專利名稱：復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于緩解伴有異常分泌無(wú)的咳嗽及過敏性鼻炎的有關(guān)癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、流淚等的復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，也是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥。具有優(yōu)越的祛痰效能，并對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌具有顯著的促進(jìn)作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動(dòng)的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質(zhì)的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進(jìn)粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強(qiáng)大的粘液溶解作用外，其最大特點(diǎn)在于它能刺激肺泡II型細(xì)胞，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而有力地增強(qiáng)粘液轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)排痰。肺泡表面活性物質(zhì)的主要磷脂酰膽堿，其基本成份是軟脂酸。鹽酸氨溴索能促使軟脂酸攝入肺泡II型細(xì)胞，從而顯著增強(qiáng)肺泡表面活性物質(zhì)的合成及分泌。且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復(fù)使用無(wú)藥物蓄積。
氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥，是氯雷他定的活性代謝物，可通過選擇性地拮抗外周H1受體，緩解季節(jié)性過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。另外，體外研究結(jié)果，本品可抑制組胺從人肥大細(xì)胞釋放。動(dòng)物研究提示，本品不易通過血腦屏障。本品口服吸收迅速、良好，1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，大部分經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物仍具活性，原形藥物及代謝物自尿和糞便排出。
口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。它能在口腔內(nèi)迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好、容易吞咽，對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激性。該劑型的顯著特點(diǎn)1.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水，方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥；3.腸道殘留少，副作用少；4.避免肝腸的首過效應(yīng)。
通過檢索，未見有關(guān)復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片的相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物活性成分的生物利用度和血藥濃度，同時(shí)改善鹽酸氨溴索特殊味苦、服用方便的復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法。
本發(fā)明復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片除了主藥外，還含有輔料。輔料為適合制成口腔崩解片的任何一種可利用的輔料，它們可以包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑或掩味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。每個(gè)口服制劑單位中，含有氯雷他定的量為1.25-20mg，優(yōu)選為2.5-10mg，含活性成分鹽酸氨溴索的量為10-90mg。優(yōu)選為20-60mg。兩種活性成分的比例為1∶24-2∶3。
本發(fā)明所述的每個(gè)制劑單位含活性成分氯雷他定的量更優(yōu)選為5mg，鹽酸氨溴索的量更優(yōu)選為30mg。兩種活性成分的比更優(yōu)選為1∶6。
由于口腔崩解片要求在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激性。因此對(duì)輔料種類及其性能的選擇是制備口腔崩解片的關(guān)鍵。
本發(fā)明經(jīng)過選擇，找到了適合復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來(lái)增加口腔崩解片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發(fā)明中填充劑優(yōu)選的選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、蔗糖、果糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。
崩解劑的種類和用量的選擇對(duì)于本制劑能否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完全崩解至關(guān)重要。本發(fā)明崩解劑選擇包括低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉中之一或其中幾種的混合物。
在口腔崩解片中可以加入適量泡騰劑，有助于片劑的崩解，并且適量的酸還可以調(diào)節(jié)口味。本發(fā)明選擇的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。
當(dāng)主藥在制劑中的重量百分比較高時(shí)，由于可能出現(xiàn)苦味，因此可以選擇加入適量的掩味劑以便于患者接受和服用，本發(fā)明的掩味劑包括丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、固體石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明使用的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。
粘合劑和潤(rùn)滑劑的加入是為了便于制劑的制備和成型。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、HPMC溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、PEG6000、滑石粉中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的口腔崩解片可以通過冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。
采用冷凍干燥法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，可以將復(fù)方氯雷他定氨溴索與各種輔料混合，加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形即可。
采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和掩味劑，將氯雷他定、鹽酸氨溴索與各種輔料混合均勻后，粉末直接壓片即可。
采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和掩味劑，將氯雷他定、鹽酸氨溴索與部分輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后，壓片即可。
采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和掩味劑，主要方法步驟是可將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或?qū)⑺嵩磁c堿源混合，采用無(wú)水乙醇作為粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后，壓片即可。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1處方

制備方法將氯雷他定、鹽酸氨溴索加入Eudragit L30D混懸液中，加入適量水，攪拌均勻后，加入交聯(lián)聚維酮、甘露醇、阿斯巴甜，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注于適宜的模具中，迅速冷凍，減壓干燥，取模，壓封，包裝。
實(shí)施例2處方

制備方法將氯雷他定、鹽酸氨溴索加入到瓜耳膠與黃原膠混合液中，攪拌均勻后，加入蔗糖、木糖醇、甜菊甙，邊加邊攪拌使成均勻混懸液后，灌注于適宜的模具中，迅速冷凍，減壓干燥，取模，壓封，包裝。
實(shí)施例3處方


制備方法將均過80目篩的氯雷他定、鹽酸氨溴索、L-HPC、PPVP、山梨醇按照等量遞加法混合均勻，另取水蜜桃香精與以上混合物進(jìn)行混合，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片，即可。
實(shí)施例4處方

制備方法將均過80目篩的氯雷他定、鹽酸氨溴索、微晶纖維素、碳酸氫鈉、枸櫞酸(經(jīng)干燥過)混合均勻，另取交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、滑石粉與以上混合物采用等量遞加法進(jìn)行混合，混合均勻后，控制環(huán)境濕度在35％以下，粉末直接壓片，即可。
實(shí)施例5處方

制備方法將均過80目篩的氯雷他定、鹽酸氨溴索、阿斯巴甜、檸檬香精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、CMS-Na、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。
實(shí)施例6處方


制備方法將均過80目篩的氯雷他定、鹽酸氨溴索、木糖醇、甜菊苷、桔子香精、部分微晶纖維素混合均勻，用PVP-k30醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纖維素、PPVP、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。
實(shí)施例7處方


制備方法將均過80目篩的氯雷他定、鹽酸氨溴索、山梨醇、微晶纖維素、檸檬酸、碳酸氫鈉混合均勻，用PVP-K30無(wú)水乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入安塞蜜、氯化鈉、CMS-Na、PEG6000，混合均勻，壓片，即可。
實(shí)施例8處方

制備方法將均過80目篩的氯雷他定、鹽酸氨溴索、乳糖、35％的甘露醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、約半量L-HPC混合均勻，用50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒；另取余量65％甘露醇，加入酒石酸、半量L-HPC，混合均勻，用50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，兩種顆?；旌暇鶆蚝?，外加入甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，即可。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片，其特征在于，該制劑由活性成分氯雷他定、鹽酸氨溴索和適當(dāng)?shù)乃幱幂o料組成。
2.權(quán)利要求1的組合物，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分氯雷他定的量為1.25-20mg，優(yōu)選為2.5-10mg，含活性成分鹽酸氨溴索的量為10-90mg。優(yōu)選為20一60mg。兩種活性成分的比例為1∶24-2∶3。
3.權(quán)利要求1的組合物，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分氯雷他定的量更優(yōu)選為5mg，含活性成分鹽酸氨溴索的量更優(yōu)選為30mg。兩種活性成分的比更優(yōu)選為1∶6。
4.權(quán)利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物輔料包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑或潤(rùn)滑劑等中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、蔗糖、果糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物。所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉中之一種或其中幾種的混合物。所述的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。所述的掩味劑選自丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、固體石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。所述的粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、HPMC溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物；所述的潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、PEG6000、滑石粉中的一種或幾種的混合物。所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。
6.權(quán)利要求1的口腔崩解片的制備方法，其特征是，采用冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。
7.權(quán)利要求6所述的口腔崩解片的制備方法，其中冷凍干燥法的制備步驟是將藥物活性成分氯雷他定、鹽酸氨溴索與其它輔料加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥至物料凍干成形。
8.權(quán)利要求6所述的口腔崩解片的制備方法，其中粉末直接壓片法制備步驟是將氯雷他定、鹽酸氨溴索與填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和掩味劑等混合均勻后，采用粉末直接壓片法進(jìn)行制備。
9.權(quán)利要求6所述的口腔崩解片的制備方法，其中制粒壓片法制備步驟是將復(fù)方氯雷他定、鹽酸氨溴索與部分崩解劑、泡騰劑、填充劑、矯味劑和掩味劑，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后，壓片。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是，其中加入泡騰劑的步驟是，將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或?qū)⑺嵩磁c堿源混合，采用無(wú)水乙醇作為粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于緩解伴有異常分泌無(wú)的咳嗽及過敏性鼻炎的有關(guān)癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、流淚等的復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種吸收快、生物利用度高，服用方法簡(jiǎn)單(不需用水)，能避免肝臟首過效應(yīng)的新制劑——復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片。以氯雷他定、鹽酸氨溴索為原料，加入適當(dāng)輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備成復(fù)方氯雷他定氨溴索口腔崩解片。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1915226SQ200610112870
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2006年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月6日
發(fā)明者陳瑞晶 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司