專利名稱：：以混聚酸酐為中小分子藥物載體制備可注射給藥制劑的方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是以混聚酸酐,尤其是[1,3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙垸葵二酸]混聚酸酐]，為中小分子藥物的載體，制備可注射給藥制劑的方法和應(yīng)用。其特點(diǎn)是用于注射的載藥混聚酸酐顆粒系統(tǒng)中藥物型態(tài)(結(jié)晶態(tài)和不定型態(tài))的比例，包載藥量，粒徑大小和混加的脂溶、水溶或兩性物質(zhì)的量都是根據(jù)它們對(duì)藥物溶出速度的影響、注射劑應(yīng)用的范圍、和應(yīng)用環(huán)境控制性制造的。技術(shù)背景早在一百來(lái)年前，就有合成聚酸酐的報(bào)道(BucherandSlade，J.Am.Chem.Soc.1909,31,1319),1930s年代Hill和Carothers合成了二脂肪酸的聚酸酐(J.Am.Chem.Soc.1930，52，4110;ibid1932，54，5169),1950s和1960s兩個(gè)年代中Conix(J.Polym.Sci.1958，29，1319)禾l]Yoda(Makromol,Chem.1962,55,174;J.Polym.Sci.，PartA,1963,1,1323)以芳香酸和雜環(huán)酸為單體合成了IOO多個(gè)聚酸酐。這個(gè)時(shí)期合成聚酸酐的目的多是為了應(yīng)用于紡織業(yè)。直到進(jìn)入1980年代，美國(guó)麻省理工學(xué)院Langer為首的研究組首先合成了[l,3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酑(US4757128和US4789724),并開(kāi)始研究它作為藥物載體在控釋藥物中的應(yīng)用(Rosenetal"Biomaterials，Vol.4，Apr.1983，pp13卜133，BioerodiblePolyanhydridesforcontrolleddrugDelivery)。Langer科研組將1,3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酑作為藥物載體制備埋植劑型用于體內(nèi)控制釋放給藥。Langer等在US4891225中描述了理想的用于植入控釋生物活性物質(zhì)的混聚酸酐基質(zhì)塊(matrix)應(yīng)是圓片狀的，尺寸在lmm-10mm厚，直徑在0.01-2.00厘米，總表面積是1-100平方厘米。并指出這種型狀的[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐基質(zhì)塊表現(xiàn)出表面侵蝕型降解，零級(jí)釋放藥物機(jī)制，并具有良好的生物相容性，無(wú)毒，可安全用于人體。Langer等在US4891225中也描述了制造植入[1,3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐基質(zhì)塊的方法。一種方法是將固體藥物和混聚酸酐均勻混合后使用模具壓制成所需的型狀。另一種方法是將聚酸酑溶解在合適的溶劑中，例如無(wú)水乙醚，再加入適量的固體藥物(最多可達(dá)50%)，然后攪拌均勻，再將攪拌均勻的液體澆鑄到預(yù)制的模具中制成所需的型狀，經(jīng)過(guò)干燥，硬化后，這些疏水性的[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐基質(zhì)塊可以植入到體內(nèi)用于控釋生物活性物質(zhì)。在US4888176中，Langer等使用分子量大于20，000的[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙垸葵二酸]混聚酸酐制造出0.5mm厚的膜埋植劑用于控釋分子量大于6000的激素和胰島素。Langer組在US5122367中描素了制備生長(zhǎng)激素埋植片的方法和使用，先將生長(zhǎng)激素與糖穩(wěn)定劑混合通過(guò)冷凍干燥制成粉末，然后同聚酸酑混合，再壓制成直徑為150mm，厚為0.5mm，重200mg的埋植片供使用。根據(jù)Langer等發(fā)明的技術(shù)，Langer組及其他人己報(bào)道了幾種藥物的埋植劑的研究(l)紫三醇(taxol)的埋植劑是通過(guò)將20-40%紫三醇同[1，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐溶解于溶劑中，蒸干溶劑后壓制成片制得，動(dòng)物試驗(yàn)顯示一定的效果，但至今沒(méi)有產(chǎn)品(CancerResearch,1994，54，2207-2212);(2)順鉑(cisplatin)的埋植劑是將17%順鉑同[1，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐先研磨成細(xì)粉，加熱熔融，然后鑄造成型，實(shí)驗(yàn)證明順鉑埋植劑與照射療法結(jié)合效果不錯(cuò)，但至今沒(méi)有產(chǎn)品{In.J.RadiationOncologyBio.Phys.,1997，39(2)，497-504};(3)使用制造順鉑(cisplatin)埋植劑的方法也制造了氟尿嘧啶(fluorouracil)的埋植劑，實(shí)驗(yàn)證明氟尿嘧啶埋植劑與照射療法結(jié)合效果不錯(cuò)，但至今沒(méi)有產(chǎn)品{In.J.RadiationOncologyBio.Phys.，2002,54(5)，1550-1557};(4)卡氮介(carmustine)的埋植劑是先將定量的長(zhǎng)氮介和[1，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐制成體積為14mmx1mm的圓片劑型(wafer)(AbrahamJ.Domb，etal.PharmaceuticalResearch1999，16(5)，762-765}.所得圓片埋植劑將在腦癌手術(shù)后埋植在手術(shù)部位釋放藥物。這是目前唯一的一個(gè)已經(jīng)成功的開(kāi)發(fā)成了臨床使用的藥物，它的商品名是Gliadel。美國(guó)FDA于19%年批準(zhǔn)Gliadel埋植控釋片用于治療復(fù)發(fā)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)(H.Brem和P.Gabikian，丄ControlledRelease,2001，74，63-67}。(5)在WO2004028534中王永峰和費(fèi)丹描述了替莫唑胺[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙垸葵二酸]混聚酸酐埋植片(temozolomide)的制造和使用。(6)Wesley等使用熱熔鑄型法制造了[l,3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐含5。/o阿霉素(doxorubicin)的埋植片并在大鼠腦瘤模型上進(jìn)行了研究(WesleyHsuetal，JournalofNeuro隱Oncology,2005，74(2)，135—140;Lesniaketal.Localdeliveryofdoxorubicinforthetreatmentofmalignantbraintumorsinrats.AnticancerRes.2006，26(la)，445}。(7)Mastors等報(bào)道了使用熱熔鑄型法制造了含20%布比卡因(bupivacaitie)聚酸酐埋植劑用于產(chǎn)生延長(zhǎng)的局部麻醉效果，可望用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)痛及慢性疼痛的治療(Mastersetal.，PharmaceuticalResearch,1993，10(10)，1527-1532}。在研究[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙垸葵二酸]混聚酸酐用于埋植控釋藥物的時(shí)候，也有其它一些混聚酸酐被合成出來(lái)用作藥物載體的研究。Stephens等使用聚(芥酸二聚體-葵二酸)[P(EAD-SA)，50:50Ww]制成直徑為4mm，長(zhǎng)12mm,重為150mg含20mg慶大霉素的控釋藥棒(S印tacin)用于治療感染性骨髓炎(LukChiuLi，JohnDengandDennisStephens,Polyanhydrideimplantforantibioticdelivery_fromthebenchtotheclinic,AdvancedDrugDeliveryReviews2002，5(7),963-986}。Park等使用聚[十八碳烯(9)酸二聚體-葵二酸]P(FAD-SA，50:50w/w)通過(guò)熱熔鑄型法制造了含10。/。頭孢唑林鈉(cefazolinNa)，紫杉醇(taxol)和bupivacacine直徑為0,4cm厚為0.1cm的埋植片；體外實(shí)驗(yàn)顯示釋放900/o的頭孢唑林鈉(cefazoHnNa)和bupivacaine分別需要14天和35天，但是77天只釋放了15。/。的紫杉醇(J.ControlledRelease,1998，52(1-2)，179-189}。KarstenMMer等使用聚[十八碳烯(9)-葵二酸][P(FAD-SA)，50:50和20:80]制造了以PCA(3-carboxy-2，2，5，5-tetramethyl-pyrrollidine-l-oxyl)為活性藥物的的埋植片，并證明P(FAD-SA，50:50)的埋植片在44天基本上都被吸收了，而P(FAD-SA)20:80的埋植片需要65天以上{PharmaceuticalResearch,1997,14(6)，820-826}。Mathiowitz等將聚富馬酸-葵二酸酸酐P(FA-SA)用于口服制劑的研究，發(fā)現(xiàn)有增加生物利用度的作用{BiotechnologyandBioengineering，19%,52(1)，96-101}。由此可見(jiàn)，實(shí)驗(yàn)和使用都證明混聚酸酑，如聚[U-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷:葵二酸][P(CPP:SA)20:80w/w]，聚[芥酸二聚體:葵二酸][P(EAD-SA),50:50w/w]，聚[十八碳烯(9)酸二聚體:葵二酌P(FAD-SA,50:50w/w)和聚[富馬酸-葵二酸酸酐]P(FA-SA)混聚酸酐，具有良好的生物相容性和生物可降解性，無(wú)毒，可安全地用于傳遞藥物。尤其[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐的降解發(fā)生在材料表面，能按零級(jí)動(dòng)力學(xué)控制釋放藥物(J.BiomedicalMaterialsResearch,1985,19，941-955}。雖然，以上的發(fā)現(xiàn)為藥物傳遞開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域，但是局限性和不足之處還很多。第一，到目前這個(gè)領(lǐng)域的主要工作都集中在延長(zhǎng)性的局部埋植控釋給藥方面。第二，制造埋植劑時(shí)混聚酸酐中藥物的物態(tài)(結(jié)晶態(tài)和不定形態(tài))得不到合理的控制。第三，藥物釋放的速度和方式得不到有效和合理的調(diào)整和控制。第四，混聚酸酐和藥物二者的理化性質(zhì)的相斥與相容性，使得所造的埋植劑的藥物載量不穩(wěn)定，釋放速度不規(guī)則或釋放率不理想。例如紫杉醇釋放率有時(shí)只有15-20%{OphthalmicSurgeiy,1991,22(11)，676-680;JournalofControlledrelease,1998，52，179-189}。第五，混聚酸酐埋植劑一般通過(guò)手術(shù)植入體內(nèi)，有時(shí)還要靠手術(shù)取出{Warde和Pack,ExpertOpiniononBiologicalTheoiy，2004，4(1)，35-51}。因此，它們?cè)谑褂蒙鲜艿缴眢w部位可埋植性等限制，同時(shí)病人還要經(jīng)受再次手術(shù)之苦。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明中使用的概念。中小分子藥物分子量100-2000道爾頓(Dalton)的有生物活性的化合物。注射劑可以通過(guò)注射給藥的溶液，懸濁液，乳液等.注射劑載體可以同藥物及其賦形劑混合，然后完成注射給藥的物質(zhì)。注射劑的載體可以是水性物質(zhì)(aqueous)例如，生理鹽水，葡萄糖，甘露(糖)醇等溶液，緩沖溶液；或非水性物質(zhì)(non-aqueous)包括植物油，甘油，聚乙二醇，醇類，油酸酯，土溫80等；例如0.5%土溫80的生理食鹽水；5%甘露(糖)醇；0.5%羧甲基纖維素鈉；0.1%土溫80的生理食鹽水。注射應(yīng)用制劑可以使用常規(guī)的注射器和注射針頭，注射導(dǎo)管，以及其它注射使用的器材完成給藥的制劑?；炀鬯狒袃煞N或兩種以上的有機(jī)酸通過(guò)聚合反應(yīng)生成的聚合物。例如聚[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸][p(CPP:SA)20:80](結(jié)構(gòu)式1),聚[十八碳烯(9)酸二聚體:葵二酌[p(FAD:SA)50:50](結(jié)構(gòu)式2),聚[芥酸二聚體:葵二酸][p(EAD:SA)50:50](結(jié)構(gòu)式3)和聚[富馬酸-葵二酸酸酐][p(FA:SA)](結(jié)構(gòu)式4)的結(jié)構(gòu)如下o結(jié)構(gòu)式1.p(CPP:SA)20:80結(jié)構(gòu)式4.p(FA:SA)混聚酸酐顆粒lpm-20(^m的顆粒。本發(fā)明利用混聚酸酐的生物可降解性和生物相容性，以混聚酸酐為載體發(fā)明和制造了含有確定藥物物態(tài)的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的方法，每一種含確定藥物物態(tài)的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)具有確定的理化和藥學(xué)性質(zhì)，適合指定的注射應(yīng)用環(huán)境的使用。7H3C—(H2C)7JJCH—(CH2)12-C——0——C—(H2C)12—CH、O\(CH2)7—CH:結(jié)構(gòu)式2.p(FAD:SA)50:50—j(H2C)—H3C—(CH2)k-O結(jié)構(gòu)式3.p(EAD:SA)(k+j=19)(CH2)k_CH3(CH2)j~|pO-O(CH2)8--O-OO(CH2)82oo卩co=c本發(fā)明中制造含有確定藥物物態(tài)的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的方法，指的是控制性的制造以不定形態(tài)藥物為主，或以結(jié)晶態(tài)藥物為主，或不定形態(tài)與結(jié)晶態(tài)藥物比例固定的混聚酸酐顆粒的方法。藥物在顆粒中的形態(tài)直接影響藥物的溶出速度，因此，含藥物物態(tài)不同的混聚酸酐顆粒將適合用途和目的不同的注射給藥環(huán)境的應(yīng)用。一般地說(shuō)含不定形態(tài)藥物比例髙的顆粒，藥物溶出的快，含結(jié)晶態(tài)藥物比例高的顆粒，藥物溶出相對(duì)的慢。本發(fā)明還通過(guò)調(diào)整混聚酸酐顆粒的藥物包容量和粒徑，有效地控制藥物溶出速度，使其適合指定的環(huán)境的應(yīng)用。本發(fā)明還在制備混聚酸酐顆粒時(shí)通過(guò)加入不同比例的水溶性，酯溶性或兩性物質(zhì)，調(diào)整和控制藥物溶出速度和藥物的包載率。本發(fā)明中適合于注射使用的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)是同一種或多種藥學(xué)上可接受的注射劑載體混合(懸浮)在一起用于注射的。根據(jù)制劑學(xué)的工藝，注射劑中可能混加抗菌保護(hù)劑，抗氧化劑，助(tonicity)效劑,緩沖劑，穩(wěn)定劑和其它制劑工藝允許的成分。注射劑可以注射到身體的任何一個(gè)器官和部位，包括靜脈，肌肉，皮內(nèi)，皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑液內(nèi)，脊柱內(nèi)，鞘內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，以及顱內(nèi)，病灶內(nèi)，腫瘤內(nèi)等。本發(fā)明中制備適合于注射應(yīng)用的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的方法，包括噴霧干燥法和單或復(fù)乳法。噴霧干燥廣泛的應(yīng)用于食品，化工和醫(yī)藥領(lǐng)域制造顆粒狀產(chǎn)品。噴霧干燥在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用主要是生產(chǎn)以不定型態(tài)為主的顆粒，據(jù)稱以不定型態(tài)為主的顆粒磨粉制成的片劑或膠囊劑的生物利用度，比晶體磨粉制成的片劑或膠囊劑的生物利用度高。近幾年，噴霧干燥技術(shù)也用于研制適合于制造氣體口腔噴霧劑的顆粒；同時(shí)噴霧干燥也用于研制聚酯(PLGA)等聚合物包載藥物的微球。一般地說(shuō)，噴霧干燥的原理是將固體物質(zhì)溶于或分散于溶劑中，然后經(jīng)過(guò)噴嘴，噴入到減壓和貫穿高壓熱氣流的封閉室里，在這種情況下，噴進(jìn)的霧滴(droplets)中的溶劑將迅速揮發(fā)并隨貫穿的氣流離去，結(jié)果霧滴中的固體物質(zhì)將以顆粒狀沉落于收集器中(圖l)。因?yàn)槿軇┦窃谒查g揮發(fā)的，因此，失去溶劑后沉落于收集瓶中的固體顆粒的物態(tài)兒乎完全是不定型態(tài)。因?yàn)槭遣欢ㄐ螒B(tài)，所以相對(duì)溶解速度加快，溶解度增加。如何來(lái)控制和改變噴霧干燥所得的固體顆粒的物態(tài)，使其適合不同環(huán)境的需要是一個(gè)較為艱深的學(xué)術(shù)課題和實(shí)踐中的難題。當(dāng)噴霧干燥顆粒是單一物質(zhì)的時(shí)候，問(wèn)題相對(duì)簡(jiǎn)單。但是當(dāng)以一種固體物質(zhì)(載體)包載另外一種固體物質(zhì)(乘載物)，利用噴霧干燥制造固體顆粒的時(shí)候，如何通過(guò)調(diào)整條件來(lái)有效地控制噴霧干燥所得的固體顆粒中乘載物的物態(tài)(不定型態(tài)和結(jié)晶態(tài))，問(wèn)題就變得復(fù)雜了。也就是說(shuō)還沒(méi)有人研究和應(yīng)用使用混聚酸酐為藥物載體，通過(guò)噴霧干燥，制造含理想藥物物態(tài)比例的固體顆粒，用于不同環(huán)境傳遞藥物的應(yīng)用。噴霧干燥的過(guò)程實(shí)際上是一個(gè)溶劑揮發(fā)和乳粒(droplets)硬化的過(guò)程，由于溶劑是在瞬間揮發(fā)的，雖然乳粒中的物質(zhì)是處于超飽和狀態(tài)，但是由于固體物質(zhì)沒(méi)有得到充分的時(shí)間來(lái)聚集和晶體化，所以，通常噴霧千燥制得到的固體顆粒的物態(tài)幾乎完全是不定型態(tài)。本發(fā)明在深刻理解精細(xì)物態(tài)轉(zhuǎn)化原理的基礎(chǔ)上推斷，當(dāng)乳粒是由一種大分子聚合物包裹一種小分子固體物質(zhì)形成的時(shí)候，因?yàn)樾》肿咏Y(jié)晶化的速度遠(yuǎn)比大分子聚合物快(多數(shù)大分子聚合物不存在結(jié)晶態(tài))，如果把乳粒硬化速度調(diào)整到(慢到)適合于小分子物質(zhì)結(jié)晶時(shí)，小分子物質(zhì)就會(huì)率先結(jié)晶出來(lái)。而且小分子物質(zhì)結(jié)晶的量和比例，將由工藝條件來(lái)決定?；谶@個(gè)原理，本發(fā)明通過(guò)有效地配置和調(diào)整噴霧干燥的條件，達(dá)到控制溶劑揮發(fā)速度和乳滴硬化速度，從而有效地控制性的制造出含不定型態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物比例相對(duì)同定和粒徑大小相對(duì)固定的顆粒。本發(fā)明在研究藥物的溶釋速度時(shí)，不僅揭示了混聚酸酐顆粒系統(tǒng)中藥物的溶釋速度與顆粒中藥物的不定型態(tài)和結(jié)晶態(tài)比例相關(guān)，還揭示了藥物的溶出和釋放速度與混聚酸酐顆粒系統(tǒng)粒徑大小以及混聚酸酐顆粒系統(tǒng)載藥量高低相關(guān)。本發(fā)明是使用混聚酸酐這樣的大分子固體物質(zhì)作為中小分子藥物的載體，制造含不定型態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物比例相對(duì)固定和粒徑大小相對(duì)一致的顆粒。一般地說(shuō)，藥物的用量是混聚酸酐用量的1%-50%。噴霧干燥的過(guò)程中，混聚酸酐一般不會(huì)晶體化，同混聚酸酑相比藥物結(jié)晶化相對(duì)較快，尤其是在超飽和狀態(tài)。因此，通過(guò)有效的控制噴霧干燥中的溶劑揮發(fā)和乳粒硬化的過(guò)程，將條件精細(xì)化和系統(tǒng)化，有效的制造出了含不同比例不定型態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物的混聚酸酑顆粒。一般地說(shuō)，適合于產(chǎn)生不定形態(tài)藥物為主的混聚酸酑顆粒的條件是配制相對(duì)低濃度藥物的噴霧液，選用沸點(diǎn)相對(duì)低的溶劑，采用相對(duì)低的加液速度，采用相對(duì)高的霧化氣壓力，采用相對(duì)高的熱氣流量，采用相對(duì)高的進(jìn)氣和出氣的溫度。一句話，加速溶劑揮發(fā)速度。適合于產(chǎn)生結(jié)晶態(tài)藥物為主的混聚酸酐顆粒的條件是配制相對(duì)髙濃度藥物的噴霧液，選用沸點(diǎn)相對(duì)高的溶劑，采用相對(duì)高的加液速度，采用相對(duì)低的霧化氣壓力，采用相對(duì)低的熱氣流量，采用相對(duì)低的進(jìn)氣和出氣的溫度。一句話，延長(zhǎng)溶劑揮發(fā)時(shí)間。例如，抗癌藥氟他胺(flutamide)混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的制備。當(dāng)分析采用三種不同結(jié)合條件制得的包含氟他胺混聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)，明顯地觀察到氟他胺在混聚酸酐顆粒中物態(tài)的區(qū)別。如，當(dāng)采用上述的適合于產(chǎn)生混聚酸酐顆粒中藥物以不定形態(tài)為主的條件時(shí)，得到的顆粒在光學(xué)電鏡(opticalmicroscope)下幾乎觀察不到氟他胺的晶體(圖2，a);當(dāng)采用上述的適合于產(chǎn)生混聚酸酐顆粒中藥物以結(jié)晶態(tài)為主的條件時(shí)，得到的顆粒在光學(xué)電鏡(opticalmicroscope)下可以觀察到大量的氟他胺晶體(圖2，c);當(dāng)采用上述的兩種極端條件下的折衷條件時(shí)，得到的顆粒在光學(xué)電鏡(opticalmicroscope)下可以觀察到部分氟他胺的晶體(圖2,b)。DSC(differentialscanningcalorimetry)熱分析也可用來(lái)分析承載氟他胺的(flutamide)混聚酸酐顆粒系統(tǒng)(圖3)。在圖3中A是氟他胺和混聚酸酐的混合物，B是混聚酸酐純品，C是氟他胺純品，D是承載氟他胺混聚酸酐系統(tǒng)。DSC(differentialscanningcalorimetry)熱分析也從宏觀上顯示出藥品，載體，藥品和載體，和載藥系統(tǒng)存在明顯的區(qū)別。由于DSC技術(shù)本身的靈敏度的局限性，DSC分析不能顯示顆粒a,b，c的區(qū)別。圖4是含包物態(tài)不同的氟他胺的三種混聚酸酐顆粒(圖2中a，b，c)藥物溶釋速率的比較。從圖4可以清楚地看到混聚酸酐顆粒系統(tǒng)中藥物的物態(tài)對(duì)藥物的瘠釋率有相當(dāng)大的影響。因此，通過(guò)制備含確定比例的不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)，可以有效地控制藥物的溶出率，使其適合不同目的的應(yīng)用。上述噴霧干燥方法尤其適合于脂溶性好的藥物，由于混聚酸酐優(yōu)良的脂溶性，在制備混聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)，首選溶劑是二氯甲烷或氯仿，因此在二氯甲烷或氯仿中溶解度好的藥物，可以用這種制造技術(shù)制備含不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物不同比例的可供注射使用的混酸酐顆粒系統(tǒng)。使用單或復(fù)乳法制備混聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)，也同樣可以通過(guò)調(diào)整制備過(guò)程的條件，控制性地制備出含不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物不同比例的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)。單乳化法是先將藥物和混聚酸酐溶于有機(jī)溶劑中，通過(guò)攪拌或超聲等方法使藥物和混聚酸酐充分均一化，然后將制得的有機(jī)溶液加入到數(shù)倍于它的含有表面活性劑(例如PVA，VETPCS等)高速(速度可以500-10000轉(zhuǎn)/分鐘)攪拌下的水溶液中。攪拌持續(xù)一段時(shí)間后，混合物轉(zhuǎn)移到更大體積的水溶劑中。繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，乳粒硬化。控制性地制備含不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物不同比例的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的關(guān)鍵是調(diào)整和控制有機(jī)溶劑揮發(fā)和乳粒硬化的速度。道理同噴霧干燥一樣，乳粒硬化的速度快，制備的混聚酸酐顆粒中藥物的不定形態(tài)高，因?yàn)樗幬餂](méi)有得到充分時(shí)間聚集和晶體化。乳粒硬化的速度慢，制備的混聚酸酐顆粒中結(jié)晶態(tài)藥物比例高，因?yàn)樗幬锏玫匠浞謺r(shí)間聚集和晶體化。用單乳化法制備的含10%氟他胺混聚酸酑顆粒光學(xué)電鏡分析得的圖像同噴霧干燥法制得的一樣(圖2)。一般地說(shuō)，藥物分成脂溶性和水溶性藥物，但藥物在脂性溶劑和水性溶劑中溶解度的差別是很大的，除少數(shù)在兩種溶劑中溶解度都不好的藥物，例如，甲氨蝶呤(methotrexate)不溶于水和有機(jī)溶劑，但溶于酸堿性介質(zhì)中；替莫唑胺在水中的溶解度只有l(wèi)mg/ml，又不溶于二氯甲烷；順鉑(cisplatin)在水中的溶解度只有l(wèi)mg/ml，也不溶于二氯甲烷。例如脂溶性藥物，紫杉醇在水中的溶解度只有0.4pg/ml，但是溶解于二氯甲烷中；而水溶性藥物，鹽酸阿霉素在水中的溶解度是100mg/ml，不溶于二氯甲垸；阿扎胞苷(azacitidine)在水中的溶解度是40mg/ml,不溶于二氯甲烷；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)在水中的溶解度是40mg/ml，不溶于二氯甲烷；阿糖胞苷(cytarabine)在水中的溶解度是200mg/ml，在氯仿中溶解度是lmg/ml。本發(fā)明的中的方法既適合脂性溶藥物也適合水溶性藥物，包括抗生素類頭孢呋辛酯(cefUroxime),頭孢泊兀酯(cepodoxime)，頭孢地尼(cefdinir)，頭孢特侖(cefteram)，紅霉素(eiythromycin)，乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)，利富平(rifampin)，李福定(rifandin)，左氧氟沙星(levofloxacin)，培氟沙星(pefloxacin),托氟沙星(tosufloxacin),兩性霉素B(amphotericinB),咪康唑(miconazole),酮康唑(ketoconazole),氟康唑(fluconazole)，伊曲康唑(itaraconazole)，特比萘芬(terbinafine)，Ganciclovir,硫酸慶大霉素(gentamycinsulfate),西索米性(sisomicin)，奈替米性(netilmicin),依托紅霉素(erythromycinestolate)，環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，阿昔洛韋(acyclovir)，阿糖腺苷(adeninearabinoside)，金剛月安(amantadineHC1)，嗎啉呱(moroxydineHCI);抗癌藥物阿巴瑞克(abarelix)，苯丁酸氮芥(chlorambucil),甘磷酰芥(glyfosfin)，硝卡芥(nitrocaphane)，美法侖(melphalan)，甲酰溶肉瘤素(formylmerphalan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine),司莫司汀(semustine),尼莫司汀(nimustine)，卡波醌(carboquone)，塞替派(ledertepa)，白消安(busulfan),六甲蜜胺(altretamine)，放線菌素D(dactinomycin)，達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)，順鉛(cisplatin)，甲胺喋呤(methotrexate)，替加氟(tegafur)，卡莫氟(carmofur)，硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine),喜樹(shù)堿(camptothecin),羥喜樹(shù)堿(hydroxycamptothecin),鹽酸長(zhǎng)春堿(vinblastinesulfate),鹽酸長(zhǎng)春新堿(vincristinesulfate),替尼泊苷(teniposide)，秋7jC仙堿(colchicines)，三尖杉酉旨?jí)A(harringtonine)，高三尖杉酉旨?jí)A(homoharringtonine),氟{也胺(flutamide)，氨魯米特(aminoglutethimide)，甲羥孕酮醋酸酉旨(medroxyprogesterone),紫杉醇(paclitaxel)，DTC(doxetaxel)，環(huán)孢菌素(cyclosporine)，睪酮(testosterone),甲睪酮(methyltestosterone)，苯丙酸諾龍(nandrolone)，司坦唑醇(stanozolol),乙烯雌酚(diethylstilbestrol)，甲地孕酮(megestrol)，他莫昔芬(tamoxifen)，替莫唑胺(temozolomide)，鹽酸氮芥(chlormethineHC1)，雌莫司廳磷酸鈉(estramustinephosphatesodium),環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，博來(lái)霉素(bleomycin),平陽(yáng)霉素(bleomycinA5)，培洛霉素(peplomycin),絲裂霉素(mitomycin),阿霉素(doxorubicinHCl)，柔紅霉素(daunorubicin)，表柔比星(epirabicin)，鹽酸伊達(dá)比星(idarubicinHC1)，阿柔比星(aclarubicin)，克拉霉素(aclarubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone),丙卡巴肼(procabazine)，卡鈾(carboplatin)，5-氟尿嘧啶(fluorouracil)，巰嘌呤(mercaptopurine)，羥基脲(hydroxycarbamide),鹽酸阿糖胞苷(cytarabineHCI),長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine),vinorelbine,長(zhǎng)春地辛(vindesine)，依托泊苷(etoposide),醋酸亮丙瑞林(leuprorelinacetate),氯磷酸二鈉(clodronatedisodium)，卡鉑(carboplatin)，氨磷汀(Amifostine)，氮雜胞苷(azacitidine)，bortezomib,卡培他濱(capecitabine)，克拉屈濱(cladribine)，氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine)，fludarabinephosphate,2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷(gemcitabineHCl)，醋酸性瑞林(goserelinacetate)，甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate),依立替康(irinotecanHC13H20)，奧沙利鉬(oxaliplatin)，鏈唑霉素(streptozocin)，非洛地平(Ple隨is)，阿那曲唑(anastrazole)，阿那曲唑(bexarotene)，比卡魯胺(bicalutamide)，依西美坦(exemestane),氟維司群(fulvestrant)，來(lái)曲唑(gefitinib)，來(lái)曲唑(letrozole)，來(lái)曲唑(mitotane),尼魯米特(nilutamide)，噴司他丁(pentostatin)，鹽酸拓?fù)涮乜?topoteeanHC1)，尿嘧啶氮芥(uracilmustard),戊柔比星(valrubicin)，乙烯雌酚(diethylstilbestrol);鎮(zhèn)靜類藥物(antianxiety,sedative):地西泮(diazepam),氯氮卓(chlordiazepoxide)，奧沙兩泮(oxazepam),石肖西泮(nitrazepam)，氯硝西泮(clonazepam)，艾司唑侖(estazolam)，阿普唑侖(alprazolam)，勞拉西泮(loraz印am),馬來(lái)酸乙酰丙嗪(acepromazinemaleate)，馬來(lái)酸丙氯拉嗪(prochlorperazine)，鹽酸三氟丙嗪(triflupromazine),硫酸苯丙氨(amphetaminesulfate),鹽酸哌醋甲酯(methlphenidateHCl);神經(jīng)系統(tǒng)藥物[包括[鎮(zhèn)靜藥(sedative)，鎮(zhèn)痛藥(analgesia),抗癲癇(Antiepileptic)，抗帕金森(Antiparkinson)，抗精神病(Antipsychotics)，抗憂郁(Antidepressant),麻醉(Anesthetics)戒毒和戒煙藥物(antiaddiction)，鎮(zhèn)痛類藥物(Analgesic)]:鹽酸本海索(benzhexolHCl)，鹽酸丙環(huán)定(procyclidineHCl),甲磺酸苯扎托品(benztropinemesylate),鹽酸司來(lái)吉林(selegilineHC1)，左旋多巴(levodopa)，biperidenHCl，pergolidemesylate,pramipexoleHCl,ropiniroleHCl，trihexyphenidylHC1，鹽酸甲氯芬酯(meclofenoxate)，硝酸葉秋堿(securininenitrate),鹽酸罌粟堿(papaverineHC1)，鹽酸尼莫地平(nimodipineHC1)，鹽酸尼卡地平(nicardipineHCl),苯巴比妥(Phenobarbital)，異戊巴比妥(amobarbital),甲喹酮(methaqualone),格魯米特(glutethimide),甲丙氨酯(meprobamate)，夢(mèng)5嗪(hydroxyzine)，氯美扎酮(chlormezanone)，氯丙嗪(chlorpromazine)，奮乃靜(perphenazine),氟奮乃靜(fluphenazine)，三氟拉嗪(trifluoperazine),氟奮乃靜奎酸酉旨(fluphenazinedecanoate)，替沃噻噸(tiotixene)，氟哌啶醇(haloperidol)，三氟哌多(trifluperidol)，氯噻平(clotiapine)，利培酮(risperidone)，硫利達(dá)嗪(thioridazine).馬普替林(maprotiline)，異卡波肼(isocarboxazid)，duloxetineHC1，venlafaxineHCl，sertralineHCl,escitaopramoxalate,咖啡因(caffeine)，桂利嗪(cinnarizine)，長(zhǎng)春堿(vincamine)，長(zhǎng)春西丁(vinpocetine),海得琴(hydergine)，尼麥角林(nicergoline),溴麥角隱亭(bromocriptine)，tolcapone，bethanechol;辛可卡因(cinchocain)，布比卡因(bupivacaine)，甲哌卡因(m印ivacaine)，地布卡因(dibukaine)，布比卡因(bupivacaine)，利多卡因(lidocaine)，xylocaine,氨基苯甲酸酯(b叩ivacaine),鹽酸美沙酮(methadoneHCI)，莨菪堿；naloxone,naltrexone,L-methadone，環(huán)佐辛(cyclazocine)，度冷丁(meperidine)，納屈酮(naltrexone)，美散痛(methadone)，硫酸嗎啡，鹽酸嗎啡(morphineHCl),鹽酸哌替定(pethidineHC1)，鹽酸美沙酮(methadoneHCl)，枸櫞酸芬太尼(fentanylcitrate),鹽酸二氫埃托菲(dihydroetorphineHCl),鹽酸萘福潘(nefopam,HCl)，去痛定(piminodineesylate),酒石酸麥角胺(ergotaminetartrate),琥珀酸舒馬坦(sumatriptansuccinate),氫溴酸烯丙嗎啡(naloiphineHC1)，鹽酸納洛酮(naloxoneHCl)抗炎類藥物(Antiinflammation):布洛芬(ibuprofen)，酮布洛芬(ketoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，吡羅昔康(piroxicam),金諾芬(auranofin)，甲潑尼龍(methylprednisolone)，methylprednisone，醋酸可的松(cortisoneacetate),氫化可的松(hydrocortisone);甾體激素藥物(包括避孕藥)炔雌斷ethinylestradiol)，炔諾酮(norethisterone)，炔諾孕酮(norgestrel)，炔雌醚(quinestrol)，孕三烯酮(gestrinone)，米非司酮(mifepristone),雙炔失碳酯(anordrin)，左炔諾孕酮(levonorgestrel)，黃體酮(progesterone)，丙酸睪丸酮(testosteronepropionate),H體激素-(progesterone)，躬炔諾酮(norgestimate)，乙炔基雌二醇(ethinylestradiol)，苯甲酸雌二醇(estradiolbenzoate)?？辜谞钕兕愃幬锏馊_寧(liothyronine);治療糖尿病類藥物格列本脲(glibenclamide);抗疾類藥物奎尼丁(quinidine)，WR-l58122,青蒿素，quinazoline,sulfadiazine;抗過(guò)敏類藥物樸爾敏(chlorpheniramine);鎮(zhèn)咳類藥物鹽酸異丙嗪(promethazine);降壓類藥物硝苯地平；抗血管生成(angiogenesisinhibitors)類藥物可的松，肝素(heparin)。肽類藥物阿巴瑞克(abarelix)，阿拉瑞林(alarelin)，安替肽(antide)，阿托西班(atosiban)，布舍瑞林(buserelin)，tetrorelix，CyclosporinA，去氨力卩壓素(desmopressin),德舍瑞禾木(deslorelinacetate),強(qiáng)啡肽A(dynorphin),埃替非巴肽(ep他batide)，戈那瑞林(gonadorelin)，戈舍瑞林(goserelin)，海沙瑞林(hexarelin)，組胺瑞林(hisrelin)，醋酸亮丙瑞林(leuprorelin，leuprolideacetate),那法瑞林(nafarelin)，奧曲肽(octreotide)，ORG-2766,縮宮素(oxytocin),普羅瑞林(protirelin),Ramorelix，RC-160,辛卡利特(sincalide),曲普瑞林(triptorelin)，苯甲酸雌二醇(vasopressin)，伐普肽(Vapreotide(RC-160).上述噴霧干燥法和單乳法制備含10%氟他胺混聚酸酐顆的工藝都適合制備脂溶性藥物混聚酸酐顆系統(tǒng)的使用。對(duì)于水溶性藥物，制備混聚酸酐顆粒系統(tǒng)中藥物不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)比例一定的產(chǎn)品時(shí)，可以采用復(fù)乳法(w/o/w)，也可以采用噴霧干燥法。兩種方法都是先將藥物溶于少許量的水中，再同含混聚酸酐的有機(jī)溶液(例如二氯甲烷或氯仿等)充分均一乳化。噴霧干燥法是將所得的乳化液直接噴霧干燥，由調(diào)整和控制噴霧干燥的條件，制取藥物以理想比例的不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)存在的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)。雙乳法是將所得的第一個(gè)乳化液再加入到數(shù)倍于它的含有表面活性劑(例如PVA，VETPCS等)高速(速度可以500-10000轉(zhuǎn)/分鐘)攪拌下的水溶液中，攪拌持續(xù)一段時(shí)間后，混合物轉(zhuǎn)移到更大體積的水溶劑中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，乳粒硬化，由調(diào)整和控制乳粒硬化的速度，制取藥物以理想比例的不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)存在的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)。制備混聚酸酑顆粒系統(tǒng)中水溶性藥物以結(jié)晶態(tài)為主的產(chǎn)品時(shí)，也可以不使用水相，直接將定量的磨細(xì)的藥物晶體細(xì)粉加入到混聚酸酐的有機(jī)溶劑中(二氯甲烷或氯仿)，經(jīng)過(guò)充分均一化(懸浮或乳化)后，在經(jīng)噴霧干燥或使用單乳化法，制得的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)中的藥物以結(jié)晶態(tài)為主。高分子聚合物作為藥物的載體傳遞藥物的時(shí)候，總有這樣一些問(wèn)題，例如，l.不能充分的包載藥物，即不充分和不完全，也就是說(shuō)藥物流失在溶劑中，而制得的顆粒又沒(méi)有足夠量的藥品；2.包載在聚合物中的藥物不能充分有效地在指定的時(shí)間內(nèi)溶釋出來(lái)，也就是說(shuō)雖然顆粒中包載了足夠量的藥物，但是在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)只有一部分藥物溶釋出來(lái)。本發(fā)明在以混聚酸酐為藥物的載體制備適合于注射使用的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)，發(fā)明了解決這些問(wèn)題的方法。本發(fā)明根據(jù)對(duì)脂溶性、水溶性、和兩性化合物相互間溶出率影響規(guī)律的理解，根據(jù)藥物的性質(zhì)和使用的要求，在制造混聚酸酐顆粒過(guò)程中混合入不同比例的水溶性，酯溶性或兩性化合物。加入這些化合物對(duì)藥物的包載率，包載藥物的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的收率，混聚酸酐顆粒的內(nèi)部和外部形態(tài)(morphology),以及藥物釋出速度影響很大?？梢杂脕?lái)制造適合于不同注射應(yīng)用目的的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)。例如，當(dāng)以混聚酸酑[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸]混聚酸酐]為紫杉醇的載體，制備適合于注射使用的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)，不同比例的膽固醇，普魯蘭，聚乙二醇，肉都冠酸異丙酯(IPM)和l，2-二棕櫚酰磷脂膽堿(l,2-DipalmitoylphosphatidylcholineDPPC)等分別或一同混入混聚酸酐對(duì)藥物的包載率和混聚酸酐顆粒的收率的影響列于表l中，對(duì)藥物釋出速度的影響展示在圖5和圖6中。表1.混加物在制備紫杉醇聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)對(duì)藥物的包載率和收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>VETPGS-維生素E琥泊酸酐聚乙二醇酯；"PVA-聚乙烯醇。從表1可見(jiàn)，在以PVA和VETPGS作為乳化劑制造混聚酸酐顆粒系統(tǒng)時(shí)，在處方中加入和不加入膽固醇，普魯蘭，聚乙二醇，明膠(gelatin)，肉都冠酸異丙酯和l，2-二棕櫚酰磷脂膽堿，對(duì)混聚酸酐顆粒的載藥量和收率的影響不只是百分之兒，而是幾十，或者是翻番。圖5和圖6更清楚地顯示了，處方中加入和不加入膽固醇，普魯蘭，聚乙二醇，明膠(gdatin)，IPM，DPPC制造的混聚酸酐顆粒的藥物釋放的區(qū)別，差距非常懸殊。因此，在制造的混聚酸酐顆粒時(shí)，只要合理的利用這個(gè)原理，在處方中混加入適量的水溶性，酯溶性或兩性化合物，就能制造出理想的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)，它的收率、載藥量、藥物釋放速率等都能滿足指定的注射應(yīng)用環(huán)境。在本發(fā)明中，適應(yīng)于不同注射環(huán)境應(yīng)用的混聚酸酑顆粒中藥物的釋放速度(量)，不僅可以通過(guò)制得含藥物物態(tài)比例不同的混聚酸酐顆粒和混加入適量的水溶性、酯溶性、或兩性化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，還可以通過(guò)調(diào)整混聚酸酐顆粒系統(tǒng)載藥量和混聚酸酐顆粒粒徑大小來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)混聚酸酐顆粒中載藥量超過(guò)10%(包括10%)時(shí)，藥物的釋放速度(量)明顯的同混聚酸酐顆粒中載藥量成比例的變化。也就是隨著混聚酸酐顆粒中載藥量的增加，單位時(shí)間內(nèi)藥物的釋放量增加。因此，可以通過(guò)調(diào)整混聚酸酑顆粒中載藥量的髙低來(lái)實(shí)現(xiàn)理想的藥物溶釋速度，用于指定的環(huán)境使用。例如由雙乳法制得的含不同濃度阿霉素的混聚酸酐顆粒的藥物溶釋(圖7).在本發(fā)明中，實(shí)驗(yàn)證明混聚酸酐顆粒載藥量在1-10%范圍內(nèi)時(shí)，載藥量的高低對(duì)藥物從混聚酸酐顆粒中溶釋速度影響不顯著，但是對(duì)于相同載藥量的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)，混聚酸酐顆粒粒徑越小，藥物釋放越快；混聚酸酐顆粒粒徑越大，藥物釋放越慢。因此對(duì)于載藥量在1-10%范圍內(nèi)混聚酸酑顆粒的藥物溶釋可以通過(guò)制備粒徑范圍不同的混聚酸酐顆粒來(lái)調(diào)整。一般地說(shuō)，制備混聚酸酐顆粒時(shí)，當(dāng)其他條件相同的時(shí)候，乳液中混聚酸酐比例越低，制得的混聚酸酐顆粒粒徑越??；有機(jī)溶液相中能與水混合的溶劑比例越高，制得的混聚酸酐顆粒粒徑越??；水溶液中表面活性劑濃度越高，制得的混聚酸酐顆粒粒徑越小。在所有條件都相同的時(shí)候，攪拌速度是影響制得的混聚酸酐粒徑粒徑的主要因素?cái)嚢杷俣鹊?，生成的混聚酸酑顆粒粒徑大；攪拌速度高，生成的混聚酸酐顆粒粒徑小。圖8展示了載9%奧曲肽粒徑范圍不同的混聚酸酐顆粒藥物溶釋的比較。非常明顯地看到混聚酸酐顆粒粒徑大小對(duì)藥物溶釋速度影響很大.因此可以根據(jù)藥物的特點(diǎn)和要求，在必要的情況下通過(guò)制備粒徑不同的混聚酸酑顆粒，去實(shí)現(xiàn)藥效要求。本發(fā)明進(jìn)一步揭示了，承載藥物的混聚酸酐顆粒的酸軒降解和藥物釋放過(guò)程形成的微酸性微觀環(huán)境是混聚酸酐作為藥物載體一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。由于混聚酸酐鍵對(duì)水高度的敏感性，混聚酸酐顆粒的降解，發(fā)生在顆粒的表面，纏繞在表面的酸性降解產(chǎn)物形成一個(gè)微酸性微觀環(huán)境。因此對(duì)很多堿性環(huán)境敏感藥物的穩(wěn)定性非常有利，例如如紫杉醇，替莫唑胺，卡氮芥(carmustine,decomposeswhenpHgreaterthan7)，右丙亞胺(dexrazoxane)(阿霉素的減毒劑，pH高于7，迅速分解)。本發(fā)明還揭示了，混聚酸酐作為肽類藥物的載體遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)越于PLGA類聚酯化合物。已有報(bào)道指出PLGA類聚酯化合物作為肽類藥物的載體產(chǎn)生?；碑a(chǎn)物(InternationalJournalofPharmaceutics,2005，297，62-72),影響藥效。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)證明以混聚酸酐作為肽類藥物的載體沒(méi)有?；碑a(chǎn)物的產(chǎn)生。圖1噴霧干燥圖解。圖2二種不同噴霧干燥條件制得的包含10%氟他胺混聚酸酐顆粒光學(xué)電鏡下的圖像，a.幾乎觀察不到氟他胺的晶體;b.觀察到一部分氟他胺的晶體;c.觀察到大量的氟他胺晶體。圖3DSC(differentialscanningcalorimetry)熱分析氟他胺，混聚酸酐載體，氟他胺與聚合物混合物，和承載氟他胺混聚酸酐系統(tǒng)。圖4含不定型態(tài)和結(jié)晶態(tài)比例不同的氟他胺的混聚酸酐顆粒藥物釋放曲線。a.圖2中顆粒a的藥物釋放曲線；b.圖2中顆粒b的藥物釋放曲線；c.圖2中顆粒c的藥物釋放曲線。圖5以混聚酸酐為紫杉醇的載體，制備適合于注射使用的混聚酸酐顆粒時(shí)，混加入不同比例的脂溶性和水溶性物質(zhì)對(duì)藥物的釋出率的影響。圖6以混聚酸酐為紫杉醇的載體，制備適合于注射使用的混聚酸酐顆粒時(shí)，混加入不同比例的脂溶性和水溶性物質(zhì)對(duì)藥物的釋出量的影響。圖7含不同濃度阿霉素的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)的藥物溶釋速率的比較。圖8含9%奧曲肽粒徑范圍不同的混聚酸酐顆粒系統(tǒng)藥物溶釋的比較。a.粒徑為230-250pm;b.粒徑為180-200pm;c.粒徑為150-100fim;d.粒徑為50-20pm;e.粒徑〈10nm。圖9EMS(scanningelectronmicroscopy)分析喜樹(shù)堿混聚酸酐顆粒系統(tǒng)形態(tài)。圖10包載5%紫杉醇的聚酸酐注射給藥系統(tǒng)腹腔注射(^.)和癌組織直接注射(1上)抑制非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)的比較。圖11阿霉素的聚酸酐注射給藥系統(tǒng)抑制癌生長(zhǎng)活性。圖12包載9。/。喜樹(shù)堿聚酸酑注射給藥系統(tǒng)癌組織直接注射(i.t)同腹腔注射(i.p.)抑制癌生長(zhǎng)活性的比。圖13—次注射11%亮丙瑞林的聚酸酑注射給藥系統(tǒng)后四周內(nèi)血清中亮丙瑞林濃度和雄性動(dòng)物血液中睪丸激素的濃度。圖14接受承載氟哌啶醇混聚酸酐給藥系統(tǒng)和連續(xù)21天腹腔注射氟哌啶醇運(yùn)動(dòng)能力的比較。具體實(shí)施例噴霧干燥法制造適合注射的混酸酐顆粒系統(tǒng)儀器BUCHIMiniSprayDryerB-191和B-290.將0.1克氟他胺(flutamide)溶于含有l(wèi)g聚卩，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸][p(CPP:SA)20:80]的20毫升二氯甲烷中，超聲10分鐘后，噴霧干燥。噴霧干燥條件1:制備藥物以不定形態(tài)為主的混聚酸酐顆粒入口溫度('C):60出口溫度(。C):45液體注加速度(泵液參數(shù))(ml/分鐘)1.8加壓霧化氣(氮?dú)?壓力(大氣壓bar):8空氣流量(mV小時(shí)):35收集噴霧后得到的干粉顆粒，收率80%.所得顆粒在光學(xué)電鏡(opticalmicroscope)下觀察結(jié)果如圖2a所示，幾乎見(jiàn)不到氟他胺的晶體。噴霧干燥條件2:制備部分藥物以結(jié)晶態(tài)存在的混聚酸酑顆粒入口溫度('C):50出口溫度('C):40液體注加速度(泵液參數(shù))(ml/分鐘):2加壓霧化氣(氮?dú)?壓力(大氣壓bar):6空氣流量(m"小時(shí)):30，收集噴霧后得到的干粉顆粒，收率80%.所得顆粒在光學(xué)電鏡(opticalmicroscope)下觀察結(jié)果如圖2b所示，觀察到部分氟他胺的晶體。噴霧干燥條件3:制備藥物以結(jié)晶態(tài)為主的混聚酸酐顆粒入口溫度(。C):40出口溫度('C):35液體注加速度(泵液參數(shù))(ml/分鐘):2.2加壓霧化氣(氮?dú)?壓力(大氣壓bar):5空氣流量(mV小時(shí)):20，收集噴霧后得到的干粉顆粒，收率80%.所得顆粒在光學(xué)電鏡(opticalmicroscope)下觀察結(jié)果如圖2c所示，觀察到大量的氟他胺晶體。單乳法制造適合注射的混酸酐顆粒系統(tǒng)紫杉醇在室溫下，首先將250mg聚[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸][p(CPP:SA)20:80]和25mg紫杉醇溶于5ml二氯甲烷中，所得的有機(jī)溶液緩慢的加入到攪拌下(攪拌速度800-10000轉(zhuǎn)/分鐘，SilversonLabortoryMixerSL2T)的75ml含有表面活性劑PVA(l-2。/。)或者VETPGS(O.015-0.03%)的雙次蒸餾水中。有機(jī)相加完，在繼續(xù)攪拌5分鐘后，將容器轉(zhuǎn)移到15-40度水浴中并將攪拌速度降到600轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)攪拌。待有機(jī)溶劑揮發(fā)干凈后，混合物置于離心機(jī)上離心，傾出上清液，再加入雙次蒸餾水與沉淀物充分混合后，再離心，反復(fù)操作3次。沉淀物經(jīng)深凍后，置于冷凍干燥機(jī)上冷凍干燥。利富平(rifampto):2.8g聚[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙垸葵二酸][p(CPP:SA)20:80]溶于12ral二氯甲烷中，然后加入150mg利富平，高速攪拌下形成均相溶液，生成的均相溶液加入到300ml含有PVA的水溶液中形成乳液，形成的乳液再轉(zhuǎn)移到5升水中。離心分離收集微粒，然后冷凍干燥。雙乳法制造適合注射的混酸酐顆粒系統(tǒng)奧曲肽(octreotide):在室溫下，首先將80mg奧曲肽溶于lml水中，所得的水溶液與含有800mg聚[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二酸][p(CPP:SA)20:80]的10ml二氯甲烷溶液混合，所得的混合物在10000轉(zhuǎn)/分鐘高速下攪拌2分鐘(SilversonLabortoryMixerSL2T)成乳。所得的乳劑加入到20ml1%的PVA(w/v)水溶液中，混合物至于髙速旋渦機(jī)上在10000轉(zhuǎn)/分鐘高速下渦旋2分鐘，所得的乳劑加入到500ml0.3%的PVA水溶劑中后，將容器轉(zhuǎn)移到15-4(TC水浴中，并將攪拌速度降到600轉(zhuǎn)/分鐘，持續(xù)攪拌。待有機(jī)溶劑揮發(fā)干凈后，混合物置f離心機(jī)上離心，傾出上清液，再加入雙次蒸餾水與沉淀物充分混合后，再離心，反復(fù)操作3次。沉淀物經(jīng)深凍后，至于冷凍干燥機(jī)上冷凍干燥。EMS(scanningelectronmicroscopy)分析混聚酸酐顆粒系統(tǒng)形態(tài)儀器CambridgeInstruments,ISIModelDS-130.干燥的樣品置于鋁管中，用金覆蓋后，在氬氣下分析(圖9)。光學(xué)顯微鏡(opticalmicroscope)分析混聚酸酐顆粒系統(tǒng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)儀器美國(guó)B薩chandLomb，Rochester,NY聚酸酐顆粒的內(nèi)部物態(tài)在光學(xué)顯微鏡下觀察和攝制。差示掃描量熱法(DSC,Differentialscanningcalorimetry)儀器PerkinElmerSystem4.2-10mg樣品密封在標(biāo)準(zhǔn)的鋁制圓形樣品池中，在連續(xù)的氮?dú)饬鞒龤獾臓顟B(tài)下，以10。C/分鐘的速度6-40°C至U250"C恒定升溫。記錄的量熱曲線經(jīng)計(jì)算機(jī)熱力分析軟件分析。高壓液相測(cè)定衆(zhòng)酸酑顆粒系統(tǒng)中載藥量的方法以承載紫杉醇的聚酸酐顆粒系統(tǒng)為例高壓液相的條件ODS反相柱(250x4.6,);流動(dòng)相為乙腈:2mM磷酸(60:40，v/v);液流速度lml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為227nm;布洛芬(ib卯rofen)為內(nèi)標(biāo)物。HPLC樣品的配制含紫杉醇的聚酸酐顆粒3mg,溶于lml二氯甲烷中，然后加入3ml流動(dòng)相，振蕩混合后向混合液中通入氬氣，直到溶解澄清。將液體轉(zhuǎn)移到5ml容量瓶，加入0.25ml內(nèi)標(biāo)物(600ug/mlibuprofen)，然后用流動(dòng)相稀釋到5ml。樣品在HPLC進(jìn)樣前，要經(jīng)過(guò)針頭過(guò)濾器(13mmdiameterand0.45poresize)過(guò)濾，標(biāo)準(zhǔn)曲線由已知Taxol0.05ug/ml-50ug/ml決定。藥物釋放實(shí)施例以承載紫杉醇的聚酸酐顆粒系統(tǒng)為例取混含5%紫杉醉聚酸酑顆粒系統(tǒng)20毫克，加入到20毫升含0.1。/q(v/v)吐溫80pH7.4PBS緩沖液中.所得的混合物置于37°C的搖床上搖動(dòng)。在事先指定的10個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣。樣品至于離心機(jī)上(轉(zhuǎn)數(shù)4000rpm)離心10分鐘后，取出上清液分析。再取新鮮的含0.1%(v/v)吐溫80pH7.4raS緩沖液(約19ml)補(bǔ)足樣品瓶中總體積20毫升液體后，置于37°C的搖床上繼續(xù)搖動(dòng).在取出的上清液中加入2毫升二氯甲烷，混合物激烈震動(dòng)后，放置12小時(shí)。然后離心(轉(zhuǎn)數(shù)4000rpm)10分鐘，取出1毫升二氯甲烷使用HPLC分析含量。動(dòng)物活性實(shí)驗(yàn)包載紫杉醉的聚酸酐系統(tǒng)包載5%紫杉醇的聚酸酐0.5%土溫80的生理食鹽水注射給藥系統(tǒng)種植人非小細(xì)胞肺癌癥細(xì)胞A549的無(wú)胸腺Balb/c裸鼠的癌塊長(zhǎng)到200~300mm3(長(zhǎng)X寬X高)，在給藥之前，稱重每一個(gè)動(dòng)物決定其公斤體重的劑量(15mg/kg)。對(duì)于腹腔注射(i.p.)，動(dòng)物接受的總注射量為0.1ml.對(duì)于癌組織直接注射(i.t.)，使用21號(hào)針頭在動(dòng)物癌組織中心在10-15秒內(nèi)直接注射量為0.1ml，然后，針頭在動(dòng)物癌組織保持5-20秒后再拔出。給藥以后，動(dòng)物標(biāo)記，每周使用游標(biāo)卡尺測(cè)量記錄癌組織生長(zhǎng)狀態(tài)三次，并且每周稱量體重一次。結(jié)果如圖IO所示.包載阿霉素的聚酸酐系統(tǒng)IO周齡的雌性BALB/c小鼠購(gòu)得后在籠中侍養(yǎng)兩周，在大腿上種植EMT6癌細(xì)胞。當(dāng)種植癌瘤的腿的直徑長(zhǎng)至U9士10mm(約5士7天)開(kāi)始治療。控制組使用的是不含藥的聚酸酐顆粒，治療組接受含阿霉素的聚酸酐注射給藥系統(tǒng)。聚酸酑顆粒懸浮在9%PluronicF-127去離子水中，用20號(hào)針頭在癌塊內(nèi)注射50士100L。從治療開(kāi)始的第一天，至少每?jī)商鞙y(cè)一次種植癌瘤的腿的直徑，當(dāng)控制組種植癌瘤的腿的直徑超過(guò)15mm，相應(yīng)的癌塊重量達(dá)到1.7g時(shí)，處死動(dòng)物(圖ll)。包載喜樹(shù)堿(Camptothecin)的聚酸酐系統(tǒng)當(dāng)種植癌組織的雌性小鼠體內(nèi)的癌塊達(dá)到約100mm3，將鼠(體重20g)分為4組。一組為不接受藥物的控制組；兩組接受載有的微球的癌組織直接注射，使用26G注射針頭，注射到癌組織的中心。完成注射時(shí)，注射針頭停留3-4秒后再拔出，防止注射液流出。Camptothecin的注射量相當(dāng)于24mg/kg.第四組腹腔注射50mlcamptothecin注射液(Ca即tothecin注射劑是c柳ptothecin溶在8.3%CremophorEL/8.3%乙醇的0.75%鹽水中)，相當(dāng)于60mg/kg.。癌塊每天測(cè)量一次，當(dāng)控制組的癌塊達(dá)到起始時(shí)的四倍，處死動(dòng)物，取出癌塊，稱重比較(圖12)。包載布比卡因(bupivacaine)的聚酸酐系統(tǒng)四只雄性大鼠(150-250g)先使用50-70mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)麻醉。臀部和膝部間的后側(cè)去毛后，在后腿腱肌肉注射含布比卡因(bupivacaine)20c/。的微球300mg.然后使用大鼠前爪觸熱試驗(yàn)測(cè)量麻醉鎮(zhèn)痛效果(Mastersetal.，PharmaceuticalResearch,1993,10(10)，1527-1532)。包載亮丙瑞林的聚酸酐系統(tǒng)雄性大鼠使用包載ll。/。亮丙瑞林的混聚酸酐給藥系統(tǒng)給每只動(dòng)物注射(S.C.)1.35g亮丙瑞林.圖13顯示了四周內(nèi)血清中保持了有效的亮丙瑞林濃度，顯著性的控制了雄性動(dòng)物血液中睪丸激素的濃度。包載氟哌啶酵(haloperidol，HAL)的聚酸軒系統(tǒng)動(dòng)物:50雄性大鼠(200-250克).氟哌啶醇誘導(dǎo)的超敏感性一組大鼠(10只)，每天一次連續(xù)21天腹腔注射氟哌啶醇(1.0mg/kg體重)，誘導(dǎo)產(chǎn)生多巴胺超敏感性，控制組(9只大鼠)接受注射相同數(shù)量的生理鹽水，治療組大鼠(15只)接受一次皮下注射承載氟哌啶醇混聚酸酐給藥系統(tǒng)(載氟哌啶醇100mg)，另一組接受皮下注射無(wú)藥混聚酸酐系統(tǒng)。測(cè)量運(yùn)動(dòng)能力在動(dòng)物接受承載氟哌啶醇混聚酸酐給藥系統(tǒng)治療的第24天，也就是腹腔注射組停藥的第三天，以上四組動(dòng)物全部接收腹腔注射阿樸嗎啡(apomorphine)(0.5mg/kg)，20分鐘后使用運(yùn)動(dòng)能力測(cè)量?jī)x(Moti-testsystem)測(cè)量運(yùn)動(dòng)能力20分鐘。結(jié)果如圖14所示，一次皮下注射承載氟哌啶醇混聚酸酐給藥系統(tǒng)產(chǎn)生的氟哌啶醇誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)能力同每天一次連續(xù)21天腹腔注射氟哌啶醇基本相同。權(quán)利要求1.一個(gè)以混聚酸酐為中小分子藥物的載體制造注射給藥制劑的方法和應(yīng)用；其特點(diǎn)之一是承載于混聚酸酐中的藥物結(jié)晶態(tài)和不定型態(tài)的比例，承載的藥量，和混聚酸酐承載微粒系統(tǒng)粒徑的大小是按照承載的藥物的溶出速度，注射應(yīng)用的范圍和環(huán)境控制性制造的；另外的特點(diǎn)是承載于混聚酸酐中的藥物量和藥物的溶出速度可以通過(guò)混加不同比例的脂溶，水溶或兩性物質(zhì)控制性完成。2.權(quán)利耍求1中作為中小分子藥物的載體的混聚酸酐包括由任意兩個(gè)不同有機(jī)酸通過(guò)聚合反應(yīng)生成的混聚酸酐，聚[1，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二銜[p(CPP:SA)20:抑，聚[十八碳烯(9)酸二聚體:葵二酸][p(FAD:SA)50:50]，聚[芥酸二聚體:葵二酸]p(EAD:SA)50:50]和聚[富馬酸-葵二酸酸酐][p(FA:SA)]等，尤其是聚[l，3-雙-對(duì)-羧酸苯氧丙烷葵二銜[p(CPP:SA)20:80]。3.權(quán)利耍求1中混聚酸酑載體承載的中小分子藥物包括分子量100-2000道爾頓(Dalton)的抗生素(antibiotics),抗癌藥(加titumor),抗炎藥(Antiinfl咖mation)，甾體激素，肽類藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物[鎮(zhèn)靜藥(sedative),鎮(zhèn)痛藥(加algesia),抗癩癇(Anti印il印tic)，抗帕金森(Antiparkinson)，抗精神病(Antipsychotics),抗憂郁(Antidepress加t)，戒毒和戒煙藥物(antiaddiction)]麻醉(Anesthetics),抗甲狀腺，糖尿病抗接抗過(guò)敏:鎮(zhèn)咳降壓抗血管生成藥。4.權(quán)利要求1中以混聚酸酐為中小分子藥物的載體制造注射給藥的制劑，包括混有和不混有抗菌保護(hù)劑，抗氧化劑，助(tonicity)效劑，助溶劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑等可注射給藥的溶液，懸濁液，和乳液.5.權(quán)利耍求1和4中以混聚酸酐為中小分子藥物的載體制造注射給藥制劑的液體系統(tǒng)，包括生理鹽水，醇類，和混合一定比例的土溫(Tween)，甘露(糖)醇，羧甲基纖維素鈉，植物油，甘油，聚乙二醇，及油酸酯的生理鹽水和醇類。6.權(quán)利要求1，4和5中以泡聚酸酐為中小分子藥物的載體制造注射給藥制劑，可以注射到身體的任何一個(gè)器官和部位，包括靜脈，肌肉，皮內(nèi)，皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑液內(nèi)，脊柱內(nèi)，鞘內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，以及顱內(nèi)，病灶內(nèi)，腫瘤內(nèi)等。7.權(quán)利要求l中以混聚酸酑為中小分子藥物載體，制造含相對(duì)固定比例的結(jié)晶態(tài)和不定型態(tài)的藥物的注射給藥制劑，是通過(guò)控制噴霧干燥，單乳化法和S(雙)乳化法的條件和工藝，制造出含不定形態(tài)藥物比例髙的藥物溶出快的系統(tǒng)，含結(jié)晶態(tài)藥物比例高的藥物溶出慢的系統(tǒng)，和含不定形態(tài)和結(jié)晶態(tài)藥物比例適中的載藥系統(tǒng)。8.權(quán)利要求1和7中以混聚酸酑為中小分子藥物載體，由噴霧干燥法制造藥物以不定型態(tài)為主，適合注射給藥制劑的條件和工藝是配制相對(duì)低濃度藥物的噴霧液，選用沸點(diǎn)相對(duì)低的溶劑，采用相對(duì)低的加液速度，釆用相對(duì)髙的霧化氣壓力，采用相對(duì)高的熱氣流量，采用相對(duì)高的進(jìn)氣和^的溫度。制造藥物以結(jié)晶態(tài)藥物為主的制劑是配制相對(duì)高濃度的藥物噴霧液，選用沸點(diǎn)相對(duì)髙的溶劑，采用相對(duì)髙的加液速度，采用相對(duì)低的霧化氣壓力，采用相對(duì)低的熱氣流量，采用相對(duì)低的進(jìn)氣和出氣的溫度。9.權(quán)利要求1和7中以混聚酸酑為中小分子藥物載體，由單乳化法和復(fù)(雙)乳化法制造藥物以不定型態(tài)為主適合注射給藥的制劑條件和工藝是調(diào)整和控制有機(jī)溶劑揮發(fā)和乳粒硬化的速度，乳粒硬化的速度快，制備的混聚酸酐顆粒中藥物的不定形態(tài)高，乳粒硬化的速度慢，制備的混聚酸酑顆粒中結(jié)晶態(tài)藥物比例髙.10.權(quán)利要求1中，以混聚酸酑為中小分子藥物的載體，制造承載藥量劑量高低不同的注射給藥制劑系統(tǒng)，是獲得理想的藥物溶釋速度和適合理想的注射應(yīng)用的范圍和環(huán)境的一個(gè)重要手段，承載的藥量超過(guò)10%(包括10%)時(shí)，藥物的釋放速度(量)明顯的同混聚酸酐顆粒中載藥景成比例的變化。11.權(quán)利要求l中，以混聚酸酐為中小分子藥物的載體，制造粒徑不同的承載藥物注射給藥制劑系統(tǒng)，是獲得理想的藥物溶釋速度和適合理想的注射應(yīng)用的范圍和環(huán)境的一個(gè)重要手段,混聚酸酐顆粒載藥量在1-10%范圍內(nèi)時(shí)，對(duì)于相同載藥量的混聚酸酐顆粒，混聚酸酐顆粒粒徑越小，藥物釋放越快混聚酸酐顆粒粒徑越大，藥物釋放越慢。12.權(quán)利要求1中，以混聚酸酐為中小分子藥物的載體，制造的注射給藥制劑系統(tǒng)中承載的藥物量和藥物的溶出速度可以通過(guò)混加不同比例的脂溶，水溶或兩性物質(zhì)控制性的完成。13.權(quán)利耍求1和13中，混加入以混聚酸酑為中小分子藥物的載體，制造的注射給藥制劑系統(tǒng)中的脂溶，水溶或兩性物質(zhì)控制性包括膽固醇，普魯蘭，聚乙二醇，明膠(gelatin)，IPM，DPPC,維生素E琥泊酸酑聚乙二醇酯(VETPGS)，聚乙稀醇(PVA)等。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)一個(gè)以混聚酸酐為中小分子藥物的載體制造注射給藥制劑的方法和應(yīng)用；其主要特點(diǎn)是承載于混聚酸酐系統(tǒng)中的藥物結(jié)晶態(tài)和不定型態(tài)的比例，承載于系統(tǒng)中的藥量和混聚酸酐承載微粒系統(tǒng)粒徑的大小是按照承載的藥物的溶出速度，注射制劑應(yīng)用范圍和應(yīng)用環(huán)境控制性制造的；其他特點(diǎn)包括承載于混聚酸酐中的藥物量和藥物的溶出速度可以通過(guò)混加不同比例的脂溶，水溶或兩性物質(zhì)控制性完成。文檔編號(hào)A61K9/00GK101134012SQ20061011205公開(kāi)日2008年3月5日申請(qǐng)日期2006年8月30日優(yōu)先權(quán)日2006年8月30日發(fā)明者王永峰申請(qǐng)人:王永峰