專利名稱：含2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，它含有藥學上可接受形式的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸或其藥學上可接受的鹽。

背景技術(shù)：
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(Febuxostat)，結(jié)構(gòu)式為
Febuxostat是一種新的黃嘌呤氧化酶的非嘌呤選擇性抑制劑，可以減少尿酸生成。Febuxostat對絕大多數(shù)酸患有痛風和高尿酸血癥的病人有效，能夠使血尿酸水平下降并穩(wěn)定在6.0mg/dl以下，減少急性痛風發(fā)作。
WO 9209279公開了Febuxostat化合物，其化學制備方法及其用于痛風和高尿酸血癥的治療的作用，在此全文引入本發(fā)明作為參考。
CN 1642546認為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸有多種晶型，在制劑制備過程中，即使使用物理穩(wěn)定性試驗中被認為最穩(wěn)定的晶型(WO9965885)也無法得到藥物溶出曲線無偏差，具有良好溶出性能的固體藥物組合物。并且CN 1642546提供穩(wěn)定且溶出曲線偏差小的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的固體制劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗，出乎意料的發(fā)現(xiàn)了一種藥物組合物形式，采用WO 9965885中公開Febuxostat，獲得一種穩(wěn)定的并具有良好溶出性能的固體藥物組合物。
本發(fā)明提供一種包含F(xiàn)ebuxostat作為活性成分，和聚乙二醇，并與一種或多種藥物賦型劑結(jié)合的固體藥物組合物。
本發(fā)明的固體藥物組合物，相對組合物的總重量，含有0.1％至30％重量的Febuxostat。
本發(fā)明所使用的高分子聚合物聚乙二醇的分子量為200-8000。
優(yōu)選的高分子聚合物聚乙二醇可以提及聚乙二醇6000。
在本發(fā)明的固體藥物組合物中，F(xiàn)ebuxosta與聚乙二醇的質(zhì)量比為1∶0.2-8。
在本發(fā)明的固體藥物組合物中，F(xiàn)ebuxosta與聚乙二醇的質(zhì)量比為1∶0.4-4。
在本發(fā)明的固體藥物組合物中，F(xiàn)ebuxosta與聚乙二醇的質(zhì)量比為1∶0.8-2。
在本發(fā)明的固體藥物組合物中，F(xiàn)ebuxosta與聚乙二醇的質(zhì)量比優(yōu)選為1∶1。
除了高分子聚合物聚乙二醇，本發(fā)明的固體藥物組合物還可以含有口服形式藥物中通常使用的已公知的藥物賦型劑。
本發(fā)明所使用的藥物賦型劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑。
本發(fā)明的固體藥物組合物，相對組合物的總重量，含有10％至90％重量的藥物賦型劑。
本發(fā)明所提及的填充劑可以選自預膠化淀粉，糊精，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，微晶纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈣，硫酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸鈣，碳酸鈣，輕質(zhì)氧化鎂中的一種或多種。
本發(fā)明所提及的崩解劑可以選自低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲淀粉鈉中的一種或多種。
本發(fā)明所提及的粘合劑可以選自水，乙醇，淀粉漿，聚乙烯吡咯烷酮膠漿，羧甲纖維素鈉膠漿，明膠漿，糖漿中的一種或多種。
本發(fā)明所提及的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋁，硬脂酸，聚乙二醇，菜籽油、棕櫚油酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、月桂醇硫酸鎂中的一種或多種。
本發(fā)明所提及的助流劑可以選自滑石粉，微粉硅膠，二氧化硅中的一種或多種。
為了改善Febuxostat的不良口感，提高患者的順應性，本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種的在本領域公知的矯味劑、著色劑和芳香劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是以片劑的形式存在，但不排除其以其他臨床可以接受的劑型存在，如膠囊劑，溶液劑等。
將本發(fā)明的藥物組合物制備成片劑的工藝過程可以為將Febuxostat與聚乙二醇以質(zhì)量之比1∶1，完全溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；噴霧干燥，得到粉末；加入填充劑、崩解劑，混合均勻；加入潤濕劑或粘合劑，通過普通濕法制粒工藝或一步造粒工藝制粒，干燥。干燥顆粒加入矯味劑、潤滑劑混合均勻，壓制成片劑。
將本發(fā)明的藥物組合物制備成片劑的工藝過程可以為將Febuxostat與聚乙二醇以質(zhì)量之比1∶1，完全溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；噴霧干燥，得到粉末；加入填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑的一種或多種，混合均勻，直接壓制成片劑。
將本發(fā)明的藥物組合物制備成片劑的工藝過程可以為將Febuxostat與聚乙二醇以質(zhì)量之比1∶1，完全溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；噴霧干燥，得到粉末；加入填充劑、崩解劑和粘合劑混合均勻；干法制粒；顆粒加入矯味劑、潤滑劑混合均勻，壓制成片劑。
本發(fā)明將Febuxostat和適量的高分子聚合物聚乙二醇混勻，溶解于適當溶劑中，進行噴霧干燥，所得粉末進一步加入其他藥物賦型劑，制備成常規(guī)的固體制劑，如片劑，能明顯減小其體外溶出度偏差。

具體實施例方式 本發(fā)明通過以下實施例作進一步闡述，但是不是要用其以任何方式來對本發(fā)明進行限制。
實施例1 (1)將Febuxostat與聚乙二醇混合均勻，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中； (2)將第(1)步所得溶液，噴霧干燥； (3)將第(2)步所得粉末，加入微晶纖維素PH101、乳糖、交聯(lián)聚維酮xl，混合均勻；以10％淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片。
實施例2 (1)將Febuxostat與聚乙二醇混合均勻，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中； (2)將第(1)步所得溶液，噴霧干燥； (3)將第(2)步所得粉末，加入微晶纖維素PH101、乳糖、交聯(lián)聚維酮xl，混合均勻。以10％淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片。
實施例3 (1)將Febuxostat與聚乙二醇混合均勻，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中； (2)將第(1)步所得溶液，噴霧干燥； (3)將第(2)步所得粉末，加入微晶纖維素PH101、乳糖、交聯(lián)聚維酮xl，混合均勻。以10％淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片。
實施例4 (1)將Febuxostat與聚乙二醇混合均勻，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中； (2)將第(1)步所得溶液，噴霧干燥； (3)將第(2)步所得粉末，加入微晶纖維素PH101、乳糖、交聯(lián)聚維酮xl，混合均勻；以10％淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片。
實施例5對比實施例 將Febuxostat與微晶纖維素PH101、乳糖、交聯(lián)聚維酮xl，混合均勻。以10％淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片。
實施例6體外溶出度測定 參照中國藥典2000年版二部附錄X C第二法，以900ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，溫度為37℃±1℃。分別于第5、10、20、30、45、60分鐘取樣，按高效液相色譜法測定實施例1、實施例4和對比實施例的溶出度。
這些結(jié)果表明通過將Febuxostat與聚乙二醇混合，溶解，噴霧干燥，能顯著減小Febuxostat固體制劑的體外溶出度偏差，獲得具有良好溶出性能的固體藥物組合物。
權(quán)利要求
1.一種固體藥物組合物，其特征在于包含0.1％至30％(質(zhì)量)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸、聚乙二醇和一種或多種藥物賦型劑。
2.如權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于聚乙二醇的分子量為200-8000。
3.如權(quán)利要求2的固體藥物組合物，其特征在于所述的聚乙二醇為聚乙二醇6000。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的固體藥物組合物，其特征在于2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸與聚乙二醇的質(zhì)量比為1∶0.2-8，優(yōu)選1∶1。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的固體藥物組合物，其特征在于其含有10％至90％質(zhì)量的藥物賦型劑，選自包括填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑的一種或多種。
6.如權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于具備以下組成
。
7.如權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于具備以下組成
。
8.如權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于具備以下組成
。
9.如權(quán)利要求1-8任一項所述的固體藥物組合物的制備方法，包括下列步驟
(1)將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸與聚乙二醇以適當重量比，混合均勻，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；
(2)將第(1)步所得溶液，噴霧干燥；
(3)將第(2)步所得粉末，加入填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑的一種或多種，制備成片劑或其它固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種固體藥物組合物，其包含2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸作為活性成分，和聚乙二醇，并與一種或多種藥物賦型劑結(jié)合，用于痛風和高尿酸血癥的治療，減少急性痛風發(fā)作。
文檔編號A61K9/00GK101152142SQ20061011347
公開日2008年4月2日 申請日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者莫良侃 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司