專利名稱：：一種控釋給藥的藥芯組合物和控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，包括提供一種控釋給藥的藥芯組合物和含有該藥芯的控釋藥物制劑，尤其是用于低溶解性藥物控釋給藥的藥芯組合物，本發(fā)明還提供一種采用親水聚合物、不溶性聚合物和滲透壓促進(jìn)劑來(lái)制備藥芯組合物的方法，并以此形成滲透釋放體系，使得低溶解性藥物的控釋制劑能夠以控制活性成分釋放的方式釋藥。
背景技術(shù)：
：在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中，利用滲透壓原理可以制成口服滲透泵片(膠囊)和滲透植入劑，其均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。美國(guó)ALZA公司于1970年首先開發(fā)了滲透泵片，自1983年以來(lái)已經(jīng)有十多個(gè)產(chǎn)品上市，為一天用藥一次的產(chǎn)品。滲透泵控釋片是以控釋衣膜內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為基本特征的一類制劑，是目前口服控釋制劑中最為理想的一種方式。滲透泵控釋片有很多優(yōu)點(diǎn)(1)釋藥行為呈現(xiàn)良好的零級(jí)釋放特征；(2)受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響小，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；(3)可以避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象；(4)減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物的安全性、有效性和病人的順應(yīng)性。單室滲透泵(elementaryosmoticpump,EOP)是滲透泵控釋片的第一代產(chǎn)品，僅適用于水中溶解的藥物(通常溶解度為530g/100ml),而不能用于水中溶解度低的藥物。正因?yàn)榭诜B透泵控釋制劑具有其它口服緩、控釋制劑難以達(dá)到的優(yōu)點(diǎn)，因此需要對(duì)原有制備技術(shù)進(jìn)行完善和簡(jiǎn)化，加深對(duì)難溶性藥物制備滲透泵片的研究以拓展適用藥物的范圍以及尋找可替代的新的功能性輔料。推-拉滲透泵(push-pullosmoticpump,PPOP)或稱多室滲透泵可以利用滲透壓原理解決這類藥物的控釋作用。PPOP也是帶有釋藥孔的半透膜包衣片，只是片芯不是單層片，而是由雙層或三層片構(gòu)成。片芯中的一層是由藥物、具有滲透壓活性的親水聚合物和其它輔料組成，可以稱之為含藥層；片芯的另外一層是由親水性聚合物、滲透壓促進(jìn)劑和其它輔料組成，可以稱之為助推層。片芯外面包有半透膜，并在半透膜片兩邊的片面上開一個(gè)或數(shù)個(gè)釋藥孔，藥物通過(guò)釋藥孔與外環(huán)境相連。當(dāng)滲透泵片進(jìn)入水性環(huán)境時(shí)，水分經(jīng)過(guò)釋藥孔和半透膜ii^片芯，藥物在促滲透劑的作用下部分溶解或混懸于水中，在滲透壓的作用下從釋藥孔釋放出來(lái)，同時(shí)助推層中的親水聚合物吸水后體積有所膨脹，會(huì)對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生一定的推動(dòng)作用，同時(shí)親水聚合物溶解之后，又會(huì)對(duì)滲透壓差的維持有一定的貢獻(xiàn)，因此又被稱為滲透活性聚合物或者促滲透聚合物(osmopolymers),其典型代表是聚氧乙烯(PEO)。在已上市產(chǎn)品中，例如AdalatGITS(拜新同)、GlucotrolXL(瑞易寧)，都是采用PEO作為主要的功能性輔料。美國(guó)專利US2005100602和US2005100603控釋片，首選的聚合物是PEO。以PEO為主要輔料的藥芯組合物比較適合于低溶解性藥物的控制釋放。但是以PEO為主要輔料的藥芯組合物制備的滲透泵控釋片有一些固有的缺點(diǎn)(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均較慢，因此藥物釋放的時(shí)滯較長(zhǎng)；(2)聚氧乙烯的典型玻璃轉(zhuǎn)變溫度范圍為65。C67'C，因此PEO不具有理想的熱穩(wěn)定性，其在滲透泵片制備中以及貯存中都可能產(chǎn)生問(wèn)題。例如在制粒過(guò)程中溶劑干燥較為困難，由于干燥溫度因聚氧乙烯的玻璃轉(zhuǎn)變溫度而通常不宜超過(guò)4(TC，易造成有機(jī)溶劑殘留量較高；若要干燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的千燥時(shí)間，對(duì)制劑的質(zhì)量以及釋放造成不良影響；高速壓片過(guò)程中，如沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量導(dǎo)致溫度達(dá)到50。C左右時(shí)，如使用PEO就容易出現(xiàn)粘沖等不利現(xiàn)象，因此需要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度或者降低壓片速度。同樣，以PEO為載體的片劑的存貯溫度不宜過(guò)高，過(guò)高的放置溫度易使聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)片劑的釋放行為產(chǎn)生影響，因此貯存時(shí)需要良好的溫度控制。因此，業(yè)內(nèi)需要尋找一種新的藥芯組合物，以方便制備運(yùn)輸?shù)腿芙庑运幬锏目蒯尳o藥方法、劑型和裝置，最好是每日一次的給藥方式，這樣的劑型可以控制的方式釋放活性藥物，優(yōu)逸具有零級(jí)釋放速率藥物釋放模式，同時(shí)藥物釋放的時(shí)滯要盡可能的短，制劑的制備和貯存盡可能不受溫度的約束。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種可以控制釋放的藥芯組合物，通過(guò)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作為優(yōu)選的促滲透聚合物，使之克服了傳統(tǒng)的促滲透聚合物給藥物帶來(lái)的熱敏性和釋放時(shí)滯較長(zhǎng)的弊端，并且該藥芯組合物以受控的速率釋放藥物，可以使含有該藥芯組合物的制劑(劑型)達(dá)到每日給藥一次即可以在大約24小時(shí)內(nèi)釋放活性藥物的目的。本發(fā)明的目的還在于提供一種可以在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制釋放低溶解性活性藥物的劑型和方法，可以使每日一次給藥即可達(dá)到治療效果，療效可持續(xù)24小時(shí)以上，采用滲透給藥系統(tǒng)傳遞低溶解性活性藥物，使活性藥物的釋放達(dá)到零級(jí)藥物釋放速率。本發(fā)明提供的一種用于低溶解性活性藥物控釋給藥的藥芯組合物，其中，至少包含含藥層和助推層，所述含藥層包括低溶解性活性藥物和親水性聚合物載體，該低溶解性為溶解度不超過(guò)10mg/ml，所述的助推層至少包括促滲透聚合物、不溶性聚合物和滲透壓促進(jìn)劑，該促滲透聚合物為丙烯酸類聚合物和/或共聚物、羥丙基曱基纖維素、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物或其任意組合。上述用于低溶解性活性藥物控釋給藥的藥芯組合物采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作為藥芯組合物中的主要輔料，能夠克服傳統(tǒng)以PEO為主要功能性輔料的滲透泵控釋制劑的對(duì)溫度相對(duì)較為敏感的缺點(diǎn)以及藥物釋放時(shí)滯較長(zhǎng)的弊端。本發(fā)明提供的上述藥芯組合物，其中含藥層中所述的低溶解性活性藥物主要是溶解度不超過(guò)10mg/ml的藥物，其包括了溶解度不超過(guò)0.1mg/ml的在水中幾乎不溶或者不溶的藥物、溶解度在O.l-lmg/ml的在水中極微溶解的藥物以及溶解度在l-10mg/ml的在水中微溶的藥物;所述的親水性聚合物栽體優(yōu)選為乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物；在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中，該親水性聚合物栽體占含藥層重量的比例為20~99%;所述的助推層包括優(yōu)選占助推層重量20-60%的促滲透聚合物和優(yōu)選占15%~65%的水不溶性聚合物以及優(yōu)選占5~30%的滲透壓促進(jìn)劑，該促滲透聚合物可以是丙烯酸類聚合物(包括丙烯酸類聚合物和/或共聚物)、鞋丙基曱基纖維素、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物或其任意組合，優(yōu)選乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物；所述的不溶性聚合物優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、低取代鞋丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或其任意組合，更優(yōu)選羧曱基淀粉鈉；所述的滲透壓促進(jìn)劑，也叫滲透活性溶質(zhì)，其為鹽類、酸類和/或糖類，所述鹽類可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉和/或硫酸鎂，酸類可以是抗壞血酸和/或酒石酸，糖類可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。本發(fā)明中所述的乙烯吡咯烷酮共聚物優(yōu)選為共聚維酮，例如l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，二者比例是l:10-10:1，例如可以7:3，3:2，5:5或3:7的比例，優(yōu)選比例大約為3:2。在本發(fā)明中采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作為藥芯組合物中的主要輔料，而避免采用聚氧乙烯，目的是為了在制備含有低溶解性活性藥物的雙層滲透泵控釋片中克服傳統(tǒng)滲透泵對(duì)溫度的相對(duì)敏感。分析其主要原因是乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物較傳統(tǒng)的聚氧乙烯有更好的熱穩(wěn)定性乙烯吡咯烷酮聚合物優(yōu)選為聚維酮，聚維酮的分子量范圍為1000-3000000，優(yōu)選為1300000。不同分子量的聚維酮的玻璃轉(zhuǎn)變溫度(rg)范圍為130。C176°C，例如聚維酮K-90(PlasdoneK-90)的玻璃轉(zhuǎn)變溫度為174°C，而在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中采用的乙烯吡咯烷酮共聚物優(yōu)選為共聚維酮，是l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以l:IO至IO:l比例的共聚物，優(yōu)選比例為3:2，例如共聚維酮S-630(PlasdoneS-630)的玻璃轉(zhuǎn)變溫度為105。C，因此以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作為主要栽體的制劑不需要特殊的貯存條件。在本發(fā)明中的藥芯組合物含有的不溶性聚合物，其主要包括羧曱基淀粉鈉、低取代幾丙纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉及其同類水不溶性的物質(zhì)，這些水不溶性聚合物通常在普通片劑中作為崩解劑，尤其是用在速釋制劑中，其優(yōu)良的崩解性能能夠保證制劑的迅速崩解和藥物的迅速釋放。但是這種促進(jìn)速崩速釋的功能卻阻礙了這類聚合物輔料在緩、控釋制劑中的應(yīng)用，至今尚未發(fā)現(xiàn)有報(bào)道將這類聚合物用于緩釋或者控釋的藥物制劑中。本發(fā)明首次將該類不溶性聚合物用于能夠控制藥物釋放的藥芯組合物中，并適合于進(jìn)一步制備控釋制劑，經(jīng)過(guò)測(cè)試和分析，其用于本發(fā)明中的機(jī)理主要是該類聚合物較大的表面積和孔隙率賦予其很好的吸水速度和吸水量，遇水后體積快速急劇膨脹，例如，羧甲基淀粉鈉在水中可以溶脹達(dá)其原體積的300倍；低取代羥丙纖維素的吸水膨脹率在500%~700%(取代基占10%~15%時(shí))；交聯(lián)羧曱基纖維素鈉與水接觸后，體積迅速溶脹至原體積的48倍。當(dāng)本發(fā)明的含有這類聚合物的藥芯組合物的制劑被服用之后，在體內(nèi)的液體環(huán)境中會(huì)迅速吸水，體積膨脹，起到推動(dòng)和助動(dòng)作用，促進(jìn)藥物的釋放。本發(fā)明的制劑類型優(yōu)選是滲透泵型制劑，更優(yōu)選的是滲透泵型片劑。尤其是滲透泵制劑中優(yōu)選含有滲透壓促進(jìn)劑時(shí)，會(huì)加速水分的進(jìn)入和吸收，進(jìn)一步加速不溶性聚合物的體積膨脹速度和程度，對(duì)活性藥物的釋放起到推動(dòng)作用，因此會(huì)縮短活性藥物釋放的時(shí)滯，并促進(jìn)藥物最終釋放完全，因此使得本發(fā)明得到的藥芯組合物以及含有該藥芯組合物的制劑可以達(dá)到每日給藥一次即可以在約24小時(shí)內(nèi)釋放活性藥物的控釋的效果。在本發(fā)明中的藥芯組合物適用于傳遞的是低溶解性的活性藥物，例如包括溶解度小于0.1mg/ml的在水中幾乎不溶或不溶的藥物、溶解度在0.1mg/ml至1mg/ml之間的在水中極微溶解的藥物或者溶解度在1mg/ml至1Omg/ml之間的在水中微溶的藥物。在水中幾乎不溶或不溶的藥物的非限定性示例可以是乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、二甲硅油、二曱硫酸阿米三溱、二氟尼柳、二硫化硒、二疏丁二酸、十一烯酸、十一烯酸鋅、十一酸睪酮、丁酸氫化可的松、三唑侖、三硅酸鎂、三磷酸腺苷二鈉、大豆油、己烯雌酚、己酸羥孕酮、五肽胃泌素、五氟利多、比沙可啶、貝諾酯、升華硫、六曱蜜胺、雙水楊酯、雙氫青蒿素、雙羥萘酸噻嘧啶、雙氯非那胺、雙嘧達(dá)莫、去氫膽酸、艾司唑侖、本芴醇、丙硫異煙胺、丙酸倍氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸睪酮、丙磺舒、左炔諾孕酮、石杉?jí)A曱、布美他尼、布洛芬、戊酸雌二醇、樸米酮、卡馬西平、卡莫司汀、卡莫氟、葉酸、曱地高辛、曱芬那酸、曱苯咪唑、甲苯磺丁脲、曱氧芐啶、曱氧氯普胺、曱氨蝶呤、曱睪酮、頭孢地尼、頭孢呋辛酮、司坦唑醇、司帕沙星、司莫司汀、尼爾雌醇、尼莫地平、尼群地平、絲氨酸、絲裂霉素、吉非羅齊、地西泮、地高辛、地蒽酚、地塞米松、達(dá)那唑、曲安西龍、華法林鈉、米非司酮、那可丁、異煙腙、異維A酸、芬布芬、千氟噻溱、克拉霉素、克霉唑、兩性霉素B、吹喃妥因、呋塞米、吡羅昔康、吡喹酮、吲達(dá)帕胺、吲哚美辛、吲哚洛爾、利血平、利福平、阿苯達(dá)唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑侖、環(huán)丙沙星、環(huán)孢素、環(huán)扁桃酯、青蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸諾龍、苯曱酸雌二醇、苯瘞咬、林旦、奮乃靜、非洛地平、非諾貝特、吸收性明膠海綿、羅紅霉素、羅通定、垂體后葉粉、依他尼酸、依托紅霉素、依托泊苷、依托咪酯、依諾沙星、放線菌素D、炔孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔雌醇、炔雌醚、法莫替丁、波尼松、草烏曱素、拒櫞酸他莫昔芬、柳氮磺吡啶、哈西奈德、氫化可的松、氬氧化鋁、氫氯噻嗪、重質(zhì)碳酸鎂、重組人胰島素、膽影酸、美洛昔康、洛莫司汀、洋地黃毒普、癸氟奮乃靜、鹽酸尼卡地平、鹽酸地芬諾酯、鹽酸哌唑溱、鹽酸胺碘酮、桂利嗪、格列本脲、格列齊特、格列吡溱、格列p奎酮、氧化鋅、氧化鎂、氨力農(nóng)、氨苯砜、氨苯蝶啶、倍他米松、胰島素、胱氨酸、黃體酮、萘普生、蘿巴新、酞丁安、酚酞、鋁酸鉍、液狀石蠟、維A酸、維生素A、維生素B2、維生素D2、維生素D3、維生素E、維生素K,、琥乙紅霉素、聯(lián)苯雙酯、聯(lián)苯千唑、棕櫚氯霉素、硬脂酸紅霉素、硝西泮、硝苯地平、石危鳥噪呤、石危唑噪呤、硫酸鋇(I型)、硫酸鋇(II型)、硫酸鋁、氯貝丁酯、氯法齊明、氯烯雌醚、氯硝西泮、氯硝柳胺、氯氮平、氯普噻噸、氯碘羥喹、氯磺丙脲、氯噻酮、奧沙西泮、奧沙普秦、奧美拉唑、舒必利、舒林酸、普羅布考、富馬酸亞鐵、蒿曱醚、酮洛芬、酮康唑、碘、；s^f匕油、碘苯酯、碘番酸、堿式碳酸鉍、碳酸鉀、雌二醇、醋氨苯砜、醋酸去氧皮質(zhì)酮、醋酸可的松、醋酸曱地孕酮、醋酸曱萘氬醌、醋酸曱幾孕酮、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸波尼松、醋酸波尼松龍、醋酸氟輕松、醋酸氟氫可的松、醋酸氫化可的松、醋酸氯地孕酮、磺胺曱惡唑、磺胺多辛、磺胺異惡唑、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺嘧咬鋅、磷酸氫鈣等。在水中極微溶解的藥物的非限定性示例可以是乙酰唑胺、丙谷胺、丙硫氧嘧啶、頭孢哌酮、吉他霉素、灰黃霉素、托西酸舒他西林、過(guò)氧苯甲酰、曲安奈德、異戊巴比妥、紅霉素、麥白霉素、芐星青霉素、吡哌酸、別嘌醇、泛影酸、阿昔洛韋、苯巴比妥、笨佐卡因、非諾洛芬鈣、腎上腺素、波尼松龍、茶堿、哌拉西林、氟羅沙星、氟哌啶醇、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸氟桂利溱、鹽酸美克洛嗪、鹽酸酚芐明、鹽酸普羅帕酮、鹽酸溴己新、氨魯米特、諾氟沙星、酚磺酞、硝酸益康唑、富馬酸氯馬斯汀、疏嘌呤、酪氨酸、羥曱司坦、樟腦等。在水中微溶的藥物的非限定性示例可以是鹽酸坦洛新、干燥硫酸釣、門冬氨酸、烏苯美司、水楊酸、去乙酰毛花苷、左旋多巴、卡比馬唑、卡比多巴、卡前列曱酯、曱砜霉素、曱硝唑、白消安、頭孢他啶、頭孢克洛、頭孢氨節(jié)、頭孢羥氨芐、西咪替丁、托吡卡胺、嗎氯貝胺、色氨酸、米諾地爾、異卡波肼、克羅米通、更昔洛韋、谷氨酸、阿司匹林、阿莫西林、阿替洛爾、阿魏酸哌噪、苯丙醇、苯甲酸、茶苯海明、拒櫞酸鋅、拒櫞酸氯米芬、氟康唑、氟烷、順鉑、前列地爾、鹽酸小檗堿、鹽酸馬普替林、鹽酸阿米洛利、鹽酸苯海索、鹽酸金霉素、鹽酸洛哌丁胺、鹽酸塞庚啶、氧烯洛爾、氨卡西林、高三尖杉酯堿、琥珀氯霉素、替硝唑、葛根素、硝酸異山梨酯、硫酸雙肼屈嗪、硫酸奎尼丁、氯氮卓、氯霉素、普魯卡因青霉素、富馬酸酮替芬、碘他拉酸、碘苷、碳酸鋰、醋氨己酸鋅、醋酸氯己定、噻苯唑、磷酸哌喹、磷霉素鈣、礴酸素鈉、螺內(nèi)酯等。在本文中雖然提供和描述了加入本發(fā)明藥芯組合物的緩、控釋劑型的優(yōu)選實(shí)施例，制備該劑型的方法以及使用該劑型的方法，其均為涉及口服給藥的滲透劑型，但本發(fā)明并不受此限制。例如，該滲透劑型可以是雙層或者三層滲透泵制劑形式，優(yōu)選雙層滲透泵形式，可以是片劑或者膠嚢的形式，具有代表性的優(yōu)選是片劑的形式。藥芯組合物的含藥層含有活性藥物和親水性聚合物載體乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物，其在含藥層中的具體含量最終取決于藥芯的組分和所要求的藥物釋放特性，一般親水性聚合物載體約為含藥層重量的1099%，優(yōu)選30~99%，更優(yōu)選50~99%。藥芯組合物的另一層為助推層，含有不同種類的具有滲透活性的促滲透聚合物，例如丙烯酸類聚合物和/或共聚物、幾丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮中的任意一種或幾種，這類聚合物能夠起到調(diào)節(jié)釋放速率的作用。一般促滲透聚合物約為助推層重量的10-80%,優(yōu)選20~60%，更優(yōu)選20~50%。助推層還含有水不溶性膨脹聚合物中的一種或多種的混合物，例如羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉及其同類物質(zhì)。一般水不溶性膨脹聚合物約為助推層重量的10-80%，優(yōu)選15~75%，更優(yōu)選2050%。本發(fā)明的藥芯組合中含藥層和助推層的含量比例為1:0.5-3,優(yōu)選l:0.5-1.5,更優(yōu)選l:0.8-1.2，最優(yōu)選大約l:1。在助推層中的滲透壓促進(jìn)劑，也叫滲透活性物質(zhì)，這類物質(zhì)多為鹽類、酸類和/或糖類，鹽類可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉和/或硫酸鎂，酸類可以是抗壞血酸和/或酒石酸，糖類可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖，其中滲透壓促進(jìn)劑最優(yōu)選氯化鈉。在本發(fā)明的含藥層中根據(jù)需要也可添加滲透壓促進(jìn)劑，目的也是調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，類似于其在助推層中的作用。該滲透泵制劑，優(yōu)選其外部包有一層含半透性材料的薄膜，可以簡(jiǎn)稱為半透膜。該半透膜對(duì)胃腸道中的液體如水和其它體液是可以透過(guò)性的，而對(duì)活性藥物是不可透過(guò)性的。該半透性材料包括纖維素聚合物，該纖維素聚合物可以是纖維素醚、纖維素酯和纖維素酯-醚，如醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等，優(yōu)選是醋酸纖維素。該含半透性材料薄膜的滲透泵制劑中，在其半透膜上優(yōu)選至少有一個(gè)通道連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出，該孔通常采用激光從外部打通到含藥層，孔的大小能夠影響藥物的釋放速率，孔的直徑一般為0.2~1.2mm，優(yōu)選0.4-1.lmm,更優(yōu)選0.61.0mm。所述的半透膜的成分由醋酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素和正烷基纖維素如乙基纖維素中的一種或多種混合物組成。含藥層還可含有助流劑(例如微粉硅膠)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)和用來(lái)區(qū)分助推層的著色劑(例如無(wú)機(jī)著色劑)。含藥層可能還含有其它組分，例如起持續(xù)釋放作用的親水性物質(zhì)、稀釋劑、粘合劑和溶劑。這類親水性物質(zhì)可以是丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚物、羥丙曱纖維素和同類物中的一種或多種的混合物。其中，丙烯酸類聚合物和丙烯酸類共聚物優(yōu)選是卡波姆。助推層也可含有助流劑(例如微粉硅膠)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)和用來(lái)區(qū)分助推層的著色劑(例如無(wú)機(jī)著色劑)。上述著色劑可能是公知的著色劑中的任何一種或多種的混合物，包括無(wú)機(jī)氧化物例如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、黑氧化鐵。其他可以含有的，例如，增塑劑可以是公知的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇；遮光劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠；致孔劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無(wú)機(jī)鹽。本發(fā)明還提供了一種制備所述的低溶解性活性藥物控釋給藥的藥芯組合物的方法，其中包括U)含藥層制備首先將輔料過(guò)60目篩，然后將活性藥物和輔料混合均勻，噴入濃度不低于40%的乙醇溶液，制粒；(2)助推層的制備首先將輔料過(guò)60目篩，然后將滲透活性聚合物、水不溶性膨脹聚合物和滲透促進(jìn)劑混合均勻，噴入濃度不低于40%的乙醇溶液制粒；(3)將含藥層壓制成型，然后加入助推層壓制成藥芯，該藥芯為至少包括一含藥層和一助推層的雙層結(jié)構(gòu)。上述含藥層中的輔料還包括硬酯酸鎂、著色劑、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物栽體、滲透促進(jìn)劑和/或微粉硅膠；助推層中的輔料還包括粘合劑、著色劑和/或助流劑。另外，當(dāng)活性藥物的需要量較少，本發(fā)明的含藥層的制備還可以是將所有的輔料混合，將活性藥物溶解于不低于40%的乙醇中，再將含有活性藥物的乙醇溶液噴入已經(jīng)混合后的輔料中，制粒。本發(fā)明還提供一種制備含有上述藥芯組合物的滲透泵制劑的方法，其中包括將上述得到的藥芯組合物的外表面包以半透性材料的薄膜，干燥。其中所述的半透性材料的薄膜為溶解于溶劑中的半透性材料的薄膜溶液，該溶劑為丙酮、水、乙醇、二氯曱烷、曱醇和/或異丙醇中的任一或其混合物。上述滲透泵制劑的制備方法，其中優(yōu)選還包括在所述的薄膜上打至少一個(gè)釋藥小孔，孔的直徑為0.2~1.2mm;更優(yōu)選在所述的半透性材料的薄膜外再包以防潮薄膜衣。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，首選的滲透泵型制劑的制備方法如下首先制備藥芯組合物含藥層制備首先將輔料分別過(guò)60目篩，然后將活性藥物和上述輔料(例如，著色劑如黃氧化鐵、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物栽體以及其它一些具有滲透壓活性的聚合物和滲透促進(jìn)劑與作為助流劑的微粉硅膠)混合均勻，加入到流化床中，噴入40100%的乙醇溶液，制粒，干燥，優(yōu)選加入硬酯酸鎂，混勻。助推層的制備首先將上述各種輔料分別過(guò)60目篩，然后將滲透活性聚合物、水不溶性膨脹聚合物、滲透促進(jìn)劑以及優(yōu)選加入的粘合劑、著色劑和作為助流劑的微粉硅膠混合均勻，加入進(jìn)流化床中，噴入不低于40%濃度的乙醇溶液制粒，干燥，優(yōu)選加入硬脂酸鎂，混合均勻。上述乙醇濃度優(yōu)選60~95%，更優(yōu)選75~95%。然后制備滲透泵制劑，以片劑為例將上述藥芯組合物的其中的一層例如含藥層壓制成型，然后加入另外一層例如助推層，壓制成雙層片(即藥芯組合物)。優(yōu)選再在藥芯組合物外包以半透性薄膜衣，干燥；然后在鄰近含藥層的一面用機(jī)械方式或者激光打一個(gè)具有適當(dāng)直徑的釋藥小孔，然后再優(yōu)選包以防潮薄膜衣，千燥。其中半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶劑可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和異丙醇中的一種或多種的混合物，優(yōu)選是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是將醋酸纖維素(或其他纖維素衍生物)和/或鄰苯二曱酸二乙酯溶解到丙酮中，再經(jīng)包衣機(jī)包衣；該防潮衣膜的作用是可以改善制劑的外觀，同時(shí)提供顏色標(biāo)識(shí)。該打孔和包衣工藝為公知技術(shù)，在此不再贅述。上述制得的滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)是能夠在一定時(shí)間范圍內(nèi)以恒定的釋藥速率釋放出治療藥物，并且不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性，可避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。而使用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物來(lái)代替PEO，同時(shí)加入水不溶性聚合物能進(jìn)一步增強(qiáng)滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)，可以縮短藥物釋放的時(shí)滯，保障藥物釋放的完全以及增強(qiáng)工業(yè)化操作的方便性，更適用于低溶解性活性藥物的控制傳遞。圖1:為實(shí)施例5樣品在四種不同的模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境的溶出介質(zhì)中的活性藥物的釋放曲線(取高氯酸8.7ml和氫氧化鈉3g,加水1900ml溶解，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至2.0，加水至2000ml)(35:65)，流速為每分鐘l.Oml，檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm;圖2:為格列吡。秦控釋片單次給藥自制品和市售品的平均血藥濃度-時(shí)間曲線；圖3:為格列吡溱控釋片單次給藥自制品和市售品的平均血藥濃度對(duì)數(shù)-時(shí)間曲線。具體實(shí)施方式以下結(jié)合附圖詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。實(shí)施例1處方(1)含藥層(每片)硝笨地平聚維酮(PlasdoneK-90D)共聚維酮(PlasdoneS630)硬脂酸鎂微粉硅膠(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉羥丙曱纖維素(K15M)卡波姆(971PNF)氯化鈉共聚維酮(PlasdoneS630)紅氧化鐵硬脂酸鎂微粉硅膠33mg30mg91mg1.5mg0.5mg37mg30mg8mg21mg15mgUmg0.6mg0.4mg(3)半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素59.5g鄰苯二曱酸二乙酯3g丙酮1500ml單片增重~~(4)防潮包衣液組成色繽蘭粉紅色(CM-0317)制備工藝1.含藥層顆粒的制備避光操作。過(guò)60目篩后，將硝苯地平、聚維酮(PlasdoneK-90D)和共聚維酮(PlasdoneS630)以及微粉硅膠用等量遞加法混合均勻。加入到流化床中，混合均勻后，噴入處方量的乙醇制粒，干燥，測(cè)定水分、藥物含量、含量均勻度和有關(guān)物質(zhì)，加入硬脂酸鎂，混合均勻。2.助推層顆粒的制備過(guò)60目篩后，將羧曱基淀粉鈉、羥丙基曱基纖維素、卡波姆、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵和微粉硅膠混合均勻，加入到流化床中，噴入處方量乙醇水溶液，制粒，干燥。測(cè)定水分，加入硬脂酸鎂，混合均勻。3.壓片:壓片避光操作。采用雙層壓片機(jī)壓制雙層片，片徑為8mm，壓制好的片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。4.半透性薄膜包衣包半透膜衣將上述檢驗(yàn)合格的片芯，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣。包衣后的產(chǎn)品應(yīng)在45。C下干燥3小時(shí)后，測(cè)定丙酮?dú)埩簟Ｋ帉颖砻娲虺?,9mm的小孔；測(cè)定釋放度。6.防潮薄膜包衣包防潮薄膜衣，在45'C下干燥3小時(shí)后，包裝其中聚維酮(PlasdoneK-90D)還可以由不同用量的PlasdoneK-90或PlasdoneK-15或PlasdoneK-30或PlasdoneK-60或PlasdoneK-120代替，或組合4吏用。鞋丙曱纖維素(K15M)可以由不同用量的HPMCK4M或HPMCK100M或HPMCK100LV代替，或組合使用。實(shí)施例2在不同pH的溶出介質(zhì)條件下，對(duì)實(shí)施例1制備的片劑和市售品(商品名拜新同，德國(guó)拜耳公司生產(chǎn))分別進(jìn)行釋放度測(cè)試，其中，按照慣例，給藥量為110%,例如理論值是30mg,實(shí)際投藥量為33mg。結(jié)果見(jiàn)表l。(1)1%十二烷基硫酸鈉的鹽酸溶液(pH1.2);(2)1%十二烷基^5危酸鈉的醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH4.5);(3)1%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽-枸櫞酸緩沖液(pH6.8)。表l自制片同市售品的釋放度溶出介質(zhì)累積釋放度(％)4h8h12h16h24h市售品pH1.28.228.648.762.895.1pH4.58.925.844.263,593.5pH6.89.127.446.666.098.8自制片pH1.210.530.750.565.496.2pH4.59.229.950.567.996.9pH6.810.132.355.373.3103.8試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1制備的樣品和市售品的釋放度都符合標(biāo)準(zhǔn)要求,與市售品相比，自制樣品起效快，最終釋放較完全。實(shí)施例3處方如下U)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-90D)30mg共聚維酮(PlasdoneS630)91mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片)低取代羥丙纖維素150mg羥丙曱纖維素(K15M)30mg卡波姆(971PNF)10mg氯化鈉33mg共聚維酮(PlasdoneS630)30mg紅氧化鐵1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素59.5g鄰苯二甲酸二乙酯3g丙酮1500ml單片增重38mg(4)防潮包衣液組成色繽蘭粉紅色(CM-0317)適量制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例4除了用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉代替低取代幾丙纖維素外，處方、制備工藝同實(shí)施例3。實(shí)施例5(1)含藥層(每片中用量)鹽酸坦洛新0.2mg共聚維酮(PlasdoneS630)lOOmg黃氧化鐵0.07mg硬脂酸鎂lmg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片中用量)羧曱基淀粉鈉32mg羥丙基曱基纖維素14mg卡波姆5.7mg氟化鈉24mg共聚維酮(PlasdoneS630)18mg紅氧化鐵lmg硬脂酸鎂0.5mg微粉硅膠0.4mg(3)半透性薄膜衣(每片用量)醋酸纖維素20mg(4)防潮薄膜衣(每片用量)色繽蘭頂(CM0165)17mg制備工藝如下l.含藥層顆粒的制備過(guò)60目篩后，將所述輔料混合均勻。加入到流化床中，將鹽酸坦洛新的乙醇溶液噴入，制粒，干燥，測(cè)定水分、藥物含量、含量均勻度和有關(guān)物質(zhì)，加入硬脂酸鎂，混合均勻。2.助推層顆粒的制備過(guò)60目篩后，將羧甲基淀粉鈉、羥丙基曱基纖維素、卡波姆、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵和微粉珪膠混合均勻，加入到流化床中，噴入95%乙醇水溶液，制粒，干燥。測(cè)定水分，加入硬脂酸鎂，混合均勻。3.壓片:壓片釆用雙層壓片機(jī)壓制雙層片，片徑為8mm,壓制好的片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。4.半透性薄膜包衣包半透膜衣將上述檢驗(yàn)合格的片芯，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣。包衣后的產(chǎn)品應(yīng)在45"下干燥24小時(shí)后，測(cè)定丙酮?dú)埩?。藥層表面打?.9mm的小孔；測(cè)定釋放度。6.防潮薄膜包衣包防潮薄膜衣，在45。C下干燥12小時(shí)后，全檢。包裝。藥物釋放度的測(cè)定方法如下照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XC第二法)的裝置，將片子方文入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1,3,5，7,12與16小時(shí)分別取溶液10ml，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml，用0.45|im微孔濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液80W，照含量均勻度項(xiàng)下的色讒條件測(cè)定。另取經(jīng)105。C干燥2小時(shí)的鹽酸坦洛新對(duì)照品適量，精密稱定，加水-乙腈(65:35)溶液溶解并稀釋制成每lml中約含0.5mg的溶液，搖勻，量取適量，加水稀釋制成每lml中約含0.4iig的溶液，作為對(duì)照品溶液，依法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。色譜系統(tǒng)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-高氯酸溶液(35:65)為流動(dòng)相；流速為每分鐘l.Oml;檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm。藥物釋放結(jié)果在l,3，5，7,12與16小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋;j文百分?jǐn)?shù).分別為10%、33%、53%、76%、93%和96%。參見(jiàn)圖1。實(shí)施例6處方如下(每片中用量)(1)含藥層鹽酸坦洛新0.2mg共聚維酮(PlasdoneS630)80mg聚維酮(PlasdoneK90)34mg黃氧化鐵0.07mg硬脂酸鎂lmg微粉硅膠0.5mg(2)助推層羧曱基淀粉鈉35mg羥丙基曱基纖維素15mg卡波姆6.3mg氯化鈉26mg共聚維酮(PlasdoneS630)20mg紅氧化鐵lmg硬脂酸鎂0.5mg微粉硅膠0.4mg(3)半透性薄膜衣醋酸纖維素19mg(4)防潮薄膜衣色繽蘭頂(CM0165)18mg制備工藝和藥物釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例5。藥物釋放結(jié)果在l，3，5,7，12與16小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別為12%、34%、50°/。、67°/。、90%和95%。實(shí)施例7照實(shí)施例l描述的制備方法制備(無(wú)需避光操作)，處方如下(1)含藥層(每片)格列吡。秦5mg聚維酮(PlasdoneK90)20mg共聚維酮(PlasdoneS630)69mg黃氧化鐵0.05mg硬脂酸鎂0.75mg微粉硅膠0.5mg乙醇適量(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉30mg幾丙曱纖維素(K15M)14mg卡波姆(971PNF)10mg氯化鈉30mg共聚維酮(PlasdoneS630)15mg紅氧化鐵0.95mg硬脂酸鎂'0.48mg微粉硅膠0.5mg乙醇適量(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例8在不同pH的溶出介質(zhì)條件下，對(duì)實(shí)施例7制備的片劑和市售品分別進(jìn)行釋放度測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表2。(1)0.5%十二烷基硫酸鈉的鹽酸溶液(pH=1.2);(2)0.5%十二烷基石克酸鈉的醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH=4.5);(3)模擬的不含胰酶的人工腸液(pH6.8)。表2格列吡溱控釋片釋放度數(shù)據(jù)(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例7制備的樣品和市售品(商品名瑞易寧，美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn))的釋放度都符合標(biāo)準(zhǔn)要求，與市售品相比，自制樣品起效快，最終釋放較完全。格列吡嗪與市售品對(duì)比的血藥濃度曲線見(jiàn)圖2和圖3。實(shí)施例9照實(shí)施例l描述的制備方法制備(無(wú)需避光操作)，處方如下(1)含藥層(每片)格列吡。秦5mg聚維酮(PlasdoneK90)75mg黃氧化鐵0.05mg硬脂酸鎂0.75mg微粉硅膠0.5mg乙醇適量(2)助推層(每片):交聯(lián)羧曱基纖維素鈉150mg羥丙曱纖維素(K15M)5mg卡波姆(971PNF)20mg氯化鈉"mg共聚維酮(PlasdoneS630)25mg紅氧化鐵0.95mg硬脂酸鎂0.48mg微粉硅膠0.5mg乙醇適量(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例10利用健康人體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)比較釆用本發(fā)明提供的方法制備的制劑與市售制劑的體內(nèi)藥物釋放情況。方法如下采用按照體重指數(shù)分層隨機(jī)、兩周期、交叉空腹給藥的方法。將入選的24名男性健康受試者隨機(jī)交叉給藥，分別口服單劑量格列吡溱控釋片(試驗(yàn)制劑，自制品)及市售瑞易寧(參比制劑，市售品)5mg;采用LC-MS/MS法測(cè)定血藥濃度，用3P97軟件計(jì)算兩者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度，重點(diǎn)考察服藥后初始階段血藥濃度差異，即藥物在體內(nèi)釋放的時(shí)滯差異。具體試驗(yàn)方法為入選的24名健康受試者隨機(jī)分為2組，分別交叉口服5mg格列吡溱試驗(yàn)藥和對(duì)照藥。受試者于給藥前一天晚飯后禁食至給藥后2小時(shí)，試驗(yàn)當(dāng)天午餐給予標(biāo)準(zhǔn)餐。受試期間飲水適量。分別于服藥前，服藥后0.5h、l.Oh、2,0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、16.0h、24h、36h、48h，在上肢肘窩靜脈取血4ml，離心分離血清后，標(biāo)本置-60度的冰箱待測(cè)血藥濃度。對(duì)所得到的每一個(gè)峰濃度數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)判斷確認(rèn)后，錄入電腦，采用加權(quán)回歸的方法計(jì)算每一個(gè)點(diǎn)的藥物濃度，并用EXCEL進(jìn)行匯總；對(duì)匯總的數(shù)據(jù)用3P97程序進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算，計(jì)算過(guò)程按最佳擬合選擇模型，Tmax、Cmax采用實(shí)測(cè)值，AUC采用梯形法計(jì)算。24名健康受試者交叉給予試驗(yàn)制劑及參比制劑后的血藥濃度均值-時(shí)間曲線可見(jiàn)兩組曲線的變化趨勢(shì)基本一致，自制制劑和市售制劑均具有良好的藥物控釋特征，但是自制制劑的初始血藥濃度較市售制劑明顯高，達(dá)峰時(shí)間也相應(yīng)縮短，市售制劑的Tmax為10.67±5.13h，自制制劑的Tmax為9.08±2.76h，充分說(shuō)明自制制劑的體內(nèi)藥物釋放時(shí)滯較市售制劑明顯縮短。實(shí)施例11照實(shí)施例l描述的制備方法制備(無(wú)需避光操作)，處方如下(1)含藥層(每片)茶堿歸mg聚維酮(PlasdoneK-90D)5mg共聚維酮(PlasdoneS630)23mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片)羧甲淀粉鈉45mg羥丙曱纖維素(K4M)30mg羥丙基纖維素35mg氯化鈉12mg共聚維酮(PlasdoneS630)20mg紅氧化鐵1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例12照實(shí)施例l描述的制備方法制備(無(wú)需避光操作)，處方如下(1)含藥層(每片)鹽酸酚千明40mg聚維酮(PlasdoneK-30)46mg共聚維酮(PlasdoneS630)51mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片):羧甲淀粉鈉35mg羥丙曱纖維素(K100M)20mg羥丙基纖維素35mg氯4匕鈉24mg卡波姆33mg紅氧化鐵l.lmg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯。然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例13照實(shí)施例1描述的制備方法制備(無(wú)需避光操作)，處方如下(1)含藥層(每片):卡比馬唑30mg聚維酮(PlasdoneK-60)33mg共聚維酮(PlasdoneS630)62mg硬脂酸鎂l，5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉35mg羥丙曱纖維素(K100M)24mg羥丙基纖維素41mg氯化鈉18mg卡波姆26mg紅氧化鐵l.lmg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯。然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例14照實(shí)施例1描述的制備方法制備(無(wú)需避光操作)，處方如下(1)含藥層(每片):氯氮卓20mg聚維酮(PlasdoneK-60)54mg共聚維酮(PlasdoneS630)51mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉25mg羥丙曱纖維素(K15M)30mg羥丙基纖維素31mg氯化鈉31mg卡波姆29mg紅氧化鐵l.lmg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯。然后包以薄膜防潮包衣。測(cè)試在不同pH條件下對(duì)實(shí)施例1制備的樣品和市售品釋放度試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1制備的樣品和市售品的釋放度都符合標(biāo)準(zhǔn)要求，與市售品第4小時(shí)的平均釋放度8.73%相比，自制樣品為9.93%,說(shuō)明自制片起效較快；與市售品第24小時(shí)的平均釋放度95.8%相比，自制樣品為99.0%，最終釋放較完全。實(shí)施例5制備的樣品的藥物釋放結(jié)果在l，3，5，7,12與16小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別為10%、33%、53%、76%、93%和96%。實(shí)施例6制備的樣品的藥物釋放結(jié)果在l,3，5，7，12與16小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別為12%、34%、50%、67%、90%和95%?？芍纱酥苽涞奶孤逍驴蒯屍軌蜻_(dá)到良好的控制釋放的效果。不同pH條件下實(shí)施例7制備的格列吡嗪控釋樣品和市售品釋放度試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例7制備的樣品和市售品的釋放度都符合標(biāo)準(zhǔn)要求，與市售品第2小時(shí)的平均釋放度0.89%相比，自制樣品為6.00%，說(shuō)明自制片起效較快；與市售品第16小時(shí)的平均釋放度101.54%相比，自制樣品為102.55%，最終釋放較完全。權(quán)利要求1、一種控釋給藥的藥芯組合物，其中包含重量比為1∶0.5～3的含藥層和助推層，所述含藥層包括低溶解性活性藥物和親水性聚合物載體，該親水性聚合物載體的重量占含藥層重量的10～99％；所述的助推層至少包括占助推層重量10-80％的促滲透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑。2、如權(quán)利要求l所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的低溶解性活性藥物為在水中溶解度不超過(guò)1Omg/ml的藥物。3、如權(quán)利要求1所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，該藥芯組合物中還可含有助流劑、潤(rùn)滑劑和/或著色劑。4、如權(quán)利要求l所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的親水性聚合物栽體為乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物。5、如權(quán)利要求4所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的乙烯吡咯烷酮聚合物為聚維酮。6、如權(quán)利要求4所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的乙烯吡咯垸酮共聚物為共聚維酮，其為l-乙烯基-2-p比咯烷酮和醋酸乙烯酯以l:10至10:l比例聚合的共聚物。7、如權(quán)利要求l所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的促滲透聚合物是丙烯酸類聚合物和/或共聚物、羥丙基曱基纖維素、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物，或其中上述成分的任意組合，8、如權(quán)利要求7所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的丙烯酸類聚合物和/或共聚物是卡波姆。9、如權(quán)利要求l所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的不溶性聚合物為羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或其任意組合。10、如權(quán)利要求l所述的控釋給藥的藥芯組合物，其中，所述的滲透壓促進(jìn)劑包括鹽類、酸類和/或糖類，所述鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、疏酸鈉和/或硫酸鎂，酸類包括抗壞血酸和/或酒石酸，糖類是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。11、一種含有權(quán)利要求l所述的藥芯組合物的滲透泵制劑，其中還包括包于所述藥芯外部的半透性材料的薄膜，該半透性材料包括纖維素聚合物，該纖維素聚合物為纖維素醚、纖維素酯和/或纖維素酯-醚。12、如權(quán)利要求11所述的滲透泵制劑，其中，該半透性材料的薄膜上至少有一個(gè)通道孔連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出，孔的直徑為0.21.2腿。13、一種權(quán)利要求1所述的控釋給藥的藥芯組合物的制備方法，其中包括含藥層制備首先將輔料過(guò)60目篩，然后將活性藥物和輔料混合均勻，噴入濃度不低于40%的乙醇溶液，制粒；助推層的制備首先將輔料過(guò)60目篩，然后將滲透活性聚合物、水不溶性膨脹聚合物和滲透促進(jìn)劑混合均勻，噴入濃度不低于40%的乙醇溶液制粒；將上迷含藥層壓制成型，然后加入助推層壓制成藥芯，該藥芯為至少包括一含藥層和一助推層的雙層結(jié)構(gòu)。14、如權(quán)利要求13所述的控釋給藥的藥芯組合物的制備方法，其中所述的含藥層中的輔料還包括硬酯酸鎂、著色劑、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物載體、滲透促進(jìn)劑和/或微粉硅膠；助推層中的輔料還包括粘合劑、著色劑和/或助流劑。15、一種權(quán)利要求ll所述的滲透泵制劑的制備方法，其中包括在權(quán)利要求13或14的方法得到的所述藥芯組合物的外表面包以半透性材料的薄膜，干燥。16、如權(quán)利要求15所述的滲透泵制劑的制備方法，其中還包括在所述的薄膜上打至少一個(gè)通道孔，其連接含藥層和外部使藥物能夠釋放，孔的直徑為0.2~1.2mm。17、如權(quán)利要求15所述的滲透泵制劑的制備方法，其中還包括在所述的半透性材料的薄膜外再包以防潮薄膜衣。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于低溶解性活性藥物控釋給藥的藥芯組合物，其中，至少包含含藥層和助推層，所述含藥層包括低溶解性活性藥物和親水性聚合物載體，所述的助推層至少包括促滲透聚合物、不溶性聚合物和滲透壓促進(jìn)劑；本發(fā)明還提供了含有該藥芯組合物的滲透泵制劑，其中還包括包于藥芯外部的半透性材料的薄膜；本發(fā)明的藥芯組合物可以受控的速率釋放藥物，使含有該藥芯組合物的制劑達(dá)到每日給藥一次即可以在大約24小時(shí)內(nèi)釋放活性藥物的目的。文檔編號(hào)A61K9/22GK101161242SQ20061011372公開日2008年4月16日申請(qǐng)日期2006年10月13日優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日發(fā)明者周新騰,勇甘申請(qǐng)人:北京紅林制藥有限公司