專利名稱：青蒿素萘酚喹復(fù)方抗瘧疾組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及復(fù)方抗瘧疾藥物組合物，更具體地涉及青萬(wàn)素萘酚喹 復(fù)方抗瘧疾藥物組合物，以及它們的制備方法和用于制備預(yù)防、治療 和控制瘙疾的藥物的用途。
背景技術(shù)：
癉疾一直是危害人類生命和健康的一種嚴(yán)重傳染性疾病，在包括 非洲、東南亞以及中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家和地區(qū)均有癡疾流行?，F(xiàn)有技 術(shù)已知一些單方抗癡藥，它們均不能獲得持久的高治愈率和防止抗藥 性，也不能迅速阻斷傳播和控制痗疾的流行。中國(guó)專利申請(qǐng)97111840. X公開了一種抗瘧藥復(fù)方磷酸萘酚喹的 制備方法，該方法包括將磷酸萘酚喹與青蒿素類抗瘧化合物以1:1-50 的比例混合。中國(guó)專利申請(qǐng)03102360.6公開了一種新型抗癡藥復(fù)方的制備方 法，該方法包括將磷酸萘酚喹與青蒿素類衍生物以1: 0. 01-0. 99的比 例混合。中國(guó)專利申請(qǐng)97114291. 2公開了一種抗瘧病新藥復(fù)方萘酚喹，該 復(fù)方由磷酸萘酚喹、青蒿素或其衍生物和曱氧爺啶組成，它們的重量 比為5-8:l-2:2-3。盡管上述產(chǎn)品可以滿足一般性治療瘧疾的目的，但是目前還需要 原料取材更佳、工藝更筒單、原料成本更低、穩(wěn)定性更好、毒副作用 更少而高效速效作用相同，更能迅速阻斷癡疾傳播的抗癡藥物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明發(fā)明人對(duì)復(fù)方抗瘧藥進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果令人驚 奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的抗瘧疾復(fù)方藥物組合物不僅在髙效速效作用相同 的情況下毒副作用更小、成本更低，而且更為重要的是本發(fā)明的藥物 組合物可作為一刑療法使用，特別適合廣泛應(yīng)用于快速控制痦疾的群 防群治活動(dòng)，非常有利于全球快速控制和消滅癉疾，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的復(fù)方抗癡疾藥物姐合物，它既 可替代已有的抗瘧藥，又降低毒副作用，而且使用方便，有利于在各 個(gè)地區(qū)控制和消滅瘧疾。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物基本上由 青蒿素或其衍生物、萘酚喹母體和伯氨喹或其轔酸鹽組成，它們的重量比為1:0.6-6:0.01-0.15,優(yōu)選1:2-4:0.02-0. 06，其中所述青蒿 素衍生物是選自雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、萬(wàn)乙醚及其可藥用 鹽的短半衰期抗瘧藥物，青蒿素類藥物中優(yōu)選青蒿素。上述藥物組合物中還可含有可藥用賦形劑、載體或稀釋刑，例如 淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮或聚乙二醇或其混合物。所述組合物可按照本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)制 成片劑、膠嚢等各種常規(guī)劑型，特別是也適合于兒童服用的顆粒劑、 栓劑、糖漿劑、干混懸劑和口服溶液等。本發(fā)明組合物活性成分可存 在于同一劑型或不同劑型中供同時(shí)、分別或順序服用，所述不同劑型 可以是相同或不同劑型形式，并且通常連同使用說明書一起放在一試 劑盒中。本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防或治療各種瘧疾，包括惡性瘧、 間日癡和三日痗，特別是多重抗藥性惡性癡，所述組合物可以以上述 劑型形式通過口服、直腸或非腸道途徑給需要這種治療或預(yù)防的患者 使用。萘酚喹的給藥量通常為0. 8-1.0克用于成人治療，0.4-0. 5克 用于成人預(yù)防。具體的給藥劑量可由主治醫(yī)師根據(jù)癡疾的性質(zhì)、患者 的病情、體重、年齡等因素確定。本發(fā)明的組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法和技術(shù)制備。 本發(fā)明另 一方面提供了 一種制備復(fù)方抗瘧疾藥物組合物的方法， 該方法包括將青蒿素或其衍生物、萘鼢喹和伯氨壹或褲酸伯氨壹按一 定比例混合的步驟，混合的重量比為1: 0. 6-6: 0. 01-0. 15，優(yōu)選 先請(qǐng)參閱

圖1，圖1是本發(fā)明成像光譜儀髙精度像面檢校裝置的構(gòu)成圖，如圖所示，其中的步進(jìn)掃描結(jié)構(gòu)6由可程控平移掃描以及相關(guān)固定結(jié)構(gòu)件組 成。圖2是本發(fā)明檢校處理主程序流程圖，啟動(dòng)程序開始工作后初始化并啟 動(dòng)CCD面陣探測(cè)器5進(jìn)行圖像采集，等待掃描初始位置、掃描終止位置及 掃描步長(zhǎng)信息輸入后開始記錄圖像數(shù)據(jù)，直至到達(dá)掃描終止位置，停止圖像 數(shù)據(jù)采集，之后，通過分析處理獲得的圖像數(shù)據(jù)，得出各波段的焦面位置及 面陣探測(cè)器5的理想放置位置與放置傾角，由此精修結(jié)構(gòu)保證面陣探測(cè)器最 終處于最佳放置位置和傾角。其工作情況如圖1~圖3所示物屏1發(fā)出的光，通過平行光管2后成為 平行光，進(jìn)入成像鏡頭3聚焦在分光計(jì)4的窄縫上，再經(jīng)分光計(jì)4分光使不 同波長(zhǎng)的光以不同傾角出射從而聚焦于CCD面陣探測(cè)器5不同位置。首先 將CCD面陣探測(cè)器5固定于步進(jìn)掃描結(jié)構(gòu)6上，步進(jìn)掃描結(jié)構(gòu)6位于初始 掃描位置，由計(jì)算機(jī)7和檢校處理模塊8控制步進(jìn)掃描結(jié)構(gòu)6的掃描。計(jì)算 機(jī)7操控按如圖2所示的檢校處理程序100進(jìn)行。步驟IOI，開啟程序IOO， 檢校處理功能模塊8開始工作；步驟102掃描初始位置和掃描終止位置及掃 描步長(zhǎng)單元81由操作者在檢校開始時(shí)輸入設(shè)定數(shù)據(jù)，步驟103~106,采集記 錄下不同位置處的CCD面陣探測(cè)器5的圖像,步進(jìn)掃描結(jié)束后執(zhí)行步驟107、 108，由計(jì)算機(jī)7和檢校處理模塊8分析處理出各波段的最佳焦面位置及CCD 面陣探測(cè)器5的最佳放置位置和傾角。如圖3所示，檢校處理功能模塊8包括依次連接的步進(jìn)掃描開始位置、 終止位置及掃描步長(zhǎng)設(shè)定單元81、圖像采集輸入單元82、多幅積分減噪單元 83、各波段焦面分析單元84和面陣探測(cè)器5的理想放置位置及傾角分析單元
治愈抗藥性惡性瘧，群眾更容易接受和推廣，可免除多次服藥所難免 發(fā)生的療程不足刑量不足而影響療效和導(dǎo)致抗藥性之弊，本發(fā)明在快速控制瘧疾中有更大的優(yōu)越性。本發(fā)明復(fù)方藥物組合 物廣泛推廣用于快速滅源滅瘧法，將大大加速全球控制乃至消滅疾疾 的進(jìn)程。因?yàn)榭焖倏刂漂懠驳男Ч耆Q于全民服藥率，本發(fā)明復(fù) 方由于是一次療法，將是快速滅源的重要措施，使全民服藥的高服藥 率獲得可靠的保證，從而保證了快速控制疾疾的效果。以下實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。但無論如何不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā) 明的限制。實(shí)施例1準(zhǔn)確稱取青蒿素160g，萘酚喹400g，伯氨喹4g，使其混合，然 后加入羥丙基纖維素28g、可壓性淀粉34g，混合均勻。將上述原輔料 混合均勻，加入3%的羥丙基甲基纖維素漿制成軟材，過12目篩制粒， 于60X:土2X:烘干，控制顆粒含水量為2.5%-3.5%。干顆粒用16目篩整 粒，然后加入干顆粒重量5%的羧甲基淀粉鈉及1. 0%的硬脂酸鎂，再充 分混勻，精密稱取適量，測(cè)定藥物含量，計(jì)算設(shè)定片重，選用異形沖模 壓片，制成1000片。將歐巴代薄膜包衣料加入80%乙醇中，攪拌分散均 勻，過100目篩備用。將藥片放入包衣鍋中，預(yù)熱至40-50t:，調(diào)整噴 槍空氣壓力及包衣液流量，以適當(dāng)速度噴入包衣液，干燥，防止起皺或 粘連。包衣完成后進(jìn)行成品包裝。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明人采用本發(fā)明組合物與對(duì)照組藥物比較進(jìn)行臨床研究。 在柬埔寨西部柬泰邊境多重抗藥性惡性瘧高度流行區(qū)，共收治無 并發(fā)癥惡性瘧315例，其中青蒿素萘酚喹片(青萬(wàn)素160mg+萘酚喹 400mg+伯氨會(huì)4mg)組103例， 一次給患者口服2片。對(duì)照組復(fù)方磷 酸萘酚喹片(雙氫青蒿素100mg+磷酸萘酚喹600mg+甲氧芐啶200mg ) 212例，給患者口服施用兩天，每天1片。每周一次跟蹤復(fù)查原蟲復(fù) 燃情況。主要療效判定指標(biāo)有治愈率，原蟲復(fù)燃率，平均原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí) 間，平均退熱時(shí)間。結(jié)果表明，青蒿素萘酚喹片(1次服藥)的平均
原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間為60. 5小時(shí)，平均退熱時(shí)間為22.8小時(shí)，28天治愈率 為98. 1%，原蟲復(fù)燃率1. 9%。復(fù)方辨酸萘酚喹組平均原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間58. 8 小時(shí)，平均退熱時(shí)間為24.2小時(shí)，28天治愈率97.6%，原蟲復(fù)燃率 2. 4%。這說明兩組在解除臨床癥狀和殺滅原蟲速度及治愈率方面均相 似。在臨床給藥方案上，青蒿素萘酚喹片為1次服藥，這種超短療程 較2天2次服藥的復(fù)方磷酸萘酚喹片方便，更容易做到100%完成足量 治療。同時(shí)由于去除了由磷酸鹽引起的胃腸道副反應(yīng)，青蒿素萘酚全 組的惡心、嘔吐發(fā)生率僅為2.8%，而復(fù)方磷酸萘酚全片組為6.5%,前 者明顯優(yōu)于后者。另外，還用于治療128例間日癡，28天復(fù)發(fā)率為1.6%。 此外由于萘盼喹復(fù)方中含低劑量伯氨喹，其快速清除傳染源以阻 斷瘧疾傳播的功能是復(fù)方磷酸萘酚喹片所沒有的。經(jīng)實(shí)驗(yàn)室按蚊感染 試驗(yàn)證明，20例帶惡性癡配子體的患者，服青蒿素萘酚喹片后24小 時(shí)，配子體100%失去感染性，從而阻斷痦疾傳播。這是由于低刑量伯 氨喹和青蒿素的協(xié)同作用所致。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防患者瘧疾的藥物組合物，其特征在于所述組合物基本上由活性成分青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹或磷酸伯氨喹組成，它們的配伍比例按重量份計(jì)分別為1∶0.6-6∶0.01-0.15，所述青蒿素衍生物是選自雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚及其可藥用鹽的短半衰期抗瘧藥物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述青蒿素或其衍生物選 自青蒿素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物比例為 1: 2-4: 0. 02-0. 06。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中還包括可藥用賦形劑，栽 體或稀釋劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述載體是羥丙基纖維素。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述組合物為常規(guī)劑型。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述刑型為適于兒童服用 的片劑、膠嚢、顆粒劑、栓劑、糖漿劑、干混懸劑或口服溶液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述癡疾為選自惡性痗、 間日癡、三日癡或其組合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述瘧疾為多重抗藥性惡性疾。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述各活性 成分可以分別存在于同一劑型、兩個(gè)劑型或三個(gè)劑型中，可以同時(shí)、順 序或分別服用。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述患者為某一國(guó)家或 地區(qū)的易感人群。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的藥物組合物，其中所述易感人群為某一國(guó) 家或地區(qū)的全體社會(huì)成員。
13. —種制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其 包括將其中所述的成分混合的步驟。
14. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備預(yù)防或治療 患者痗疾的藥物中的用途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述患者為某一國(guó)家或地區(qū)的 易感人群。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述易感人群為全體社會(huì)成員。
17. —種試劑盒，其含有權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)中所述的組合物， 其中每種活性成分分別存在于相同或不同的劑型中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療或預(yù)防瘧疾的藥物組合物，其基本上由青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹組成。本發(fā)明藥物組合物可用于治療惡性瘧、三日瘧和間日瘧，特別適合于治療多重抗藥性惡性瘧，并且采用一劑治療法。本發(fā)明組合物療效好，毒副作用小，成本低，特別適合于在各個(gè)地區(qū)快速控制和消滅瘧疾。
文檔編號(hào)A61P33/06GK101116665SQ200610110050
公開日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日
發(fā)明者宋健平, 李國(guó)橋 申請(qǐng)人:李國(guó)橋;宋健平