專利名稱：：依普利酮藥物組合物的制作方法依普利酮藥物組合物玟術(shù)領(lǐng)墚本發(fā)明涉及一種抗高血壓的藥物組合物，特別是一種含有依普利酮的藥物組合物。背暈R術(shù)依普利酮是一種選擇性醛甾酮抑制劑(SAB)，能特異性地抑制激素醛甾酮的功能。醛甾酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中一種重要的成分，在調(diào)節(jié)人體心血管系統(tǒng)功能時(shí)發(fā)揮著重要作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示依普利酮能有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，改善2型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用發(fā)生率與安慰劑相似，耐受良好。對于高血壓患者控制高血壓、預(yù)防與靶器官損害相關(guān)的心血管疾病、改善高血壓患者的預(yù)后等方同均具有重要意義。CN99814110和US20030215518公開了微粉化依普利酮藥物組合物。EP1527782公開使用微粉化依普利酮制成片劑和膠囊。微粉化的藥物組合物，雖然在一定程度上提高了其體外溶出和體內(nèi)生物利用度，但該方法制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。US2003236236公開了通過加入表面活性劑，包括聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦，來增加難溶性藥物的方法，但沒有具體公開是用于依普利酮表面活性劑及其用量，也沒有公開當(dāng)活性成分為依普利酮時(shí)，其溶出度和生物利用度獲得改善的程度。發(fā)明內(nèi)寄依普利酮的水溶性差，口服的生物利用度低，本發(fā)明通過加入非離子親水表面活性劑泊洛沙姆，提高藥物的生物利用度，從而提高依普利酮的藥效。本發(fā)明的藥物組合物含有非離子親水表面活性劑，可選自環(huán)氧乙垸/環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆，poloxamers)，包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。本發(fā)明的組合物含有(重量)530%依普利酮，515%泊洛沙姆，以及5590%的崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。對于口服藥物組合物，水難溶性藥物的溶出速度是影響藥物吸收的重要因素。本發(fā)明合理選用崩解劑，加快崩解速度，促進(jìn)藥物的溶出，增加藥物的吸收。本發(fā)明可選用的崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素中的一種或幾種。本發(fā)明可選用的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁中的一種或幾種。本發(fā)明可選用的填充劑包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉中的一種或幾種。本發(fā)明可選用的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種。本發(fā)明提供一種依普利酮藥物組合物，它崩解迅速，通過加入非離子親水表面活性劑，提高生物利用度高和血藥濃度，提高依普利酮的療效，而且制備方法簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施方式通過下面的實(shí)施例來對本發(fā)明的依普利酮藥物組合物做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:依普利酮腦乳糖22.5%微晶纖維素25%預(yù)膠化淀粉15%泊洛沙姆4077%羧甲基淀粉鈉20%硬脂酸鎂0.5%制備方法取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、泊洛沙姆407過60目篩，混合均勻，取與依普利酮等量的輔料，以等量遞加的方法混合均勻，粉末直接壓片，即得依普利酮片。實(shí)施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法先將上述輔料分別粉碎過100目篩，將依普利酮、乳糖、微晶纖維素、泊洛沙姆188、預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，加入適量水(或乙醇水溶液)制成軟材，30目篩制粒后烘干，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，控制片劑重量，壓片即得依普利酮片。實(shí)施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法先將上述輔料分別粉碎過100目篩，將依普利酮、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、泊洛沙姆338充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯垸酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得依普利酮片。此例為崩解劑內(nèi)加和外加聯(lián)合應(yīng)用，內(nèi)加崩解劑為微晶纖維素和低取代羥丙甲纖維素，外加崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。實(shí)施例4:依普利酮40%乳糖27%微晶纖維素20%低取代羥丙基纖維素7%泊洛沙姆2375%水適量硬脂酸鎂1%制備方法先將上述輔料分別粉碎過100目篩，將依普利酮、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、泊洛沙姆237、充分混合均勻，加入適量水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得依普利酮片。實(shí)施例5:依普利酮10%乳糖29.5%微晶纖維素25%預(yù)膠化淀粉15%羧甲基淀粉鈉20%硬脂酸鎂0.5%制備方法取處方量的依普利酮，過100目篩，另取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂過60目篩，混合均勻，取與依普利酮等量的輔料，以等量遞加的方法過60目篩混合均勻，粉末直接壓片，即得依普利酮片。實(shí)施例6:藥代動力學(xué)對比實(shí)驗(yàn)對10名人類志愿者進(jìn)行隨機(jī)分兩組，第一組5名志愿者服用實(shí)施例1制備的含7%泊洛沙姆407的片劑，第二組5名志愿者服用實(shí)施例5(對比實(shí)施例)制備的不含泊洛沙姆407的片劑。在服用后0、1、2、3、4、6、8、10、12、16和20小時(shí)分別取血樣，并對依普利酮進(jìn)行檢測，記錄藥物的最大血藥濃度(Cmax，ng/ml)以及血藥濃度對時(shí)間的曲線下面積(AUC，ng.h/ml)。實(shí)施例1與實(shí)施例5(對比實(shí)施例)的Q^和AUC值對比表服用實(shí)施例1服用實(shí)施例5(對比實(shí)施例)Q^的比率9.11AUC的比率7.81上表結(jié)果表明,在片劑中加入非離子表面活性劑泊洛沙姆407，能顯著提高依普利酮在人體內(nèi)的生物利用度。權(quán)利要求1、一種含有依普利酮的藥物組合物，其特征在于含有非離子型表面活性劑和其他可接受的藥用輔料。2、根據(jù)權(quán)利要求2的藥用組合物，其特征在于含有530%(重量)依普利酮，5-15%的非離子型表面活性劑和55-90%的可接受的藥用輔料。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其特征在于所述非離子型表面活性劑為泊洛沙姆。4、根據(jù)權(quán)利要求3的藥用組合物，其特征在于所述非離子型表面活性劑選自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。5、根據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物，具有以下組成<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>6.利要求4的藥用組合物，具有以下組成-<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>7、根據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物，具有以下組成:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>全文摘要本發(fā)明公開了一種含有依普利酮的藥物組合物，該組合物還含有非離子親水表面活性劑，具備良好的生物利用度，用于治療包括高血壓在內(nèi)的心血管疾病。文檔編號A61K31/58GK101152187SQ20061011346公開日2008年4月2日申請日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者卞志家申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司