.1
1H NMR(DMSO)3.00m(1.5H)，3.10m(0.6H)，(CH2)，4.10m(1H，CH)，7.5m(3H)，7.70d(2H)，7.4s(4H).
實(shí)施例2
制備式II的化合物，其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，Z為SO2N(R6)，R6為H，(C1-4)烷基，甲基芐基，或甲基吡啶基，A為直接鍵，和R5可以變化。
該合成在手動操作的20-井板上平行進(jìn)行。
將氨基酸(20um)溶于含6.36mg(60um)w碳酸鈉的5ml水中。將0.5ml溶液用移液管移入各井中，接著移入含20um相應(yīng)磺酰氯的0.5ml二噁烷溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下振搖18小時。用2ml甲醇稀釋并用在各井中的20mg Lewatite S100(酸形式)處理5分鐘中。然后，將所有反應(yīng)混合物過濾、真空蒸發(fā)，并將蒸出物用在二噁烷中的1ml4 N HCl處理30min，真空蒸發(fā)，加入0.5ml 0.5M wt.氰化鉀溶液并在100℃下加熱3小時。接著在冷卻至室溫后將10mg Lewatite S100(酸形式)加入各井中，接著加入2ml甲醇，在真空蒸發(fā)并用三氟乙酸在80℃下處理2小時。蒸發(fā)后，將殘余物通過閃蒸色譜在硅膠上用乙酸乙酯-甲醇梯度液(至多10％MeOH)〔純化。純度和分子量通過HPLC-MS監(jiān)測。收率0.5-1mg每井。
5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝373.4(m/z)
3-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
4-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)
5-(5-三氟甲基H-吡唑-3-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基對-4-甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
3-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)
4-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)
4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝364.4(m/z)
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝353.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-磺酸(2，5-二氧帶-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝414.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-鄰甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
4-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-鄰甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝431.3(m/z)
4-(2-氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-鄰甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-對甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝387.4(m/z)
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝401.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝472.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.5(m/z)
N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝520.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝521.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝394.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝408.4(m/z)
N-芐基-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝471.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)
N-芐基-4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.9(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝487.9(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝418.5(m/z)
N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-對甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝466.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝467.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝406.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝433.5(m/z)
N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝482.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶三基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝483.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝377.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝391.4(m/z)
4-(5-氯吡啶2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝397.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝425.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝409.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝382.4(m/z)
實(shí)施例3
化合物按照上面描述的流程2制備。
(a)制備其起始物質(zhì)(醛或酮)
醛按照Fehrentz JA and Castro B，Synthesis，676，(1983)中描述的程序制備。酮按照Nahm S and Weinreb SMTetrahedron Lett.22，3815，(1981)中描述的程序制備。
(b)制備中間體乙內(nèi)酰脲
將醛或酮(5mmol)溶于50％水乙醇(10ml)中，并將0.55g(10mmol)氰化鈉和2.7g(25mmol)碳酸銨在密封管中加熱至80℃，加熱6小時。然后將其冷卻，將pH調(diào)節(jié)至4并真空蒸發(fā)。將殘余物分布在水(10ml)與乙酸乙酯之間，并將水相用乙酸乙酯再萃取3次，然后蒸發(fā)并通過硅膠柱色譜(梯度TBME-甲醇0-10％MeOH)分離非對映異構(gòu)體。制備如下乙內(nèi)酰脲。
R-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝244.4，)M+-56(亞異丁基)188.6，)M+-BOC＝144.4(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.23d(3H)，1.45s(9.1H)，4.36m(1.1H)，5.30bs(1.1H)，10.1bs(1.3H)
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)乙基氨基甲酸
LC-MS(APCI))M++H+＝258.3，)M+-56(-亞異丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.22d(3H)，1.44s(9.2H)，1.58s(3.1H)，3.95m(0.9H)，5.5bs(1.5H)，7.9bs(0.8H)
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝258.3，)M+-56(-亞異丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.29d(3H)，1.54s(9.1H)，1.50s(2.95H)，4.25m(1.1H)，5.5bs(1.8H)，7.9bs(0.6H)
R-1-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝320.3)M+-56(-亞異丁基)264.3，)M+-BOC＝230.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.31d(3H)，1.35s(9.2H)，4.65m(0.9H)，6.10d(0.94H)，7.25m(3.2H)，7.60d(2.05H)
(2S)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
NMR(CDCl3.ppm)1.26s(9H)，1.7-1.9m(3.37H)，2.1-2.2m(0.84H)，3.35-3.44m(1.82H)，4.1bs(1.1H)，
(2S)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.27s(9H)，1.65-2.0m(broad)，(4.47H)，3.55m(1.15H)，3.62m(0.55H)，4.4m(0.87H)，
(2R)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)，
(2R)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)，
(2R)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝183.1(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.4s(9H)1.50s(3.2H)，1.65-2.1m(broad)4.20H，3.4m(1.1H)，3.5bs(0.78H，4.4m(0.94H)，
BOC保護(hù)乙內(nèi)酰脲的脫保護(hù)通過在DCM中的40％三氟乙酸進(jìn)行，并在蒸發(fā)至干燥后，通過乙醚沉淀最終的化合物5-(1-氨乙基)5-烷基I咪唑烷-2，4二酮三氟乙酸酯。
R-5-(S-1-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCl)M++H+＝144.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-S-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCl)M++H+＝158.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-R-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCl)M++H+＝158.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-S-苯基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)M++H+＝220.3(m/z)
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5R)-5-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5S)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5S)-5-甲基-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝183.21(m/z)
(c)制備通式II的乙內(nèi)酰脲
合成在20個井板上平行進(jìn)行，手動操作。
將在0.5ml DCM中的約7.5umol相應(yīng)磺酰氯投入各井中，接著投入在0.5ml DCM中的約15-20umol 5-(1-氨乙基)5-烷基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯(若必要加入少量DMF以使其完全溶解)，并加入10mg二乙氨基甲基聚苯乙烯。將各混合物振搖過夜，經(jīng)200mg硅膠過濾(用3-5ml乙酸乙酯洗滌，并通過LC-MS監(jiān)測純度)。將溶液蒸發(fā)至干燥，以提供足夠純度的所有期望的化合物。
4-R-(4-氯苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝411.1(m/z)
4-R-(5-氯吡啶-2-氧基)-N-(1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝412.1(m/z)
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝378.9(m/z)
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝378.9(m/z)
4-R-(4-氰基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝401.5(m/z)
4-R-(4-氟苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝394.3(m/z)
4-R-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)
4-R-(4-甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝389.43(m/z)
4-R-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝406.4(m/z)
4-R-(4-苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝376.2(m/z)
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-S-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
4-(4-氯苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝415.4(m/z)
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
4-(4-氯苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.4(m/z)
N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝415.4(m/z)
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝407.4(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.5(m/z)
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝407.4(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝487.8(m/z)
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝454.6(m/z)
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝454.6(m/z)
4-(4-氰基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝477.6(m/z)
4-(4-氟苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝519.1(m/z)
4-(4-甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝466.4(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝482.4(m/z)
4-(4-苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝452.5(m/z)
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝450.5(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝446.2(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝430.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝434.1(m/z)
(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝441.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝436.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝420.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝416.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝432.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝427.1(m/z)
實(shí)施例4
將[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯，[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯或[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]-甲烷磺酰氯與合適的伯或仲胺反應(yīng)得到下面給出的化合物。使用的所有胺都是市購的。
將在干燥四氫呋喃(0.70mL)中的磺酰氯(0.060mmol)，胺(0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)在室溫下攪拌過夜。加入聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并將該混合物振搖過夜。將該白色懸浮液過濾并將固體用四氫呋喃(2×1mL)清洗。將濾液蒸發(fā)，將白色固體懸浮在水(5mL)中，在過濾器上收集，用水(2×1mL)洗滌、抽吸出水并在45℃下真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物。
按如下制備起始物質(zhì)
5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
將乙醇和水(315mL/135mL)投入鋼瓶中。
加入31.7g(0.175mol)芐基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化鉀和84.5g(0.879mol)碳酸銨。將該密閉的反應(yīng)器在劇烈攪下在油浴(浴溫90℃)中保持3小時。
將該反應(yīng)器用冰水(0.5h)冷卻，將黃色漿料蒸發(fā)至干燥，將固體殘余物分配在400mL水與700mL乙酸乙酯之間并蒸發(fā)。將水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和鹽水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)至干燥。若產(chǎn)品不結(jié)晶，則將300ml二氯甲烷加入油中。蒸發(fā)得到產(chǎn)品，為淺黃色粉末43.8g(90％)。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
通過用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分離外消旋物質(zhì)制備標(biāo)題化合物。使用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫液＝甲醇，流量＝89mL/min，溫度＝室溫，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL。
標(biāo)題化合物的保留時間＝6min。
用購自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子進(jìn)行手性純度分析，流量＝0.5mL/min，洗脫液＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝室溫。
標(biāo)題化合物的保留時間＝9.27min。
純度估計(jì)為＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
通過用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分離外消旋物質(zhì)制備標(biāo)題化合物。使用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫液＝甲醇，流量＝89mL/min，溫度＝室溫，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL。
標(biāo)題化合物的保留時間＝10min。
用購自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子進(jìn)行手性純度分析，流量＝0.5mL/min，洗脫液＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝室溫。
標(biāo)題化合物的保留時間＝17.81min。
手性純度估計(jì)＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+).D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16.甲烷磺酰氯
將(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mol)溶于AcOH(450mL)和H2O(50mL)的混合物中。將該混合物浸入冰/水浴中，通過該溶液鼓入Cl2(g)，調(diào)節(jié)氣體的流速以使溫度保持低于+15℃。25min后，該溶液變?yōu)辄S綠色并將樣品抽出以進(jìn)行LC/MS和HPLC分析。它說明起始物質(zhì)消耗掉。將該黃色透明溶液攪拌30分鐘，形成無色溶液/漿料。
將溶劑用溫度保持+37℃的水浴在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去。將黃色固體懸浮于甲苯(400mL)中，并在同一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。然后將粗產(chǎn)品懸浮于異己烷(400mL)中，并在攪拌下溫?zé)嶂?40℃，將該漿料冷卻至室溫，然后通過過濾除去不溶產(chǎn)品，用異己烷(6×100mL)洗滌，并在減壓下在+50℃下干燥過夜。如此得到淺黃色粉末狀產(chǎn)品。獲得36.9g(95％)標(biāo)題化合物。
純度(通過HPLC分析)＝99％，NMR支持該純度。D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66.甲烷磺酰氯
按照對[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的工藝。
由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始。
獲得8.78g(96％收率)標(biāo)題化合物。
純度(通過NMR分析)＞98％.D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66.
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基。
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基
N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 410(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)10.75(1H，s)；9.89(1H，s)；8.04(1H，s)；7.45-7.39(2H，m)；7.25-7.19(2H，m)；7.06-6.97(4H，m)；3.54(1H from ABq，J＝14.1Hz)；1.31(3H，s).
N-(4-芐基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 374(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)10.74(1H，s)；9.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.33-7.05(9H，m)；3.49，3.36(1H each，ABq，J＝16.2Hz)；1.28(3H，s).
N-(4-苯甲?；?苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)10.81(1H，s)；10.58(1H，s)；8.08(1H，s)；7.76-7.62(5H，m)；7.60-7.52(2H，m)；7.33-7.27(2H，m)；3.68，3.52(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；1.33(3H，
s).
實(shí)施例5
通過實(shí)施例3中描述的方法由市購的N-Boc-4-哌啶酮制備。
m/z437(MH+)MW.435.89
m/z432(MH+)MW.431.47
m/z416(MH+)MW.415.47
m/z420(MH+)MW.419.43
m/z427(MH+)MW.426.4權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯
其中
X選自NR1，O，S；
Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，S；
Z選自SO2N(R6)，N(R7)SO2N(R6)；
m為1或2；
A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；
R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；
R2和R3各自獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基；
R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、(C1-3)烷基或鹵代烷基；
R6選自H，烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基-雜芳基，雜烷基-芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，芳基-芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雜芳基-雜芳基；
各R2、R3和R6基團(tuán)可以獨(dú)立地任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷基硫羥基、芳基硫羥基、烷基砜、鹵代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷基氨基砜、N，N-二烷基氨基砜、芳基氨基砜、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基；
R2和R3非必要地可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R2和R4可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R2和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)、或R3和R4可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；或R3和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；或R4和R6可以連接成含有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)；
R5是含有一個、兩個或三個各自有達(dá)7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、烷基氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷基氨基-羧基、N，N-二烷基氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；-烷基氨基磺?；?、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷基氨基羧基、N，N-二烷基氨基羧基；
當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過直結(jié)鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；
R7選自(C1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，(C2-6)雜烷基，(C2-6)環(huán)雜烷基；
條件是
當(dāng)X為NR1，R1為H，Y1為O，Y2為O，Z為SO2N(R6)，R6為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，和A為直接鍵時，則R5不為苯基，對硝基苯基，對乙氧基苯基或間甲基苯基；
當(dāng)X為S或NR1和R1為H，Y1為O，Y2為O，Z為SO2N(R6)，R6為烷基，R2為H，m為1，R3和R4之一為H和另一個為烷基，R3與R6或R4與R6連接形成5-元環(huán)，以及A為直接鍵時，則R5不為苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中X為NR1，R1為H或(C1-3)烷基或(C1-3)鹵烷基，Y1和Y2的至少一個為O；Z為SO2N(R6)，m為1。
3.如權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R2為H，烷基，羥烷基，氨烷基，環(huán)烷基-烷基，烷基-環(huán)烷基，芳烷基，烷芳基，雜烷基，雜環(huán)烷基-烷基，烷基-雜環(huán)烷基，雜芳基-烷基，雜烷基-芳基。
4.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中各R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基。
5.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5包括一個、兩個或三個非必要取代的芳基或雜芳基5-或6-元環(huán)。
6.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5為包括兩個或三個非必要取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，m為1，R3和R4獨(dú)立地為H或(C1-3)烷基，Z為SO2N(R6)，且A為直接鍵或(C1-6)烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，甲基，或芐基，m為1，R3為H或甲基，R4為H，Z為SO2N(R6)，R6為H或(C1-6)烷基，A為(C1-6)烷基，且R5為包括兩個非必要取代環(huán)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)基團(tuán)。
9.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5-A-Z為
R5表示單環(huán)或雙環(huán)，A表示直接鍵或(C1-6)烷基，Z表示SO2N(R6)，R6為H。
10.如權(quán)利要求9所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，該化合物由下式表示
其中胺基選自以下
11.如權(quán)利要求9所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，該化合物由下式表示
其中胺基選自以下
12.如權(quán)利要求10所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，該化合物選自
(R)-N-(1-芐基-4-哌啶基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(3-嗎啉基丙基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-(4-叔丁基環(huán)己基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]甲烷磺酰胺。
13.如權(quán)利要求11所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，該化合物選自
(S)-N-(1-芐基-4-哌啶基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(3-嗎啉基丙基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(4-叔丁基環(huán)己基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(4苯氧基芐基)甲烷磺酰胺。
14.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥物可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受載體。
15.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
全文摘要
通式I的化合物，可用作金屬蛋白酶抑制劑，特別是用作MMP12的抑制劑；其中Z為SO2 (N6)或N(R7)SO2或N(R7)SO2N(R6)。
文檔編號A61K31/443GK1962641SQ20061010615
公開日2007年5月16日 申請日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月15日
發(fā)明者安德斯·埃里克森, 馬蒂·萊皮斯托, 邁克爾·倫德克維斯特, 馬格努斯·芒克阿弗羅森肖爾德, 帕沃爾·茲拉托伊德斯基 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司