專利名稱：大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物、其制備方法及其在制備預(yù)防腸粘連藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用復(fù)合物，具體涉及一種大黃酸或大黃酸類化合物與不同堿基形成的復(fù)合物、這種復(fù)合物的制備方法，以及這種復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腹部手術(shù)是外科最常見的手術(shù)，一般手術(shù)后病人的胃腸功能比較虛弱，手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)對病人的康復(fù)，包括疾病的痊愈，減少腸粘連等并發(fā)癥，均具有重要意義。
術(shù)后腸粘連至今仍是臨床上尚未解決的外科難題。近年的研究報告指出曾歷過腹部手術(shù)的病人90％～100％發(fā)生術(shù)后腸粘連[Luijendijk RW，etalForeign material in postoperative Adhesions AnnSurg，1996，223(3)242；Scott Coombers D，etal Human intraperitoneal fibrinolytic respondto elective surgery BrJSurg，1995，82414]。發(fā)生粘連的病人中，超過80％的病人在傷口與網(wǎng)膜之間形成粘連，50％的病例涉及小腸[Menxies D，etalIntestinal obstruction from adhesionsHow big is the problem？AnnRColl Surg Engl，1990，72(1)60]。而腸粘連的發(fā)生，與手術(shù)后的腹腔滲出及腸蠕動過弱有關(guān)，減少滲出或改善蠕動，將可減少粘連的發(fā)生。
目前，胃腸動力藥物，對胃腸特別是胃的作用過強(qiáng)，易引起上腹不適及嘔吐，雖可促進(jìn)腸蠕動藥物能促進(jìn)腸蠕動，但不能減輕炎性反應(yīng)，減少炎性物質(zhì)及纖維蛋白滲出。新斯的明臨床應(yīng)用時逆蠕動明顯，患者疼痛明顯，并不能使胃腸功能真正恢復(fù)[李啟信等.大黃對彌漫性腹膜炎患者術(shù)后腸功能恢復(fù)作用的臨床觀察.Chinese Journal of Coal Industry Medicine，1998，1(4)372]。
臨床上也有用生大黃液給藥[張恒文等.生大黃液促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的療效觀察.湖北省衛(wèi)生職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，15(2)，19]，或者將大黃和其他中藥配伍，煎煮，口服[黃宏漢等.腸粘連通暢湯臨床應(yīng)用研究.中醫(yī)藥通報，2006，5(2)，42]。但是臨床使用劑量難以控制，并且給藥不方便，臨床使用受到限制。
現(xiàn)有技術(shù)中大黃酸或大黃酸類化合物在制備各種藥物中已有應(yīng)用，例如中國專利申請200410049948公開的大黃酸鹽。
下述兩個通式分別表示大黃酸和大黃酸的鹽 通式中M表示堿金屬、堿土金屬或有機(jī)堿殘基。
大黃酸類化合物的定義為從大黃(Rheum palmatum L.、Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.或Rheum officinale Baill.)、虎杖(Polygonumcuspidatum Sieb.et Zucc.)、蕃瀉葉(Folium sennae)、何首烏(Polygonummultiflorum Thunb.)、決明子(Semen cassiae)等含有大黃酸或大黃酸類化合物的植物中提取、精制或經(jīng)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾制得。其特征成分是含大黃酸(Rhein)或大黃酸類化合物的有效部位；其特征是如通式(I)的化合物，根據(jù)中國藥學(xué)文摘(檢索詞“大黃酸”)、CNKI數(shù)據(jù)庫(檢索詞“大黃酸”)、中國專利(檢索詞“大黃酸”)、CA(檢索“登錄號478-43-3”)、美國專利(檢索詞“Rhein”)和歐洲專利(檢索詞“Rhein”)的檢索數(shù)據(jù)分析，目前大黃酸類化合物的鹽有大黃酸鈉鹽、鉀鹽(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黃酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黃酸鉀鹽(EP243968)。
由于大黃酸類化合物不溶于水，且不能完全被胃腸道所吸收，導(dǎo)致生物利用度低，這些都使大黃酸的應(yīng)用受到了一些限制。將大黃酸類化合物與金屬離子形成鹽，增加了大黃酸類化合物的水溶性，提高了口服途徑的生物利用度；因為大黃酸類化合物的大黃酸鈉鹽、鉀鹽(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黃酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黃酸鉀鹽(EP243968)為強(qiáng)堿弱酸鹽，水溶液呈堿性，做成水針pH值較高，人體生理上難以接受；如降低pH值，則制劑穩(wěn)定性不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的大黃酸類化合物與不同堿基形成的復(fù)合物，不僅使其水溶性增加，而且可以克服大黃酸類化合物的強(qiáng)堿鹽水溶液呈堿性，做成水針pH值較高，人體生理上難以接受；如降低pH值，則制劑穩(wěn)定性不好的缺點。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述大黃酸類化合物與不同堿基形成藥物復(fù)合物的方法。大黃酸類化合物的復(fù)合物水溶性好，可與藥學(xué)上可接受的載體形成藥物組合物。
本發(fā)明的第三個目的是提供上述復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連藥物中的應(yīng)用，采用這種復(fù)合物制備口服制劑片劑與膠囊，其體外溶出度增加，提示生物利用度提高，更值得一提的是可做成穩(wěn)定的以水為載體的制劑。
為完成上述三個發(fā)明任務(wù)，本申請的技術(shù)方案分別如下一種大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，其特征在于，該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)如通式(I) 通式(I)中的左側(cè)部分為以下兩者之一(1)大黃酸或大黃酸類化合物單體成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2個取代基為-COOH，R1～R8其余位置為任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2個為-H；(2)含大黃酸的、從植物中提取的有效部位(簡稱含大黃酸的有效部位)；通式(I)中的M表示含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸，所述的大黃酸或大黃酸類化合物與含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸以分子間作用力結(jié)合形成復(fù)合物。
例如，所述的大黃酸或大黃酸類化合物通過-COOH的羥基和含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸的活潑氮部位以分子間作用力結(jié)合形成復(fù)合物。
以上所述的“含大黃酸的有效部位”是指從某種植物中提取、分離、精制而得的具有同一母核的具有生物活性的一組化合物。本發(fā)明中該母核為蒽醌。
換言之，其左側(cè)部分為含大黃酸的有效部位，或大黃酸類化合物的單體成分；其中的R2～R3、R6～R7有1～2個取代基為-COOH，R1～R8其余位置為任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2個為-H。
所述的R1～R8上的取代基在所述范圍內(nèi)選取、換用時，該復(fù)合物的這種結(jié)構(gòu)改變對本申請所涉及的藥物學(xué)性質(zhì)不產(chǎn)生實質(zhì)性影響。
上述方案中的“含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸與大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物”與一般意義的“大黃酸或大黃酸類化合物的鹽”完全不同，后者是強(qiáng)堿或弱堿與大黃酸或大黃酸類化合物反應(yīng)，生成以離子鍵結(jié)合的鹽和水；而含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸與大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物中，含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸與大黃酸或大黃酸類化合物的反應(yīng)中不生成水，是兩個分子之間以分子間作用力結(jié)合成復(fù)合物，反應(yīng)中沒有生成水和形成離子鍵的機(jī)理。該結(jié)構(gòu)可以由大黃酸與精氨酸反應(yīng)前后的反應(yīng)物、生成物的分子量，以及大黃酸精氨酸復(fù)合物的元素分析、C譜、H譜等結(jié)果得到確認(rèn)。
例如大黃酸精氨酸復(fù)合物的元素分析，數(shù)據(jù)見表2表2大黃酸精氨酸元素分析測定結(jié)果

從表2看出，合成大黃酸精氨酸中C、H、N、S的元素分析測定值與理論值偏差均小于0.5％，說明合成品符合所要求的分子式C15H8O6C6H14N4O2，并且說明該反應(yīng)過程中沒有脫水。
同時根據(jù)圖2的大黃酸精氨酸復(fù)合物熱重分析圖譜；從熱重分析可知，大黃酸精氨酸復(fù)合物中不含結(jié)晶水。
大黃酸精氨酸復(fù)合物13C-NMR測定數(shù)據(jù)及碳原子歸屬見表3表3大黃酸精氨酸復(fù)合物13C-NMR測定數(shù)據(jù)及碳原子歸屬


注括號內(nèi)數(shù)據(jù)為大黃酸[Carbon-13NMR，Sadtler Division，199437703C]或精氨酸[核磁共振波譜分析.分析化學(xué)手冊(第二版，化學(xué)工業(yè)出版社，1999年)，第七分冊909～910]的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。
經(jīng)復(fù)合物的13C-NMR譜測定數(shù)據(jù)中大黃酸部分的數(shù)據(jù)與大黃酸文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)比較可以看出，2位碳[δ147.37(138.18)]及2位上的羧基碳[δ172.02(165.06)]的化學(xué)位移分別向低場移動約9個單位和7個單位，而精氨酸部分由于其結(jié)構(gòu)中含有中等強(qiáng)度的堿性基團(tuán)胍基，因此，可以推斷為大黃酸的2位羧基與精氨酸的胍基成鹽，見結(jié)構(gòu)式。

以上事實證明了本發(fā)明的大黃酸復(fù)合物的新結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，可以有以下優(yōu)化方案1、通式(I)中左側(cè)部分為含大黃酸有效部位，其中含量在50-99％范圍。
2、通式(I)中左側(cè)部分為大黃酸或大黃酸類化合物的單體化合物，其中的R2～R3、R6～R7有1～2個取代基為-COOH，R1～R8其余位置為任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2個為-H；R1～R8其余位置優(yōu)選以下取代基


通式(I)中左側(cè)部分最優(yōu)選為大黃酸(Rhein)。
3、通式(I)中M為堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸、賴氨酸或肉毒堿。
4、通式(I)中M為含氮有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪。
上述大黃酸或大黃酸類化合的復(fù)合物的制備方法，其特征在于含大黃酸的有效部位或者大黃酸或大黃酸類化合物的單體化合物與含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸以1∶0.5～4.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。
上述制備方法中，所述含氮有機(jī)堿優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪；堿性氨基酸優(yōu)選精氨酸、賴氨酸或肉毒堿。
發(fā)明人用大黃酸或大黃酸類化合物與堿性氨基酸或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物，增加了大黃酸或大黃酸類化合物在水中的溶解性，可以做成以水為載體的藥物制劑，提高人體生物利用度；并且其水溶液的pH更適合人體使用，減少其刺激性和毒性。
大黃酸或大黃酸類化合物可以從藥材中提取得到，也可以合成或用其它方法得到。
大黃藥材(Rheum同屬植物的根莖)，粉碎，用水提取，過濾，水提液中加入無機(jī)酸和氧化劑反應(yīng)，用有機(jī)溶劑提取，得到混合物(含大黃酸有效部位)，經(jīng)柱色譜分離得到大黃酸單體化合物。
其中1含大黃酸有效部位與堿性氨基酸或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物的制備包括以下步驟將所得的含大黃酸有效部位與水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩爾比)，加入堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸、賴氨酸或肉毒堿，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，減壓條件下抽去溶劑，制得；或?qū)⑺玫暮簏S酸有效部位與水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，減壓條件下抽去溶劑，制得。
其中2大黃酸單體化合物與堿性氨基酸或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物的制備包括以下步驟將所得的大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩爾比)，加入堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸、賴氨酸或肉毒堿，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，減壓條件下抽去溶劑，制得；或?qū)⑺玫拇簏S酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，減壓條件下抽去溶劑，制得。
上述大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，或者大黃酸或大黃酸類化合物復(fù)合物的混合物，加入藥用輔料，制備成藥物制劑。
更進(jìn)一步方案之一是，本發(fā)明人用含大黃酸的有效部位或大黃酸類單體化合物與堿性氨基酸或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物，實驗結(jié)果表明形成的復(fù)合物，使原來不溶于水的含大黃酸的有效部位或大黃酸類單體化合物變成了可溶于水的復(fù)合物，提高了口服制劑體外溶出度(提示口服制劑的體內(nèi)生物利用度提高)；復(fù)合物水溶性增加，可做成以水為載體的注射劑，在制劑學(xué)上發(fā)現(xiàn)大黃酸或大黃酸類化合物的鈉鹽為強(qiáng)堿弱酸鹽，水溶液呈堿性，水針pH值較高，生理上難以接受，如降低pH值，則制劑穩(wěn)定性不好，見實施例49。本發(fā)明中大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物制備的藥物制劑穩(wěn)定性優(yōu)于鈉鹽，刺激性減小，見實施例50。因此，可制備大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物在治療糖尿病腎病的藥學(xué)應(yīng)用。大黃酸或大黃酸類化合物的金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等也具有治療糖尿病腎病的作用。
本發(fā)明的藥用組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使通式(I)為活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
大黃酸或大黃酸類化合的復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物中的應(yīng)用。
具體應(yīng)用方式，可以將所述的大黃酸或大黃酸類化合的復(fù)合物作為藥物有效成分的原料，然后與藥學(xué)上可接受的藥用輔料組合，制成用于治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物組合物，該組合物含有治療有效劑量的上述任一大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體。
上述任一大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，或者大黃酸或大黃酸類化合物復(fù)合物的混合物，加入藥用輔料，制備成藥物制劑。在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物應(yīng)用。所述的藥物組合物是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、凝膠劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、靜脈乳劑、脂質(zhì)體注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選通式(I)復(fù)合物與其任一大黃酸類化合物任意比例的混合物，其中大黃酸類化合物含量為1％～95％。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選含有摩爾比為0.1％～99.5％的通式(I)的復(fù)合物，其中大黃酸類化合物含量為1.0％～95％。
本發(fā)明的藥用組合物除含有治療有效量的上述通式(I)復(fù)合物及其大黃酸類化合物為活性成分，還應(yīng)含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
上文所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如羧甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇，十二烷基硫酸鈉；吸附載體如高齡土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥用組合物可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿、口服液、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、口服液和注射劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，其劑型是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入機(jī)、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、靜脈乳劑、脂質(zhì)體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過一下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，它是大黃酸類化合物及大黃酸類化合物與不同堿基或離子形成的藥用復(fù)合物與填充劑、崩解劑組配的片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類化合物及大黃酸類化合物與不同堿基或離子形成的藥用復(fù)合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類化合物分散于油相中得到大黃酸類化合物軟膠囊。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，其特征在于，所述的填充劑是蔗糖，乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑是羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，所述制劑中還含有粘合劑、潤濕劑或潤滑劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類化合物與增溶劑或溶劑形成的注射劑；或者是大黃酸類化合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是大黃酸類化合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將大黃酸類化合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經(jīng)研磨制得。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中還可加增溶劑或潛溶劑或抗氧劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，所述的增溶劑是聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐溫、聚乙二醇、普流羅尼F-68；所述的助溶劑是精氨酸、賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽。
本發(fā)明藥用組合物制劑的各種劑型的制備方法之一是，用大黃酸類化合物或大黃酸類化合物復(fù)合物為活性成分與以上所述的一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％～99.5％的大黃酸類化合物、或大黃酸類化合物復(fù)合的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％～95％的大黃酸類化合物或大黃酸類化合物復(fù)合的活性成分。
本發(fā)明的通式(I)藥用組合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、體表面積、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是1～300mg/m2成人體表面積，優(yōu)選10～200mg/m2成人體表面積?？梢砸淮位蚨啻问┯谩?br> 下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
本發(fā)明的藥用組合物的各種制劑可按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使通式(I)復(fù)合物或大黃酸類化合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，克服了大黃酸或大黃酸類化合物溶解度小，不易藥用，以及大黃酸類化合物的強(qiáng)堿鹽pH值較高，做成水針不穩(wěn)定，人體難以接受的不足。大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物不僅使其水溶性增加，而且可以制備成各種醫(yī)藥劑型，尤其是以水為載體的制劑，使用方便；本發(fā)明還提供了上述大黃酸類化合物與堿性氨基酸或不同堿基形成藥物復(fù)合物的方法。本發(fā)明提供上述復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的復(fù)合物為弱酸弱堿的復(fù)合物，水溶液呈近中性，其注射劑或口服液體溶液也呈近中性，藥學(xué)上更容易接受、人體順應(yīng)性更好，制劑穩(wěn)定性優(yōu)于鈉鹽與鉀鹽，水針劑刺激性減小，從而可應(yīng)用于制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物。目前上市產(chǎn)品及文獻(xiàn)報道多為大黃藥材及其復(fù)方制劑或大黃的提取物，尚未見含大黃酸或大黃酸類化合物的有效部位與堿性氨基酸或含氮有機(jī)堿的復(fù)合物文獻(xiàn)報道，更沒有藥品上市，因此本發(fā)明首次公開了大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物及其制備方法、組合物、制備方面的用途。


圖1為大黃酸精氨酸元素分析測定報告；圖2為大黃酸精氨酸復(fù)合物熱重分析圖譜；圖3、圖4為大黃酸精氨酸復(fù)合物核磁共振碳譜。
具體實施例方式
實施例1、大黃酸的提取精制取大黃粉500g，加入5倍量60％乙醇加熱回流2次，每次1小時，合并提取液，濃縮至約1000ml，加入100ml濃鹽酸，50℃水解1小時，放冷，過濾得沉淀，加入1000ml 5％NaHCO3溶液，加熱溶解，過濾，濾液中加入乙醇使乙醇濃度達(dá)到50～90％，過濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH3以下，過濾得黃色沉淀，水洗至中性，用冰醋酸重結(jié)晶得大黃酸，含量98％以上。
實施例2、大黃酸的制備大黃酚6g，加入150ml醋酐和吡啶的混合液中(1∶1)，室溫過夜，反應(yīng)物倒入冷水中結(jié)晶，過濾，烘干，置300ml醋酸酐和冰醋酸混合液(1∶1)，45℃滴加三氧化鉻溶液，65℃攪拌8小時，反應(yīng)物倒入水中，結(jié)晶，過濾，加入1000ml 25％Na2CO3溶液，氯仿萃取3次后，將Na2CO3溶液加熱煮沸，冷卻，加入鹽酸酸化，待排盡大量氣體后，再加熱煮沸1小時，放冷，結(jié)晶，抽濾水洗，冰醋酸重結(jié)晶，得2g大黃酸，含量98％以上。
實施例3、含大黃酸50％有效部位的制備大黃粗粉100g，加入5倍量60％乙醇加熱回流水解1小時，抽濾，合并濾液并減壓濃縮至原液體積的30％，得稀糖漿狀物，趁熱加入濃HCL(1體積濃鹽酸/10倍量藥材)攪拌10min以上，離心，得沉淀，加入與濃縮液等體積的5％NaHCO3，，加熱溶解，離心，取上清液，加入乙醇使乙醇含量為60～90％，攪拌，離心，取上清液，加入濃鹽酸至pH2以下，離心，干燥即得棕色粉末。
實施例4、含大黃酸50％有效部位精氨酸復(fù)合物的制備取含大黃酸50％有效部位40g置適宜容器中，加水，加入L-精氨酸22g加熱，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)到60～90％，攪勻至溶解，過濾，濾液濃縮，濃縮液中加入乙醇，使醇含量達(dá)到40～80％，靜置，過濾，干燥得到固體28g。
實施例5、含大黃酸50％有效部位賴氨酸復(fù)合物的制備取含大黃酸50％有效部位40g置適宜容器中，加水，加入L-精氨酸20g加熱，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)到50～90％，攪勻至溶解，過濾，濾液濃縮，濃縮液中加入乙醇，使醇含量達(dá)到40～80％，靜置，過濾，干燥得到固體25g。
實施例6、大黃酸精氨酸復(fù)合物的制備取大黃酸2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到固體3.1g。
實施例7、大黃酸賴氨酸復(fù)合物的制備取大黃酸2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取賴氨酸2.3g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到固體2.9g。
實施例8、大黃酸葡甲胺復(fù)合物的制備取大黃酸2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取葡甲胺3g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到固體3.1g。
實施例9、大黃酸肉毒堿復(fù)合物的制備取本黃酸2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取肉毒堿2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到固體3g。
實施例10、大黃酸川芎嗪復(fù)合物的制備取大黃酸2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取川芎嗪2.3g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到固體2.6g。
實施例11、大黃酸氨基葡萄糖復(fù)合物的制備取氨基葡萄糖6.3g，溶于250ml蒸餾水，攪拌下加入大黃酸2.5g，加熱回流2h。稍冷卻，加入700ml無水乙醇，離心分離，棄去沉淀。上清液減壓蒸去部分溶劑，至剩余體積約100ml。加入無水乙醇70ml，冷卻，析出黃色固體。過濾，濾餅以含水乙醇重結(jié)晶，40度真空干燥，得大黃酸氨基葡萄糖。實施例12、含大黃酸50％有效部位氨基葡萄糖復(fù)合物的制備取氨基葡萄糖6.3g，溶于250ml蒸餾水，攪拌下加入含大黃酸50％有效部位5g，加熱回流2h。稍冷卻，加入700ml無水乙醇，離心分離，棄去沉淀。上清液減壓蒸去部分溶劑，至剩余體積約100ml。加入無水乙醇70ml，冷卻，析出黃色固體。過濾，30～60度真空干燥，得含大黃酸有效部位的氨基酸葡萄糖復(fù)合物。
實施例13、含大黃酸50％有效部位肉毒堿復(fù)合物的制備取含大黃酸50％有效部位40g置適宜容器中，加水，加入肉毒堿22g加熱，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)到50～90％，攪勻至溶解，過濾，濾液濃縮，濃縮液中加入乙醇，使醇含量達(dá)到40～80％，靜置，過濾，干燥得到固體27g。
實施例14、含大黃酸50％有效部位葡甲胺復(fù)合物的制備取含大黃酸50％有效部位40g置適宜容器中，加水，加入葡甲胺27g加熱，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)到50～90％，攪勻至溶解，過濾，濾液濃縮，濃縮液中加入乙醇，使醇含量達(dá)到40～80％，靜置，過濾，干燥得到固體30g。
實施例15、含大黃酸50％有效部位川芎嗪復(fù)合物的制備取含大黃酸50％有效部位40g置適宜容器中，加水，加入川芎嗪25g加熱，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)到50～90％，攪勻至溶解，過濾，濾液濃縮，濃縮液中加入乙醇，使醇含量達(dá)到40～80％，靜置，過濾，干燥得到固體30g。
實施例16、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌的制備大黃素6g，加入200ml醋酐和吡啶的混合液中(1∶1)，室溫過夜，反應(yīng)物倒入冷水中結(jié)晶，過濾，烘干，置300ml醋酸酐和冰醋酸混合液(1∶1)，45℃滴加三氧化鉻溶液，65℃攪拌8小時，反應(yīng)物倒入水中，結(jié)晶，過濾，加入1000ml 25％Na2CO3溶液，氯仿萃取3次后，將Na2CO3溶液加熱煮沸，冷卻，加入鹽酸酸化，待排盡大量氣體后，再加熱煮沸1小時，放冷，結(jié)晶，抽濾水洗，冰醋酸重結(jié)晶，得1.9g 4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌，含量98％以上。
實施例17、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌的制備6-甲基異茜草素6g，反應(yīng)過程同實施例16，得產(chǎn)品1、3-二羥基-6-羧基蒽醌2g。
實施例18、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌精氨酸復(fù)合物的制備取4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌精氨酸復(fù)合物固體。
實施例19、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌賴氨酸復(fù)合物的制備取4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌2g置適宜容器中，加乙醇溶解，取L-賴氨酸2.2g溶于水加入大黃酸的溶液中，加熱，攪拌使溶解，減壓條件下抽去溶劑，得到4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌賴氨酸復(fù)合物固體。
實施例20、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌氨基葡萄糖復(fù)合物的制備與實施例11基本相同，但是其中的大黃酸替換為4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌。
實施例21、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌葡甲胺復(fù)合物的制備與實施例8基本相同，但是其中的大黃酸替換為4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌。
實施例22、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌肉毒堿復(fù)合物的制備與實施例9基本相同，但是其中的大黃酸替換為4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌。
實施例23、4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌川芎嗪復(fù)合物的制備與實施例10基本相同，但是其中的大黃酸替換為4、5、7-三羥基-2-羧基蒽醌。
實施例4～15、18～23所制備的各復(fù)合物均分別作為治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物。
實施例24、大黃酸或含大黃酸有效部位膠囊劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位(以大黃酸計)20g微晶纖維素 60g乳糖100g羧甲基淀粉鈉14g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂2g大黃酸或含大黃酸有效部位、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMG溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實施例25、大黃酸或含大黃酸有效部位的復(fù)合物膠囊劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位的復(fù)合物(按大黃酸計算投料，下同)20g微晶纖維素 30g乳糖30g羧甲基淀粉鈉5g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂1g
大黃酸或含大黃酸的復(fù)合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實施例26、大黃酸或含大黃酸有效部位片劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位20g微晶纖維素 30g乳糖40g羧甲基淀粉鈉7g2％HPMCE5溶液 適量含5％吐溫80 適量硬脂酸鎂1g大黃酸或含大黃酸有效部位、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例27、大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物片劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物(按大黃酸計算投料，下同)20g微晶纖維素 30g乳糖40g羧甲基淀粉鈉5g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂1g
大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例28、大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物腸溶片的制備大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物干燥，加入淀粉，混勻，以0.5％樟腦油稀醇溶液制成顆粒，干燥，壓成1000片，取丙烯酸2，加蓖麻油混合，加95％乙醇至600ml，用噴霧滾轉(zhuǎn)包衣法包衣。
實施例29、大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物腸溶膠囊的制備取大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物，鄰苯二甲酸醋酸纖維素209，溶于丙酮和乙醇(1∶1)混合液500ml溶液中，攪拌，緩緩滴入正己烷，至沉淀為止，硬化，干燥，再將腸溶微囊裝入普通空心硬膠囊中，制成腸溶膠囊。
實施例30、大黃酸或含大黃酸有效部位緩釋膠囊劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位50g聚維酮 50g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M 50g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 2g將大黃酸或含大黃酸有效部位和聚維酮溶于少量乙醇中，減壓加熱以揮去乙醇，所得固體過100目篩；將上述固體與微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實施例31、大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物緩釋膠囊劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物(按大黃酸計算投料，下同)80g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 2g將大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實施例32、大黃酸或含大黃酸有效部位緩釋片劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位50g聚維酮 50g乳糖15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 1g將大黃酸或含大黃酸有效部位和聚維酮溶于少量乙醇中，減壓加熱以揮去乙醇，所得固體過100目篩；將上述固體與乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片即得。
實施例33、大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物緩釋片劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物(按大黃酸計算投料，下同)80g
乳糖15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 2g將大黃酸或含大黃酸有效部位復(fù)合物、乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片即得。
上述實例還可選用其它輔料，崩解劑如羥丙基淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；填充劑如乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精、淀粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、環(huán)糊精、微粉纖維素等；潤濕劑和粘合劑如預(yù)膠化淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微分硅膠、氫化植物油，聚乙二醇4000和6000；潤濕劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80；骨架材料如羥丙甲纖維素、乙基纖維素等。
實施例34、大黃酸或含大黃酸有效部位軟膠囊內(nèi)容物每粒含膠殼大黃酸或含大黃酸有效部位 50mg 明膠46.00％大豆油0.5ml 甘油17.82％水 36.18％取大黃酸或含大黃酸有效部位溶于大豆油中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含大黃酸或總大黃酸50mg。
本實施例的軟膠囊還可選用如下輔料溶劑如聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油等；增溶劑或潛溶劑如吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、油酯乙酯、磷脂等；抗氧劑如沒食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、維生素E等。膠殼中明膠、甘油與水的比例可適當(dāng)調(diào)節(jié)，如明膠/甘油/水三者的比例在1∶0.3～0.4∶0.7～1.4為宜，膠殼中還可添加其他成分，如防腐劑對羥基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑劑如山梨醇等；穩(wěn)定劑如阿拉伯膠等；遮光劑如二氧化鈦、硫酸鋇、沉降碳酸鈣等。
實施例35、大黃酸或含大黃酸有效部位注射用乳劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位20g大豆油 50g大豆磷脂12g甘油25g注射用水加至10000ml在氮氣流下，將豆磷脂加入大豆油攪拌使其溶解，加入甘油和大黃酸或含大黃酸有效部位攪拌溶解，攪拌條件下慢慢加入注射用水，經(jīng)二步高壓乳勻機(jī)乳化；仍在氮氣流下，用4號垂熔玻璃漏斗減壓過濾，并在氮氣流下裝瓶軋蓋，先經(jīng)預(yù)熱再于121℃滅菌15分鐘，滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻即得。
本例中還可選用以下輔料注射用油如油酸乙酯、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯等；抗氧劑如沒食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、維生素E等；表面活性劑如吐溫類、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂類、普流羅尼等。
實施例36、大黃酸復(fù)合物或含大黃酸有效部位復(fù)合物注射劑的制備大黃酸復(fù)合物或含大黃酸有效部位的復(fù)合物(以大黃酸計)10g注射用水加至5L取大黃酸復(fù)合物或含大黃酸有效部位的復(fù)合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾除炭，調(diào)pH值至5.0～7.0，測中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸復(fù)合物或含大黃酸有效部位的復(fù)合物注射劑。
實施例37、大黃酸或含大黃酸有效部位注射劑大黃酸或含大黃酸有效部位10.0g精氨酸或賴氨酸 6.2g氯化鈉 適量注射用水加至10000mL取大黃酸或含大黃酸有效部位與精氨酸或賴氨酸(或取復(fù)合物)置適宜容器中，加注射用水9000ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入氯化鈉攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至10000ml，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例38、注射用大黃酸或含大黃酸有效部位粉針劑的制備大黃酸或含大黃酸有效部位10.0g精氨酸或賴氨酸 6.2g甘露醇 16.0g注射用水至 10000ml取大黃酸或含大黃酸有效部位與精氨酸或賴氨酸置適宜容器中，加注射用水9000ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入甘露醇攪拌使溶解；按0.1％加入針用活性炭，攪拌30分鐘，經(jīng)鈦砂芯脫碳抽濾到潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至10000ml，將溶液攪拌5分鐘使均勻，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在西林瓶中，每瓶2ml或5ml，然后部分地塞上丁基橡膠賽，送至凍干箱內(nèi)的板層上，插入溫度探頭，關(guān)閉箱門。按凍干曲線冷凍干燥，最后干燥溫度為35℃以上并保持2小時。密塞，放氣，出箱，軋蓋。
實施例39、注射用大黃酸復(fù)合物粉針劑的制備大黃酸復(fù)合物15.0g甘露醇 16.0g注射用水至 10000ml取大黃酸復(fù)合物(可以是大黃酸的精氨酸、賴氨酸、氨基葡萄糖、葡甲胺等復(fù)合物)置適宜容器中，加注射用水9000ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入甘露醇攪拌使溶解；按0.1％加入針用活性炭，攪拌30分鐘，經(jīng)鈦砂芯脫碳抽濾到潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至10000ml，將溶液攪拌5分鐘使均勻，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在西林瓶中，然后部分地塞上丁基橡膠賽，送至凍干箱內(nèi)的板層上，插入溫度探頭，關(guān)閉箱門。按凍干曲線冷凍干燥，最后干燥溫度為35℃以上并保持2小時。密塞，放氣，出箱，軋蓋。
實施例40、大黃酸或含大黃酸有效部位混懸型注射劑大黃酸或含大黃酸有效部位10g羧甲基纖維素鈉 5g聚山梨脂80 0.1g磷酸二氫鉀 8.3g磷酸氫二鉀 0.8g注射用水加至10.0L將大黃酸或含大黃酸有效部位進(jìn)行氣流粉碎，得粒徑10μm以下的微粉。將磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀溶于注射用水中，加入羧甲基纖維素鈉，60℃條件下使全部溶解，過濾。將微粉化后的大黃酸或總大黃酸置于容器中，加聚山梨脂80研成細(xì)糊狀，將上述溶液逐漸加入，攪拌均勻后，經(jīng)膠體磨研磨5至10次。按常規(guī)測定方法測定含量合格后，分裝在安瓿中，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
本實施例的注射劑還可選用如下輔料增溶劑如吐溫類、普流羅尼F-68、聚氧乙烯蓖麻油等；助溶劑如氨基酸類化合物如組氨酸、賴氨酸、肉毒堿、鳥氨酸酰胺類化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，含羥基或羧基的化合物如蔗糖、枸櫞酸及其鈉鹽、乳酸、水楊酸鈉等；助懸劑如羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙甲基纖維素等；pH調(diào)節(jié)劑如枸櫞酸及枸櫞酸鹽、磷酸鹽等；溶劑如注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。
實施例41、大黃酸精氨酸復(fù)合物口服液的制備取大黃酸精氨酸復(fù)合物溶于純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調(diào)節(jié)pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得大黃酸精氨酸復(fù)合物口服液。
實施例42大黃酸精氨酸復(fù)合物注射液的制備取大黃酸精氨酸復(fù)合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾除炭，調(diào)pH值至5.0～7.0，測中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸精氨酸注射劑。
實施例43、大黃酸∶大黃酸精氨酸復(fù)合物(98.0-99.9％∶0.1-2.0％)乳注射液的制備將大黃酸倒入攪拌罐內(nèi)加熱至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均勻。
將注射用水加入高壓均質(zhì)機(jī)循環(huán)罐中，再加入甘油，加熱至75℃混合，開啟均質(zhì)機(jī)，從加油孔中緩緩加入已剪切混合均勻的大黃酸、大黃酸精氨酸復(fù)合物與豆磷脂的混合物，加入完畢后關(guān)閉加油孔，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，使低壓10Mpa，高壓32Mpa，連續(xù)循環(huán)5遍，加入少量精氨酸或賴氨酸，連續(xù)循環(huán)1遍取樣檢驗，灌封滅菌即得。
實施例44、大黃酸賴氨酸復(fù)合物片劑的制備大黃酸賴氨酸復(fù)合物6g
微晶纖維素40g乳糖 50g羥甲基淀粉鈉 6g10％淀粉漿適量硬脂酸鎂 1g取大黃酸賴氨酸復(fù)合物過160目篩，微晶纖維素，乳糖，羥甲基淀粉鈉分別過100篩，將復(fù)合物與上述敷料復(fù)合均勻，以10％淀粉漿微粘合劑制軟財，過20目篩制顆粒，濕顆粒于60度烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣或包腸衣。
實施例45、大黃酸賴氨酸復(fù)合物膠囊的制備大黃酸賴氨酸復(fù)合物5.8g微晶纖維素40g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 6g10％淀粉漿適量硬脂酸鎂 1g微粉硅膠 1g取實施例大黃酸賴氨酸復(fù)合物過160目篩，微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，將復(fù)合物與上述敷料混合均勻，以10％淀粉漿為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50度烘箱鼓風(fēng)干燥，干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，灌裝于膠囊中。
實施例46、大黃酸賴氨酸復(fù)合物口服液的制備取大黃酸賴氨酸復(fù)合物溶于純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調(diào)節(jié)pH值5.5～8.5，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得大黃酸賴氨酸復(fù)合物口服液。
實施例47、大黃酸賴氨酸復(fù)合物注射液的制備取大黃酸賴氨酸復(fù)合物適量，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾除炭，調(diào)pH值至5.5～8.5，測中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸賴氨酸注射劑。
實施例48、大黃酸氨基葡萄糖復(fù)合物骨關(guān)節(jié)腔注射液的制備取大黃酸氨基葡萄糖復(fù)合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾除炭，調(diào)pH值至5.0～7.0，測中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸氨基葡萄糖骨關(guān)節(jié)腔注射液。
實施例49、不同大黃酸或含大黃酸有效部位的金屬鹽或復(fù)合物水針劑比較取不同大黃酸或含大黃酸有效部位的金屬鹽或復(fù)合物適量，置10ml容量瓶中，加水，振搖使溶解，定容，即得水為載體的制劑，其中大黃酸或含大黃酸有效部位鈉鹽或鉀鹽制劑用稀鹽酸回調(diào)pH，結(jié)果見表4。
表4


實施例50大黃酸鈉鹽、大黃酸精氨酸復(fù)合物水針劑安全性比較家兔耳緣靜脈無菌操作分別緩慢靜脈注入大黃酸鈉鹽、大黃酸精氨酸復(fù)合物及0.9％氯化鈉注射液，間日一次，連續(xù)3次，結(jié)果表明，與對照組相比大黃酸精氨酸復(fù)合物對家兔耳緣靜脈無刺激性，組織切片檢查兔耳緣靜脈血管結(jié)構(gòu)正常，無內(nèi)皮損傷，無血栓形成及其它藥理性變化，大黃酸鈉鹽對家兔耳緣靜脈有刺激性，組織切片檢查兔耳緣靜脈血管略有擴(kuò)張，部分內(nèi)皮細(xì)胞壞死、脫落，周圍組織見炎癥反應(yīng)。
實施例51大黃酸精氨酸促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用藥效試驗試驗例1、大黃酸精氨酸對小鼠毛細(xì)血管通透性的影響取小鼠60只，雄性，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，分別為模型對照組、嗎丁林組、大黃酸鈉組、大黃酸氨基葡萄糖大劑量組和小劑量組，每組12只，給藥體積0.20ml/10g模型組給予等體積的生理鹽水，給藥后立即按文獻(xiàn)方法[陳奇中藥藥理研究方法學(xué)1994356]進(jìn)行試驗并記錄測定吸光值，進(jìn)行組間t檢驗。試驗結(jié)果如下(表5)表5大黃酸精氨酸對小鼠毛細(xì)血管通透性的影響(X±SD，n＝12)

*p＜0.05；**p＜0.01與模型對照組相比試驗結(jié)果表明 大黃酸精氨酸大劑量組、小劑量組和大黃酸鈉組與模型對照組比較，對抑制小鼠毛細(xì)血管通透性有明顯作用。
試驗例2、大黃酸精氨酸對大鼠肉芽腫形成的影響大鼠隨機(jī)分為5組(模型對照組，消炎痛組，大黃酸氨基葡萄糖大、小劑量組和大黃酸鈉組)每組10只，按文獻(xiàn)方法[徐淑云藥理實驗方法學(xué)(第三版)918]進(jìn)行造模，手術(shù)當(dāng)日開始給藥。消炎痛肌肉注射10mg/kg，給藥體積0.4ml/100g；生理鹽水組及給藥組，每次給藥體積0.4ml/100g，灌胃給藥。二周后處死，按文獻(xiàn)方法進(jìn)行試驗，并計算肉芽凈重，進(jìn)行組間t檢驗。試驗結(jié)果如下(表6)表6大黃酸精氨酸對大鼠紙片肉芽腫形成的影響(X±SD，n＝10)


**p＜0.01，與模型對照組相比試驗結(jié)果表明ig大黃酸精氨酸大劑量組、小劑量組大黃酸鈉組與模型組比較，對抑制大鼠棉球肉牙腫形成有明顯作用，p＜0.01。
試驗例3、大黃酸精氨酸對小鼠腸推進(jìn)試驗的影響取小鼠50只，雄性，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，分別為模型對照組、嗎丁林組、大黃酸鈉組、大黃酸氨基葡萄糖大劑量組和小劑量組，每組10只，分5組，每組10只，禁食，不禁水24h，靜脈給藥，隨后立即按文獻(xiàn)方法[徐淑云藥理實驗方法學(xué)(第三版)1313]進(jìn)行試驗，并計算腸推進(jìn)率進(jìn)行組間t檢驗。試驗結(jié)果如下(表7)表7大黃酸精氨酸對小鼠腸推進(jìn)影響(X±SD，n＝10)

**p＜0.01與模型對照組相比試驗結(jié)果表明大黃酸精氨酸大、小劑量組及大黃酸鈉組與對照組比較，對小鼠腸推進(jìn)有明顯作用，p＜0.01。
試驗例4、大黃酸精氨酸對大鼠腸粘連的影響大鼠禁食12h，按文獻(xiàn)方法[徐淑云 藥理實驗方法學(xué)(第三版)1335]進(jìn)行造模，隨機(jī)分為5組，分別為模型對照組、地塞米松組、大黃酸鈉組、大黃酸氨基葡萄糖大劑量組和小劑量組，每組12只。每天給藥一次，給藥體積0.4ml/100g，模型組給予同體積的NS，陽性對照組給予地塞米松，隔天給藥，劑量10mg/kg，給藥體積同給藥組。術(shù)后第7d處死，開腹，分別進(jìn)行粘連程度分級評分。觀察指標(biāo)粘連程度分級判斷標(biāo)準(zhǔn)參考Nair制定的5級分類法，確定分級標(biāo)準(zhǔn)，見附表8，腸粘連分級采用Ridit分析。試驗結(jié)果如下(表9)表8腸粘連程度分級評定標(biāo)準(zhǔn)

表9iv大黃酸精氨酸對大鼠腸粘連的影響

試驗結(jié)果表明腹腔粘連分級大黃酸精氨酸大劑量組、小劑量組和大黃酸鈉組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。
實施例53、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌精氨酸復(fù)合物的制備與實施例6基本相同，但是其中的大黃酸替換為1、3-二羥基-6-羧基蒽醌。并用于促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用的藥物。
實施例54、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌賴氨酸復(fù)合物的制備與實施例7基本相同，但是其中的大黃酸替換為1、3-二羥基-6-羧基蒽醌。并用于促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用的藥物。
實施例55、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌葡甲胺復(fù)合物的制備與實施例8基本相同，但是其中的大黃酸替換為1、3-二羥基-6-羧基蒽醌。并用于促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用的藥物。
實施例56、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌肉毒堿復(fù)合物的制備與實施例9基本相同，但是其中的大黃酸替換為1、3-二羥基-6-羧基蒽醌。并用于促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用的藥物。
實施例57、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌川芎嗪復(fù)合物的制備與實施例10基本相同，但是其中的大黃酸替換為1、3-二羥基-6-羧基蒽醌。并用于促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用的藥物。
實施例58、1、3-二羥基-6-羧基蒽醌氨基葡萄糖復(fù)合物的制備與實施例6基本相同，但是其中的大黃酸替換為1、3-二羥基-6-羧基蒽醌。并用于促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連作用的藥物。
實施例59～64、含大黃酸80％有效部位復(fù)合物的制備含大黃酸80％有效部位的制備與實施例3基本相同；后續(xù)步驟分別與實施例4、5、12、13、14、15基本相同，但其中含大黃酸有效部位復(fù)合物為80％。
權(quán)利要求
1.一種大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，其特征在于，該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)如通式(I) 通式(I)中的左側(cè)部分為以下兩者之一(1)大黃酸或大黃酸類化合物單體成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2個取代基為-COOH，R1～R8其余位置為任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2個為-H；(2)含大黃酸的、從植物中提取的有效部位(簡稱含大黃酸的有效部位)；通式(I)中的M表示含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸，所述的大黃酸或大黃酸類化合物與含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸以分子間作用力結(jié)合形成復(fù)合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，其特征在于，所述的通式(I)中左側(cè)部分的大黃酸在有效部位的含量在50～99％范圍。
3.按照權(quán)利要求1所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，所述的通式(I)中左側(cè)部分其特征在于，其中所述的R1～R8選自以下表中所列的取代基
4.按照權(quán)利要求3所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，優(yōu)選為大黃酸的復(fù)合物。
5.按照權(quán)利要求2所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，其有效部位是來自大黃(Rheum palmatum L.、Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或Rheum officinale Baill.)及同屬植物、虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.etZucc.)及同屬植物、蕃瀉葉(Folium sennae)及同屬植物、何首烏(Polygonummultiflorum Thunb.)及同屬植物、決明子(Semen cassiae)及同屬植物等含有大黃酸的植物中提取而得。
6.按照權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，其特征在于，所述的通式(I)中堿性氨基酸為，精氨酸、賴氨酸或肉毒堿。
7.按照權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，其特征在于，所述的通式(I)中含氮有機(jī)堿為，葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪。
8.一種權(quán)利要求1所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物的制備方法，其步驟是含大黃酸的有效部位或者大黃酸或大黃酸類化合物的單體化合物與含氮有機(jī)堿以1∶0.5～4.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)；或，含大黃酸的有效部位或者大黃酸或大黃酸類化合物的單體化合物與堿性氨基酸以1∶0.5～4.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。
9.按照權(quán)利要求8所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物的制備方法，其特征在于，具體步驟是大黃酸單體化合物與含氮有機(jī)堿或堿性氨基酸形成藥用復(fù)合物的制備包括以下步驟將大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的摩爾比，加入含氮有機(jī)堿，優(yōu)選為葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪；或加入堿性氨基酸，優(yōu)選為精氨酸、賴氨酸或肉毒堿，反應(yīng)，邊攪拌混合均勻，減壓條件下抽去溶劑，制得。
10.按照權(quán)利要求8或9所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物的制備方法，其特征在于，具體步驟是大黃酸單體化合物與精氨酸形成藥用復(fù)合物的制備包括以下步驟將大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.8～2.0的摩爾比，加入精氨酸，反應(yīng)，邊攪拌混合均勻，減壓條件下抽去溶劑，制得。
11.一種權(quán)利要求1～7之一所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物中的應(yīng)用。
12.按照權(quán)利要求11所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，其劑型是片劑、膠囊劑、軟膠囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、靜脈乳劑、脂質(zhì)體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
13.按照權(quán)利要求11或12所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的通式(I)中左側(cè)部分為大黃酸。
14.按照權(quán)利要求11或12所述的大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物在制備治療胃腸功能恢復(fù)及預(yù)防腸粘連的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸或肉毒堿；所述的含氮有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪。
全文摘要
大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物，通式(I)中的左側(cè)部分為以下兩者之一(1)大黃酸或大黃酸類化合物單體成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2個取代基為－COOH，R1～R8其余位置為任意的以下取代基－H，－O－glucose，－OH，－OCH
文檔編號A61K36/708GK1899276SQ20061010651
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日
發(fā)明者叢曉東 申請人:江蘇聯(lián)創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)有限公司