專利名稱：桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴重威脅我國人民健康的常見病和多發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。國外研制的馬來酸桂哌齊特(Cinepazide Maleate)由于療效確切，不良反應小，在歐洲、日本等發(fā)達國家廣泛應用。我國也已成功仿制并正式用于臨床。
馬來酸桂哌齊特由法國Sanofi-Aventis公司開發(fā)，1974年首先在法國上市，此后陸續(xù)在歐洲國家、日本等上市，2002年在中國上市。馬來酸桂哌齊特具有腺苷、cAMP增效和弱鈣離子阻滯的雙重血管擴張機制，其藥理作用為(1)選擇性抑制Ca2+進入血管平滑肌細胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；(2)增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；(3)抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；(4)提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)；(5)通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。臨床主要用于下列疾病的治療(1)腦血管疾病腦動脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；(2)心血管疾病冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應配合有關(guān)藥物綜合治療；(3)外周血管疾病下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。
桂哌齊特的化學名為(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，結(jié)構(gòu)式如下 目前國內(nèi)上市的馬來酸桂哌齊特注射液，貯藏時需遮光、密閉保存，見光極易分解；臨床上常溶于葡萄糖注射液或生理鹽水中，靜脈滴注。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法和在制備用于治療和/或預防心腦血管和外周血管疾病的藥物中的用途。
為了更好的改善桂哌齊特的溶解度和穩(wěn)定性，我們進行了大量的篩選工作，現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)桂哌齊特的有機羧酸鹽和烷基磺酸鹽顯示出較馬來酸鹽更為優(yōu)異的溶解性和穩(wěn)定性，尤其是桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽更表現(xiàn)出意想不到的優(yōu)越性，其分子式中桂哌齊特與甲磺酸、枸櫞酸、丁二酸、酒石酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶5，優(yōu)選為1∶1、1∶2或1∶3，最佳為1∶1，特別優(yōu)選甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H)。
本發(fā)明的桂哌齊特的上述鹽的制備方法為將桂哌齊特和酸(如甲磺酸、枸櫞酸、丁二酸、酒石酸)在低級醇、酮、酯的含水有機溶劑或有機溶劑中，進行成鹽反應，得粗品。其中，桂哌齊特與酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶10。反應液最好在-10～30℃溫度范圍內(nèi)被攪拌，然后靜置0.1～10h。為了提高純度，所得粗品還可再溶于溶劑中，進一步放置析晶，最好在低溫或常溫下放置0.1～10h，得精制品。須注意所有操作均須在避光下進行。
按上述方法制備得到的甲磺酸桂哌齊特的結(jié)構(gòu)式列舉如下，但不應理解為僅限于下述發(fā)明甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H)的結(jié)構(gòu)式如下 甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2CH3SO3H)的結(jié)構(gòu)式如下 甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3CH3SO3H)的結(jié)構(gòu)式如下 按上述方法制備得到的枸櫞酸桂哌齊特的結(jié)構(gòu)式列舉如下，但不應理解為僅限于下述發(fā)明枸櫞酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C6H8O7)的結(jié)構(gòu)式如下
枸櫞酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C6H8O7)的結(jié)構(gòu)式如下 枸櫞酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C6H8O7)的結(jié)構(gòu)式如下 按上述方法制備得到的丁二酸桂哌齊特的結(jié)構(gòu)式列舉如下，但不應理解為僅限于下述發(fā)明丁二酸桂哌齊特(C22H31N3O5·(CH2COOH)2)的結(jié)構(gòu)式如下 丁二酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2(CH2COOH)2)的結(jié)構(gòu)式如下 丁二酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3(CH2COOH)2)的結(jié)構(gòu)式如下 按上述方法制備得到的酒石酸桂哌齊特的結(jié)構(gòu)式列舉如下，但不應理解為僅限于下述發(fā)明
酒石酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H6O6)的結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C4H6O6)的結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C4H6O6)的結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明進一步要求保護桂哌齊特的新的藥用鹽在制備用于治療和/或預防心腦血管和外周血管疾病的藥物中的應用。桂哌齊特的新的藥用鹽可通過血腦屏障，具有獨特的內(nèi)源性腺苷增效作用，溫和的鈣拮抗作用，可以改善血液流變學，增加紅細胞的柔韌性及降低血液粘度，抑制血小板聚集，能夠多途徑阻斷缺血級聯(lián)反應，并對血壓、心率無不良影響，使用安全，無明顯毒副作用。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥用鹽可與其它藥用活性成分制成藥物組合物，也可與一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑制成藥物組合物，以腸胃外或口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者。
上述藥物組合物中含有按(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特計10～500mg的活性組分，例如可以是10mg、20mg、40mg、60mg、62.5mg、62.6mg、80mg、100mg、120mg、125mg、125.2mg、150mg、156.5mg、160mg、180mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，優(yōu)選60mg、62.5mg、62.6mg、80mg、100mg、120mg、125mg、125.2mg、150mg、156.5mg、160mg、180mg、200mg、250mg、300mg。
用于腸胃外給藥時，可將其制成注射劑，注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，其標示裝量可以為0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供靜脈滴注用的大體積注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，無菌粉末可以用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。
用于口服給藥時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑和口服溶液劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑；片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑；膠囊劑依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑；顆粒劑可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑；丸劑包括滴丸、糖丸、小丸等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥用鹽的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領(lǐng)域常規(guī)的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥用鹽在制成注射劑時，所用溶劑可以是水性溶劑和非水性溶劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。水性溶劑最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9％氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；非水性溶劑常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸+醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸+枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉+碳酸鈉等；常用的增容劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥用鹽在制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明的桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽的水溶液在光照4500Lx條件下放置5天與桂哌齊特馬來酸鹽的水溶液比較，其對光的穩(wěn)定性有意想不到的改善，結(jié)果見表1。
表1 桂哌齊特新的藥用鹽與馬來酸桂哌齊特的水溶液在光照4500Lx條件下穩(wěn)定性的比較(10天)
本發(fā)明的桂哌齊特甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽和丁二酸鹽在水中的溶解性能遠遠優(yōu)于桂哌齊特馬來酸鹽，結(jié)果見表2。
表2 本發(fā)明的桂哌齊特新的藥用鹽與桂哌齊特馬來酸鹽在水中的溶解度比較
本發(fā)明的桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽原料在高溫60℃的條件下放置5天與桂哌齊特馬來酸鹽原料比較，結(jié)果表明桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽耐高溫的性能優(yōu)于馬來酸鹽。結(jié)果見表3。
表3 桂哌齊特新的藥用鹽與桂哌齊特馬來酸鹽在高溫60℃條件下穩(wěn)定性的比較(10天)
本發(fā)明的(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特新的藥用鹽，尤其是甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽與桂哌齊特馬來酸鹽相比，具有以下優(yōu)點(1)首次發(fā)現(xiàn)桂哌齊特的有機羧酸鹽和烷基磺酸鹽表現(xiàn)出驚人的溶解性，尤其是其甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽。
(2)與桂哌齊特馬來酸鹽相比，桂哌齊特甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽在高溫60℃的條件下放置5天，結(jié)果表明桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽耐高溫的性能優(yōu)于馬來酸鹽。
(3)與桂哌齊特馬來酸鹽的水溶液相比，桂哌齊特甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽的水溶液在光照4500Lx條件下放置5天，其對光的穩(wěn)定性提高顯著，有利于貯存并提高臨床應用的安全性。
(4)與桂哌齊特馬來酸鹽相比，桂哌齊特甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽和丁二酸鹽在水中的溶解度提高近1倍，因此可大大提高本品的生物利用度，發(fā)揮更好的療效。
(5)提供了桂哌齊特甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽和丁二酸鹽的優(yōu)選制備方法，工藝簡單，成本低，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，適于規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實施例1 甲磺酸桂哌齊特的制備(1)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加2.9g甲磺酸(25mmol)/50ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色甲磺酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到90ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末9.5g，收率77.2％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.94[m，4H]，1.98[brs，1H]，2.57[m，4H]，2.75[s，3H]，3.01[m，4H]，3.19[s，2H]，3.42[m，4H]，3.69[s，9H]，6.23[s，2H]，6.94[d，1H]，7.47[d，1H]IR(KBr)cm-13442，2951，2868，2585，1657，1448，1425，1271，1232，1035，765，557，531元素分析(C22H31N3O5·CH3SO3H)C，53.70％；H，6.94％；N，8.17％；S，6.23％(理論C，53.79％；H，6.87％；N，8.18％；S，6.24％)實施例2 甲磺酸桂哌齊特的制備(2)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加5.8g甲磺酸(50mmol)/80ml乙醇，滴加完畢后40℃靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色甲磺酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到100ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末11.1g，收率76.0％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.92[m，4H]，1.96[brs，2H]，2.55[m，4H]，2.78[s，6H]，3.04[m，4H]，3.22[s，2H]，3.43[m，4H]，3.71[s，9H]，6.24[s，2H]，6.95[d，1H]，7.48[d，1H]IR(KBr)cm-13440，2940，2877，2583，1653，1453，1421，1276，1224，1037，772，552，535元素分析(C22H31N3O5·2CH3SO3H)C47.21％，H6.48％，N6.82％，S10.49％(理論C，47.28％；H，6.45％；N，6.89％；S，10.52％)實施例3 甲磺酸桂哌齊特的制備(3)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加8.7g甲磺酸(75mmol)/120ml乙醇，滴加完畢后加熱回流1h，靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色甲磺酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到120ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末12.5g，收率73.9％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.99[m，4H]，2.05[brs，3H]，2.64[m，4H]，2.82[s，9H]，3.08[m，4H]，3.26[s，2H]，3.48[m，4H]，3.76[s，9H]，6.27[s，2H]，7.03[d，1H]，7.57[d，1H]IR(KBr)cm-13435，2946，2875，2581，1651，1458，1427，1274，1229，1042，775，557，528元素分析(C22H31N3O5·3CH3SO3H)C，42.48％；H，6.22％；N，5.93％；S，13.61％(理論C，42.54％；H，6.14％；N，5.95％；S，13.63％)
實施例4 枸櫞酸桂哌齊特的制備(1)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加4.8g枸櫞酸(25mmol)/40ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到微黃色枸櫞酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到50ml乙醇中，稍加熱至溶解，溶液冷卻析晶，得到微黃色固體性粉末9.7g，收率66.4％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.02[m，4H]，2.05[m，1H]，2.62[m，4H]，2.65[m，4H]，3.09[m，4H]，3.29[s，2H]，3.52[m，4H]，3.78[s，9H]，6.33[s，2H]，7.05[d，1H]，7.56[d，1H]，11.33[brs，3H]IR(KBr)cm-13434，2938，2867，2561，1775，1705，1648，1440，1422，1274，1222，1032，762，555，528元素分析(C22H31N3O5·C6H8O7)C，55.11％；H，6.50％；N，6.87％(理論C，55.17％；H，6.45％；N，6.89％)實施例5 枸櫞酸桂哌齊特的制備(2)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加9.6g枸櫞酸(50mmol)/60ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到微黃色枸櫞酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到70ml乙醇中，稍加熱至溶解，溶液冷卻析晶，得到微黃色固體性粉末12.3g，收率64.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.99[m，4H]，2.06[m，2H]，2.63[m，8H]，2.68[m，4H]，3.12[m，4H]，3.28[s，2H]，3.53[m，4H]，3.78[s，9H]，6.35[s，2H]，7.06[d，1H]，7.58[d，1H]，11.38[brs，6H]IR(KBr)cm-13433，2921，2867，2562，1774，1693，1640，1438，1427，1264，1224，1033，764，551，521元素分析(C22H31N3O5·2C6H8O7)C，50.87％；H，5.97％；N，5.23％(理論C，50.93％；H，5.91％；N，5.24％)實施例6 枸櫞酸桂哌齊特的制備(3)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加14.4g枸櫞酸(75mmol)/80ml乙醇，滴加完畢后加熱回流1h，靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到微黃色枸櫞酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇中，稍加熱至溶解，溶液冷卻析晶，得到微黃色固體性粉末14.5g，收率60.9％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.02[m，4H]，2.09[m，3H]，2.63[m，12H]，2.67[m，4H]，3.14[m，4H]，3.32[s，2H]，3.54[m，4H]，3.77[s，9H]，6.34[s，2H]，7.06[d，1H]，7.54[d，1H]，11.42[brs，9H]IR(KBr)cm-13438，2931，2857，2557，1765，1691，1634，1430，1422，1264，1215，1027，751，540，525元素分析(C22H31N3O5·3C6H8O7)C，48.29％；H，5.63％；N，4.23％(理論C，48.34％；H，5.58％；N，4.23％)實施例7 丁二酸桂哌齊特的制備(1)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加2.9g丁二酸(25mmol)/30ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色丁二酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到60ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到微黃色結(jié)晶性粉末6.8g，收率53.0％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.03[m，4H]，2.56[s，4H]，2.68[m，4H]，3.13[m，4H]，3.31[s，2H]，3.50[m，4H]，3.77[s，9H]，6.30[s，2H]，7.03[d，1H]，7.64[d，1H]，11.42[brs，2H]IR(KBr)cm-13434，2935，2866，2576，1782，1705，1643，1444，1423，1273，1219，1031，769，556，532元素分析(C22H31N3O5·(CH2COOH)2)C58.28％，H7.02％，N7.83％(理論C，58.31％；H，6.96％；N，7.85％)實施例8 丁二酸桂哌齊特的制備(2)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加5.8g丁二酸(49mmol)/40ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色丁二酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到微黃色結(jié)晶性粉末8.2g，收率52.4％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.05[m，4H]，2.57[s，8H]，2.66[m，4H]，3.11[m，4H]，3.32[s，2H]，3.52[m，4H]，3.78[s，9H]，6.33[s，2H]，7.05[d，1H]，7.56[d，1H]，11.45[brs，4H]IR(KBr)cm-13447，2928，2861，2566，1786，1700，1634，1458，1432，1264，1231，1038，764，552，538元素分析(C22H31N3O5·2(CH2COOH)2)C，55.09％；H，6.67％；N，6.42％(理論C，55.12％；H，6.63％；N，6.43％)實施例9 丁二酸桂哌齊特的制備(3)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加8.7g丁二酸(74mmol)/50ml乙醇，滴加完畢后加熱回流1h，靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色丁二酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到100ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到微黃色結(jié)晶性粉末9.7g，收率52.5％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.04[m，4H]，2.59[s，12H]，2.68[m，4H]，3.14[m，4H]，3.33[s，2H]，3.54[m，4H]，3.78[s，9H]，6.33[s，2H]，7.06[d，1H]，7.59[d，1H]，11.45[brs，6H]IR(KBr)cm-13424，2924，2854，2561，1774，1717，1640，1441，1427，1273，1214，1035，772，565，535元素分析(C22H31N3O5·3(CH2COOH)2)C，52.88％；H，6.44％；N，5.43％(理論C，52.91％；H，6.40％；N，5.44％)
實施例10 酒石酸桂哌齊特的制備(1)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加3.8g酒石酸(25mmol)/50ml乙醇溶液，滴加完畢后加熱回流1h，靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色酒石酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末8.7g，收率64.0％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.03[m，4H]，2.08[brs，2H]，2.67[m，4H]，3.12[m，4H]，3.32[s，2H]，3.51[m，4H]，3.82[s，9H]，4.65[s，4H]，6.37[s，2H]，7.13[d，1H]，7.65[d，1H]，11.48[brs，2H]IR(KBr)cm-13350，2973，2875，2563，1731，1650，1425，1308，1259，1135，1073，684元素分析(C22H31N3O5·C4H6O6)C54.92％，H6.61％，N7.36％(理論C55.02％，H6.57％，N7.40％)實施例11 酒石酸桂哌齊特的制備(2)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加7.6g酒石酸(50mmol)/80ml乙醇溶液，滴加完畢后加熱回流1h，靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色酒石酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到100ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末11.4g，收率66.3％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.04[m，4H]，2.10[brs，4H]，2.69[m，4H]，3.13[m，4H]，3.33[s，2H]，3.53[m，4H]，3.79[s，9H]，4.63[s，8H]，6.35[s，2H]，7.05[d，1H]，7.58[d，1H]，11.42[brs，4H]IR(KBr)cm-13342，2968，2871，2567，1734，1655，1422，1307，1251，1132，1078，687元素分析(C22H31N3O5·2C4H6O6)C，50.17％；H，6.08％；N，5.85％(理論C，50.21％；H，6.04％；N，5.86％)實施例12 酒石酸桂哌齊特的制備(3)取桂哌齊特10g(24mmol)，投入反應瓶中，然后加入50ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加11.4g酒石酸(75mmol)/100ml乙醇溶液，滴加完畢后加熱回流2h，靜置1h，然后將反應液冷凍析晶，得到類白色酒石酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到120ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末13.2g，收率63.5％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.02[m，4H]，2.06[brs，6H]，2.68[m，4H]，3.10[m，4H]，3.28[s，2H]，3.52[m，4H]，3.77[s，9H]，4.58[s，12H]，6.31[s，2H]，7.02[d，1H]，7.57[d，1H]，11.45[brs，6H]IR(KBr)cm-13346，2965，2877，2566，1735，1658，1424，1301，1255，1132，1071，687元素分析(C22H31N3O5·3C4H6O6)C，47.01％；H，5.74％；N，4.83％(理論C，47.06％；H，5.69％；N，4.84％)
以下實施例中所用的桂哌齊特的新的藥用鹽為桂哌齊特甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽或酒石酸鹽，源自上述實施例1-12。
實施例13 桂哌齊特藥用鹽注射液的制備1、處方處方1桂哌齊特的新的藥用鹽 62.6g(以桂哌齊特計)氯化鈉 45g注射用水 5000ml共制備 1000支處方2桂哌齊特的新的藥用鹽 62.5g(以桂哌齊特計)氯化鈉 45g注射用水 5000ml共制備 1000支處方3桂哌齊特的新的藥用鹽 125g(以桂哌齊特計)氯化鈉 45g注射用水 5000ml共制備 1000支處方4桂哌齊特的新的藥用鹽 250g(以桂哌齊特計)氯化鈉 45g注射用水 5000ml共制備 1000支處方5甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H) 62.5g～250g(以桂哌齊特計)氯化鈉 45g注射用水5000ml共制備 1000支2、制備工藝(1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)取氯化鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(4)向溶液中加入桂哌齊特的新的藥用鹽，攪拌溶解；(5)測溶液的pH值，必要時用無水Na2HPO4調(diào)pH值；
(6)補加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗；(9)將藥液裝于安瓿中；(10)100℃流通蒸汽滅菌30min；(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫。
實施例14 桂哌齊特藥用鹽粉針劑的制備1、處方處方1桂哌齊特的新的藥用鹽 62.6g(以桂哌齊特計)右旋糖苷 200g注射用水 2000ml共制備 1000支處方2桂哌齊特的新的藥用鹽 62.5g(以桂哌齊特計)右旋糖苷 200g注射用水 2000ml共制備 1000支處方3桂哌齊特的新的藥用鹽 125g(以桂哌齊特計)右旋糖苷 100g注射用水 2000ml共制備 1000支處方4桂哌齊特的新的藥用鹽 250g(以桂哌齊特計)右旋糖苷 100g注射用水 3000ml共制備 1000支處方5甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H) 62.5g～250g(以桂哌齊特計)右旋糖苷 100g注射用水 2000ml共制備 1000支2、制備工藝(1)將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；
(2)按處方稱取原料和輔料；(3)將右旋糖苷加配液量80％注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(4)向溶液中加入桂哌齊特的新的藥用鹽，攪拌溶解；(5)測溶液的pH值，必要時用無水Na2HPO4調(diào)pH值；(6)補加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗；(9)藥液分裝于西林瓶中，半壓塞；(10)將樣品置凍干機中，采用下述凍干工藝凍干-40℃預凍4小時，-30～0℃低溫真空干燥18小時，0～30℃升溫干燥2小時，30℃恒溫干燥2小時；(11)凍干結(jié)束，壓塞、扎蓋；(12)成品全檢，包裝入庫。
實施例15 桂哌齊特藥用鹽氯化鈉注射液的制備1、處方處方1桂哌齊特的新的藥用鹽125.2g(以桂哌齊特計)氯化鈉 2250g注射用水250000ml共制備 1000瓶處方2桂哌齊特的新的藥用鹽250g(以桂哌齊特計)氯化鈉 2250g注射用水250000ml共制備 1000瓶處方3桂哌齊特的新的藥用鹽62.5g(以桂哌齊特計)氯化鈉 2250g注射用水250000ml共制備 1000瓶處方4桂哌齊特的新的藥用鹽62.6g(以桂哌齊特計)氯化鈉 2250g注射用水250000ml共制備 1000瓶處方5甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H) 62.5g～250g(以桂哌齊特計)氯化鈉 2250g注射用水 250000ml共制備 1000瓶2、制備工藝(1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)取氯化鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(4)向溶液中加入桂哌齊特的新的藥用鹽，攪拌溶解；(5)測溶液的pH值，必要時用無水Na2HPO4調(diào)pH值；(6)補加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗；(9)將藥液裝于輸液瓶中；(10)115℃熱壓滅菌30min；(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫。
實施例16 桂哌齊特藥用鹽葡萄糖注射液的制備1、處方處方1桂哌齊特的新的藥用鹽 125g(以桂哌齊特計)葡萄糖25000g注射用水 250000ml共制備1000瓶處方2桂哌齊特的新的藥用鹽 250g(以桂哌齊特計)葡萄糖25000g注射用水 250000ml共制備1000瓶處方3桂哌齊特的新的藥用鹽62.5g(以桂哌齊特計)葡萄糖 25000g注射用水250000ml共制備 1000瓶處方4桂哌齊特的新的藥用鹽62.6g(以桂哌齊特計)葡萄糖 25000g注射用水250000ml共制備 1000瓶處方5甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H) 62.5g～250g(以桂哌齊特計)葡萄糖 25000g注射用水 250000ml共制備 1000瓶2、制備工藝(1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)取葡萄糖加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(4)向溶液中加入桂哌齊特的新的藥用鹽，攪拌溶解；(5)測溶液的pH值，必要時用無水Na2HPO4調(diào)pH值；(6)補加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗；(9)將藥液裝于輸液瓶中；(10)115℃熱壓滅菌30min；(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫。
實施例17 桂哌齊特藥用鹽片劑的制備1、處方處方1桂哌齊特的新的藥用鹽 62.5g(以桂哌齊特計)微晶纖維素 50g淀粉 35g
2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g共制備1000片處方2桂哌齊特的新的藥用鹽 125g(以桂哌齊特計)微晶纖維素50g淀粉 125g2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g共制備1000片處方3桂哌齊特的新的藥用鹽 62.6g(以桂哌齊特計)微晶纖維素50g淀粉 35g2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g共制備1000片處方4桂哌齊特的新的藥用鹽 250g(以桂哌齊特計)微晶纖維素50g淀粉 100g2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g共制備1000片處方5甲磺酸桂哌齊特(C22H31N3O5·CH3SO3H) 62.5g～250g(以桂哌齊特計)微晶纖維素 50g淀粉 125g2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g共制備 1000片2、制備工藝(1)原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；(2)制粒溶液制備取2％HPMC加濃度為30～95％藥用乙醇制成5～10％的溶液，即得；(3)取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；(4)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；(5)顆粒含量測定；(6)壓片，隨機檢測片重；(7)成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的藥用鹽，包括其有機羧酸鹽和烷基磺酸鹽，其中馬來酸鹽除外。
2.如權(quán)利要求1所述的桂哌齊特的藥用鹽為甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽或酒石酸鹽，其分子式中桂哌齊特與甲磺酸、枸櫞酸、丁二酸、酒石酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶5。
3.如權(quán)利要求2所述的桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽或酒石酸鹽，其分子式中桂哌齊特與甲磺酸、枸櫞酸、丁二酸、酒石酸的摩爾配比為1∶1、1∶2或1∶3。
4.如權(quán)利要求3所述的桂哌齊特的甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽或酒石酸鹽，其分子式中桂哌齊特與甲磺酸、枸櫞酸、丁二酸、酒石酸的摩爾配比為1∶1。
5.如權(quán)利要求4所述的桂哌齊特的甲磺酸鹽，其分子式中桂哌齊特與甲磺酸的摩爾配比為1∶1。
6.如權(quán)利要求1-5所述的任一桂哌齊特的藥用鹽的制備方法，其特征在于，將桂哌齊特和酸在低級醇、酮、酯的含水有機溶劑或有機溶劑中，進行成鹽反應，得粗品，必要時還可進一步精制，得精制品。
7.如權(quán)利要求6所述的桂哌齊特的藥用鹽的制備方法，其中所述的桂哌齊特與酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶10，所述的有機酸為甲磺酸、枸櫞酸、丁二酸或酒石酸。
8.如權(quán)利要求1-5所述的任一桂哌齊特的藥用鹽在制備用于治療和/或預防心腦血管和外周血管疾病的藥物中的用途。
9.包括權(quán)利要求1-5所述的任一桂哌齊特的藥用鹽和其它藥用活性成分的組合物。
10.包括權(quán)利要求1-5所述的任一桂哌齊特的藥用鹽和一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物。
11.包括權(quán)利要求10所述的桂哌齊特的藥用鹽的組合物為口服制劑或注射劑。
12.權(quán)利要求11所述的桂哌齊特的藥用鹽的組合物，含有按桂哌齊特計10～500mg的活性組分。
13.權(quán)利要求12所述的桂哌齊特的藥用鹽的組合物，含有按桂哌齊特計50mg、62.5mg、62.6mg、125mg或250mg的活性組分。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了(E)－1－{4－[(3′，4′，5′－三甲氧基肉桂?；?]－1－哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥用鹽，尤其是其甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽和酒石酸鹽，及其制備方法和在制備用于治療和/或預防心腦血管和外周血管疾病的藥物中的用途。桂哌齊特的新的藥用鹽具有穩(wěn)定性好、溶解性優(yōu)異的特點，可與藥學上可接受的載體制成各種劑型。
文檔編號A61K31/496GK101058566SQ200610110549
公開日2007年10月24日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者車馮升 申請人:車馮升