專利名稱：一種銀杏酮酯滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是人類健康的頭號(hào)殺手，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點(diǎn)，如腦卒中，即中風(fēng)，致死率居世界第三位，致殘率居世界第一位。據(jù)報(bào)道，目前我國每年有260萬人因心腦血管疾病死亡，每12秒鐘就有1人因此種疾病而死亡，所以預(yù)防和治療心腦血管疾病成為擺在我們面前的一個(gè)嚴(yán)重而艱巨的課題。而在這場(chǎng)人類防治腦缺血損傷的攻堅(jiān)戰(zhàn)中，銀杏制劑異軍突起，倍受世界關(guān)注。隨著醫(yī)藥、化工的不斷發(fā)展，作為銀杏的主要有效成分銀杏酮酯近年來更是備受青睞。其制劑杏靈顆粒具有活血化淤、通脈舒絡(luò)之功能，主要用于血瘀引起的卒中、胸痹(冠心病)等癥，癥見胸悶心悸、舌強(qiáng)語蹇、半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、癡呆等。但由于銀杏酮酯中的銀杏內(nèi)酯類成分不溶于水，黃酮中苷元類成分亦不溶于水，制成的顆粒劑為混懸顆粒，銀杏酮酯細(xì)粉分散度較低，影響內(nèi)酯和黃酮類的溶解吸收；同時(shí)隨著制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，新的更有利于疾病治療的新劑型不斷涌現(xiàn)，而目前銀杏酮酯上市制劑中滴丸尚屬空白；再結(jié)合針對(duì)疾病的輕重緩急，僅有一個(gè)制劑是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。故本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，研制開發(fā)銀杏酮酯滴丸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的銀杏酮酯滴丸及其制備方法，銀杏酮酯即含有黃酮和內(nèi)酯的銀杏提取物。由于銀杏酮酯中的銀杏內(nèi)酯類成分不溶于水，黃酮中苷元類成分亦不溶于水，因而銀杏酮酯細(xì)粉分散度較低，普通制劑如顆粒劑等由于內(nèi)酯和黃酮類的低溶解性而不能很好地吸收，使藥物的生物利用度較底。
我們意外地發(fā)現(xiàn)采用新型技術(shù)---固體分散技術(shù)，用聚乙二醇能夠?qū)y杏酮酯溶解、混懸、乳化成為分子或微粒。聚乙二醇為結(jié)晶性水溶聚合物，分子中每一單位內(nèi)有兩個(gè)單位的螺旋線，當(dāng)藥物固化時(shí)，銀杏酮酯的分子量低于500，恰好可以包含在聚乙二醇的螺旋形間質(zhì)空間中，二者形成間質(zhì)性固態(tài)溶液，在聚乙二醇溶解于水的過程中使分散于其中的銀杏酮酯得以溶解，從而提高了銀杏酮酯的溶解度和溶出速率。
在本發(fā)明中使用分子量分別為4000、6000和8000的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上的混合基質(zhì)作為分散用基質(zhì)，其特性為聚乙二醇--藥物的分散體迅速冷卻后，低溫時(shí)在很短時(shí)間內(nèi)固化，利用此特性將聚乙二醇-銀杏酮酯分散體制成滴丸，進(jìn)一步增大了藥物的表面積，提高了銀杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用；同時(shí)本發(fā)明滴丸劑型降低了生產(chǎn)成本，約為普通劑型的50％；聚乙二醇在可見光和紫外線范圍中透明，在含量測(cè)定和溶出試驗(yàn)中可以直接用可見光或紫外線檢出，本制劑質(zhì)量可控性、藥物穩(wěn)定性大大提高；該制劑既可口服還可舌下含服，擴(kuò)大了使用人群，而原劑型顆粒劑只可口服，對(duì)于不易口服的患者，會(huì)耽誤病情；與原劑型相比，有效成分含量提高，服用量減小。
本發(fā)明是這樣完成的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，按照重量百分比計(jì)算，它主要由銀杏酮酯8-25％、藥用基質(zhì)92-75％制作而成，所述的藥用基質(zhì)為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上混合物。具體講，按照重量百分比計(jì)算，它主要由銀杏酮酯15-20％、藥用基質(zhì)85-80％制作而成，所述的藥物基質(zhì)為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
銀杏酮酯可以是市售的或采用常規(guī)的方法制備得到的，其中銀杏總黃酮的含量不得低于44％，銀杏總內(nèi)酯的含量不得低于6.0％。
聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中重量比例范圍為2∶1-4∶1。優(yōu)選為3∶1。
所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法是將藥用基質(zhì)置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至80-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距為4-10cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法是將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
具體講，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油中的一種或幾種，優(yōu)選的是液體石蠟。
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，銀杏酮酯中的銀杏內(nèi)酯類成分不溶于水，黃酮中苷元類成分亦不溶于水，銀杏酮酯細(xì)粉分散度較低，顆粒劑不能快速的使內(nèi)酯和黃酮類有效成分溶解，影響藥物的吸收，進(jìn)而療效不能如人意，同時(shí)其生物利用度偏低，本發(fā)明人采用固體分散技術(shù)，用聚乙二醇將銀杏酮酯溶解、混懸、乳化成為分子或微粒，將其制成滴丸，增大了表面積，提高了銀杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用；本發(fā)明采用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)作為藥用基質(zhì)，其優(yōu)點(diǎn)是聚乙二醇為結(jié)晶性水溶聚合物，分子中每一單位內(nèi)有兩個(gè)單位的螺旋線，當(dāng)藥物固化時(shí)，在此螺旋形間質(zhì)空間中能包含多量的藥物，該基質(zhì)使蘊(yùn)含物的溶出速率加快；銀杏酮酯的分子量低于500，而聚乙二醇分子量為4000和6000，二者形成間質(zhì)性固態(tài)溶液；聚乙二醇--藥物溶解后迅速冷卻，低溫時(shí)介質(zhì)粘度很大形成固化時(shí)間很短，溶質(zhì)可形成微晶；聚乙二醇在可見光和紫外線范圍中透明，在含量測(cè)定和溶出試驗(yàn)中可以直接用可見光或紫外線檢出。同時(shí)本發(fā)明制劑與原劑型相比，還具有如下優(yōu)勢(shì)有效降低了生產(chǎn)成本，約為原顆粒劑的50％；質(zhì)量可控性、藥物穩(wěn)定性、生物利用度大大提高；既可口服也可舌下含服，擴(kuò)大了使用人群；有效成分含量提高，服用量減小。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明的有效效果。
實(shí)驗(yàn)例1工藝考查1.1輔料篩選將不同型號(hào)的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入5-10℃的液體石蠟中，以熔融藥液的流動(dòng)性、滴丸成型性等指標(biāo)來進(jìn)行處方的篩選。結(jié)果見表1。
表1輔料篩選

注“+”表示滴制順利，成型良好，丸型圓整；“±”表示滴制順利，但部分不圓整。
結(jié)果表明選用PEG4000、PEG6000、PEG8000都能基本滿足制劑要求，其中以PEG4000∶PEG6000＝2∶1-4∶1為好，PEG4000∶PEG6000＝3∶1的熔融藥液流動(dòng)性好，滴丸成型性好，光滑、圓潤，故優(yōu)選處方5。
1.2熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察按處方比例制備3批滴丸，熔融藥液的溫度分別為70-75℃、80-85℃、85-90℃，冷凝溫度分別為2-5℃、5-10℃、10-15℃，結(jié)果見表2。
表2熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察

結(jié)果表明熔融藥液溫度為70～90℃，滴丸冷凝溫度為2～15℃，均能滿足制劑要求。但實(shí)驗(yàn)研究表明，熔融藥液溫度為70～75℃，滴丸冷凝溫度為2～5℃時(shí)個(gè)別滴丸不圓潤；熔融藥液溫度為85～90℃，滴丸冷凝溫度為10～15℃時(shí)含量較低；熔融藥液溫度為80-85℃及滴丸冷凝溫度為5-10℃時(shí)，滴丸的外觀、銀杏酮酯的含量、得率均無明顯差異，故確定此條件為最佳條件。
1.3滴頭口徑的考察在上述優(yōu)選的條件下，比較了2.5mm/3.5mm、3mm/4mm和3.5mm/4.5mm孔徑的滴頭，結(jié)果見表3。
表3滴頭孔徑的考察

表3表明，孔徑為2.5～3.5mm/3.5～4.5mm都能基本滿足制劑要求，但實(shí)驗(yàn)表明，選用3mm/4mm孔徑的滴頭較佳。
1.4滴距對(duì)成型影響的考察其他試驗(yàn)條件不變，以所得滴丸的圓整度為指標(biāo)，考察滴距對(duì)其的影響，結(jié)果見表4。
表4滴距的考察

表4表明，滴距4～10cm都能滿足制劑要求，但最佳滴距為6-8cm。
綜上所述，滴丸的最佳工藝為將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，選用3mm/4mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，即得。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1銀杏酮酯8g，聚乙二醇400027g，聚乙二醇60009g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例2銀杏酮酯2g，聚乙二醇4000 18.4g，聚乙二醇6000 4.6g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-80℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3.5mm/4.5mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除甲基硅油，收集滴丸，即得。
實(shí)施例3銀杏酮酯5g，聚乙二醇4000 10g，聚乙二醇6000 5g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至100-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，85-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為4-6cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的二甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，收集滴丸，即得。
實(shí)施例4銀杏酮酯7.5g，聚乙二醇4000 42.5g將聚乙二醇4000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-80℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3.5mm/4.5mm，滴距為8-10cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入2-5℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
實(shí)施例5銀杏酮酯8g，聚乙二醇6000 32g將聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至80～90℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5mm/3.5mm，滴距為4～6cm，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入10～15℃的大豆油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除大豆油，收集滴丸，即得。
實(shí)施例6銀杏酮酯6.6g，聚乙二醇4000 25.05g，聚乙二醇6000 8.35g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至100-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，85-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為4-6cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的二甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
實(shí)施例7銀杏酮酯8g，聚乙二醇8000 36g將聚乙二醇8000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的植物油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除植物油，收集滴丸，即得。
實(shí)施例8銀杏酮酯8g，聚乙二醇4000 27g，聚乙二醇8000 9g將聚乙二醇4000，聚乙二醇8000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
實(shí)施例9銀杏酮酯8g，聚乙二醇6000 27g，聚乙二醇8000 9g將聚乙二醇6000、聚乙二醇8000按處方量置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于，按照重量百分比計(jì)算，它主要由銀杏酮酯8-25％、藥用基質(zhì)92-75％制作而成，所述的藥用基質(zhì)為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于，按照重量百分比計(jì)算，它主要由銀杏酮酯15-20％、藥用基質(zhì)85-80％制作而成，所述的藥物基質(zhì)為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于銀杏酮酯可以是市售的或采用常規(guī)的方法制備得到的，其中銀杏總黃酮的含量不得低于44％，銀杏總內(nèi)酯的含量不得低于6.0％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中重量比例范圍為2∶1-4∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中重量比例范圍為3∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5中任意一項(xiàng)所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和/或聚乙二醇8000置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至80-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距為4-10cm，調(diào)節(jié)滴液閥門使滴速約為每分鐘50滴，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求6、7所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不銹鋼容器內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油等。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液是指液體石蠟。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油等。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液是指液體石蠟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。它主要由銀杏酮酯與藥用基質(zhì)制備而成，優(yōu)選的藥用基質(zhì)為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，該制劑對(duì)于血瘀引起的卒中、胸痹(冠心病)等癥有理想的治療效果，較現(xiàn)有劑型有較大提高。本發(fā)明提供的滴丸劑具有吸收快，生物利用度高，服用量小，服用方式多樣，生產(chǎn)成本低，工藝合理可行，療效確切等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K36/16GK1931160SQ200610113450
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者林德良 申請(qǐng)人:北京漢典中西藥研究開發(fā)中心