專利名稱：苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化銨的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及米氏抗菌藥(米拉米斯停，myramistin，其化學(xué)名為苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化銨)的合成方法。

背景技術(shù)：
米氏抗菌藥(myramistin)是俄羅斯開發(fā)的一種表面活性劑類廣譜殺菌藥物。其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌與革蘭氏陰性菌、需氧菌與厭氧菌、產(chǎn)生孢子與不產(chǎn)生孢子細(xì)菌具有抗菌作用；對(duì)性病病原體(衣原體、陰道滴蟲、淋病等)以及皰疹病毒和免疫力缺乏癥也有治療作用，廣泛應(yīng)用于外科和創(chuàng)傷領(lǐng)域、婦產(chǎn)科、燒傷科、皮膚性病科等。
米氏抗菌藥(米拉米斯停，myramistin)的結(jié)構(gòu)如下
關(guān)于它的合成方法已有報(bào)道，US2459062公開了用N，N-二甲基丙二胺與肉豆蔻酰氯以苯為溶劑進(jìn)行?；磻?yīng)，經(jīng)10％的氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥并進(jìn)行減壓蒸餾后，得到中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺；然后以苯為溶劑與氯芐回流反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸除苯后得到目標(biāo)產(chǎn)品。該方法的不足之處在于(1)采用毒性較大的苯為溶劑，對(duì)環(huán)境的影響較大，并且產(chǎn)品中殘留溶劑的控制要求較高；(2)中間體合成中涉及10％的氫氧化鈉溶液和水洗滌，中間體的性質(zhì)使得處理過(guò)程中易產(chǎn)生乳化現(xiàn)象，操作不便；(3)3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺為固體，其沸點(diǎn)較高(208-215℃/1-2mmHg)，需要在高真空下經(jīng)過(guò)減壓蒸餾得到，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求較高。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的米氏抗菌藥(myramistin)的合成方法，該方法采用安全的溶劑和方便的純化處理步驟。
因此，本發(fā)明涉米氏抗菌藥的合成方法，該方法由以下合成路線1表示
路線1 具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明方法包括以下步驟 (1)使N，N-二甲基丙二胺與肉豆蔻酰氯在叔胺存在下以有機(jī)酸酯為溶劑進(jìn)行酰化反應(yīng)，濾除銨鹽后減壓蒸除有機(jī)酸酯，用石油醚重結(jié)晶，得到中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺； (2)使步驟(1)得到的中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺以有機(jī)酸酯為溶劑與氯芐進(jìn)行回流，并用反應(yīng)溶劑為結(jié)晶溶劑，反應(yīng)液熱過(guò)濾后冷卻析晶，用有機(jī)酸酯洗滌，得到目標(biāo)產(chǎn)品。
更具體地，步驟(1)中N，N-二甲基丙二胺與肉豆蔻酰氯的酰化反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)；步驟(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺與氯芐的摩爾比為1∶1-1∶2，反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)，3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺與使用的有機(jī)酸酯的重量比為1∶2-1∶10。
根據(jù)本發(fā)明，上述方法中使用的有機(jī)酸酯包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯。其中優(yōu)選乙酸乙酯。
根據(jù)本發(fā)明，上述方法中使用的叔胺包括但不限于三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺。其中優(yōu)選三乙胺。
根據(jù)本發(fā)明，上述方法中使用的石油醚包括不同沸程的產(chǎn)品，優(yōu)選沸程為60-90℃的石油醚。
本發(fā)明方法具有以下顯著的優(yōu)點(diǎn) 1.采用有機(jī)酸酯替代苯作為反應(yīng)溶劑，大大降低了毒性，提高了安全性。
2.中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺的合成中采用叔胺作為去酸劑，避免使用10％氫氧化鈉溶液和水洗滌時(shí)可能出現(xiàn)的乳化現(xiàn)象，故操作簡(jiǎn)便。
3.中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺通過(guò)石油醚重結(jié)晶進(jìn)行純化，避免了采用高真空減壓蒸餾的方法，簡(jiǎn)化了操作步驟，降低了對(duì)設(shè)備的要求，產(chǎn)品質(zhì)量易于控制。
4.最終產(chǎn)品采用有機(jī)酸酯為溶劑進(jìn)行反應(yīng)和結(jié)晶，反應(yīng)過(guò)程和純化處理過(guò)程相結(jié)合，簡(jiǎn)化了操作。
經(jīng)高效液相色譜方法檢測(cè)證明，采用本發(fā)明方法，一次操作即可使產(chǎn)品的純度達(dá)到99％以上，滿足作為原料藥的質(zhì)量要求。

具體實(shí)施例方式 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1 (1)將N，N-二甲基丙二胺(31.0g，0.303mol)，600ml乙酸乙酯及三乙胺(31.0g，0.306mol)加到1000ml的圓底瓶中，攪拌下滴加肉豆蔻酰氯(73.8g，0.299mol)。加畢，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫。濾除析出的白色固體，減壓濃縮乙酸乙酯至干，得到白色固體。加入250ml 60-90℃石油醚重結(jié)晶，得到72.2g 3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺，為白色固體，收率以肉豆蔻酰氯計(jì)為77.4％，熔點(diǎn)51-52℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.2 8(m，20H)，1.63(m，4H)，2.14(t，2H)，2.23(s，6H)，2.37(t，2H)，3.34(q，2H)，6.94(br，1H)。
(2)將3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺(62.4g，0.20mol，750ml乙酸乙酯加到2000ml圓底瓶中，攪拌下加入氯芐(34.2g，0.27mmol)，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)。熱過(guò)濾除去少量不溶物，自然冷卻析晶。抽濾，用乙酸乙酯洗滌三次，自然涼干，得到78.1g產(chǎn)品，為白色固體，收率88.9％，熔點(diǎn)78-81℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H)，1.27(m，20H)，1.46(m，2H)，1.93(m，2H)，2.05(t，2H)，2.95(s，6H)，3.10(q，2H)，3.23(m，2H)，4.53(m，2H)，7.53(m，5H)，8.09(br，1H)。
權(quán)利要求
1.苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化銨的合成方法，該方法包括以下步驟
(1)使N，N-二甲基丙二胺與肉豆蔻酰氯在叔胺存在下以有機(jī)酸酯為溶劑進(jìn)行?；磻?yīng)，濾除銨鹽后減壓蒸除有機(jī)酸酯，用石油醚重結(jié)晶得到中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺；
(2)使步驟(1)得到的中間體3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺以有機(jī)酸酯為溶劑與氯芐進(jìn)行回流，并用反應(yīng)溶劑為結(jié)晶溶劑，反應(yīng)液熱過(guò)濾后冷卻析晶，用有機(jī)酸酯洗滌，得到目標(biāo)產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使用的有機(jī)酸酯包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯。
3.權(quán)利要求2的方法，其中使用的有機(jī)酸酯為乙酸乙酯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中使用的叔胺包括但不限于三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺。
5.權(quán)利要求4的方法，其中使用的叔胺為三乙胺。
6.權(quán)利要求1的方法，其中使用的石油醚包括不同沸程的產(chǎn)品，優(yōu)選沸程為60-90℃的石油醚。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟(1)中N，N-二甲基丙二胺與肉豆蔻酰氯的?；磻?yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺與氯芐的摩爾比為1∶1-1∶2。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺與氯芐的反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺與有機(jī)酸酯的重量比為1∶2-1∶10。
全文摘要
本發(fā)明提供了苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化銨的合成方法，其結(jié)構(gòu)式如下所示。本發(fā)明方法采用有機(jī)酸酯作為反應(yīng)溶劑，具有毒性低、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101100432SQ20061010620
公開日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2006年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月4日
發(fā)明者丁日高, 城 張, 王好山, 鐘玉緒, 全東琴, 應(yīng)翔宇, 惲榴紅, 林京玉, 徐貴霞, 博 李 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所