專利名稱：：氯法拉濱的靜脈給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氯法拉濱(clofarabine)的靜脈給藥制劑及其制劑方法，特別涉及氯法拉濱輸液制劑及針劑。背暈技術(shù)氯法拉濱是英國(guó)GenzymeCorporation公司研制開發(fā)的DNA合成抑制劑，通過(guò)抑制核糖核苷酸還原酶的活性降低細(xì)胞內(nèi)三磷酸脫氧核苷酸含量，終止DNA鏈延長(zhǎng)，以及競(jìng)爭(zhēng)性的抑制DNA聚合酶而抑制DNA修復(fù)。其商品名是CLOLAR,規(guī)格為lmg/ml，臨床上用于治療兒童難治性及復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞性白血病。氯法拉濱(clofarabine)化學(xué)結(jié)構(gòu)式為-化學(xué)名稱是(2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-e-D-呋喃阿糖基)-9&嘌呤-6-氨基)，氯法拉濱為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味，在水中略溶。氯法拉濱注射液為無(wú)色澄明液體。WO9220347公開了氯法拉濱，其制備方法和治療用途。W09939732公開了PEG-ASNase與核苷酸還原酶抑制劑聯(lián)用用于HIV的治療。WO2004028463公開了氯法拉濱在治療紅斑狼瘡中的應(yīng)用。英國(guó)GenzymeCorporation公司研制開發(fā)CL0LARW注射液，溶劑為注射用水，不含其它輔料，而我們研制氯法拉濱注射液中加入氯化鈉或葡萄糖，意外的發(fā)現(xiàn)，加入氯化鈉或葡萄糖不僅有助于提高藥物的溶解速度，甚至在不加熱的情況下，藥物能速迅溶解，而且能大大減少活性炭對(duì)藥物的吸附，降低主藥投藥量，同時(shí)提高注射液穩(wěn)定性。并且我們通過(guò)藥理試驗(yàn)證明按照該配方所制得的注射液無(wú)溶血性、血管刺激性和過(guò)敏反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種含氯法拉濱或其可藥用鹽的靜脈注射液，包括輸液制劑及針劑，尤其是一種穩(wěn)定的氯法拉濱注射液，在該注射液中氯法拉濱的濃度是0.01mg/mM0mg/ml，優(yōu)選lmg/ml.本發(fā)明的氯法拉濱注射液其附加劑包括氯化鈉或葡萄糖。本發(fā)明的氯法拉濱注射液pH范圍是4.5~7.5，優(yōu)選5.0~6.0。本發(fā)明的另一個(gè)目的提供了穩(wěn)定的氯法拉濱注射液的制備方法在該制備方法中將氯法拉濱、注射用氯化鈉或葡萄糖溶解于適量的注射用水中，加注射用水至所需量，用鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.06.0之間，加活性炭，脫炭粗濾，再經(jīng)微孔濾膜精濾，灌封，滅菌得成品。配制含氯法拉濱及注射液附加劑的溶液，采用鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值為5.0、5.5、6.0,加活性炭，脫炭粗濾，精濾，灌封，滅菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示pH5.0~6.0之間的氯法拉濱注射液在高溫(40°C、60°C)、高濕(75%RH、92%RH)、強(qiáng)光條件下均能保持性質(zhì)穩(wěn)定。因此，我們將注射液樣品的pH調(diào)節(jié)在pH5.0~6.0。英國(guó)GenzymeCorporation公司研制開發(fā)CLOLARTM注射液pH值范圍為4.5~7.5，不加pH調(diào)節(jié)劑，事實(shí)表明，如不加pH調(diào)節(jié)劑，溶液pH變化較大，不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制。氯法拉濱注射液的給藥方法是靜脈注射，因此需要調(diào)節(jié)注射液滲透壓與血漿相等。我們釆用氯化鈉或葡萄糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，提高了溶液的滲透壓，與不加滲透壓調(diào)節(jié)劑的clolarw注射液相比，更能增加病人的順應(yīng)性。針用活性炭對(duì)氯法拉濱有強(qiáng)烈吸附，導(dǎo)致加炭后的溶液中氯法拉濱的含量下降顯著，因此，氯法拉濱的水溶液因無(wú)法加入活性炭而有效去除熱原，但如果在溶液中加入氯化鈉或葡萄糖，則活性炭對(duì)藥物的吸附作用大大降低，因此，在溶液中加入氯化鈉或葡萄糖不僅有助于減少活性炭對(duì)藥物的吸附，還能有效除去熱原。氯法拉濱在水溶液中溶解速度較慢，通常要在60°c以上水浴加熱約30分鐘，才能保證藥物溶解完全，而氯法拉濱在氯化鈉或葡萄糖溶液中溶解速度較快，通常在常溫的氯化鈉或葡萄糖溶液中，攪拌10分鐘，氯法拉濱即能溶解完全，不僅提高效率，而且降低能耗。注射液樣品釆用115"c流通蒸汽滅菌30分鐘，所得成品經(jīng)藥理衛(wèi)生學(xué)檢査菌檢合格，并且有關(guān)物質(zhì)未見(jiàn)明顯變化。具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但不限于實(shí)施例。實(shí)施例l處方組成氯法拉濱20g氯化鈉180g注射用水加至20L制成1000支將處方量的氯法拉濱溶于全量的0.9%氯化鈉溶液中，所得氯法拉濱濃度為lmg/ml，加入鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.0^6.0，加入適量針用活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭，經(jīng)微孔濾膜精濾，每支安瓿灌封20ml精濾液，流通蒸汽115'c滅菌30分鐘，即得成品。實(shí)施例2(對(duì)比實(shí)施例)處方組成氯法拉濱氯化鈉注射用水20g180g加至20L制成1000支將氯法拉濱溶于水中，不調(diào)節(jié)pH值，按述上方法進(jìn)行操作，制備一批樣品。實(shí)施例3對(duì)實(shí)施例1和實(shí)施例2的制備樣品的方法，考察其溶解速度、活性炭吸附量，結(jié)果表明，采用本發(fā)明制備的樣品，藥物溶解速度快，活性炭吸附量少。表1氯法拉濱溶解速度、活性炭吸<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>對(duì)實(shí)施例1和實(shí)施例2得到的樣品，考察其穩(wěn)定性，結(jié)果顯示本發(fā)明的樣品pH值變化小，有利于產(chǎn)品質(zhì)量控制，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。表2氯法拉濱注射液穩(wěn)定性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的氯法拉濱注射液，其特征在于含有氯法拉濱或其水溶性可藥用鹽，同時(shí)還含有氯化鈉或葡萄糖。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于氯法拉濱的濃度是0.01mg/ml~10mg/ml。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于氯法拉濱的濃度是0.5mg/ml~5mg/ml。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于氯法拉濱的濃度是lmg/ml。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于氯化鈉的濃度是7.5mg/ml~10.5mg/ml，優(yōu)選8.5mg/ml~9.5mg/ml。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于葡萄糖的濃度是40mg/ml~100mg/ml,優(yōu)選50mg/ml~60mg/mlo7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于pH范圍是4.5~7.5，優(yōu)選5.0~6.0。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟:a)將氯法拉濱、注射用氯化鈉或葡萄糖溶解于適量的注射用水中，加注射用水至所需量；b)用鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值5.06.0;c)加入針用活性炭攪勻，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；d)灌封；e)流通蒸氣滅菌或熱壓滅菌。全文摘要本發(fā)明提供了氯法拉濱(clofarabine)或其可藥用鹽的靜脈注射液及其制備方法，本發(fā)明所涉及的注射液配方中輔料主要是氯化鈉或葡萄糖，并且注射液具有高的熱穩(wěn)定性，用于兒童難治性及復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞性白血病的治療。文檔編號(hào)A61K31/7042GK101152204SQ20061011347公開日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者明張申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司