專利名稱：：委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锏尼t(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，一種有效地預(yù)防和治療糖尿病的天然植物提取物的醫(yī)藥用途。本發(fā)明特別適用于治療和預(yù)防II型糖尿病。也可用于治療和預(yù)防高血糖證和高胰島素證。
背景技術(shù)：
：糖尿病是由于人體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏而引起的臨床常見(jiàn)病，血中葡萄糖濃度升高，并且使糖從尿中排出，出現(xiàn)多飲、多食、多尿等三多癥狀，伴隨消瘦、頭暈、乏力等，進(jìn)一步發(fā)展則引起全身各種嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類的生命。糖尿病分為2種類型，I型糖尿病為胰島素依賴型，患者完全失去胰島素分泌功能，而且終生依賴注射胰島素治療。II型糖尿病為非胰島素依賴型，患者體內(nèi)胰島素處于相對(duì)缺乏狀態(tài)，不必完全依賴注射胰島素而可以用其它藥物治療。在糖尿病發(fā)病人群中，II型糖尿病為主要發(fā)病類型。目前西醫(yī)治療糖尿病的主要方法為注射胰島素治療和口服磺脲類、雙胍類以及列酮類等降低血糖，增加身體對(duì)胰島素的敏感性的藥物。胰島素治療價(jià)格昂貴，又要天天注射給藥，給病人增加了很多壓力。并且經(jīng)常使用胰島素會(huì)使病人產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素治療效果降低。而口服其它化學(xué)藥物或者治療效果有限，或者毒副作用明顯。東北及華北許多地方民間有人使用薔薇科委陵菜屬植物如委陵菜，多裂委陵菜，翻白草等治療糖尿病，并且取得了一定的療效。近年來(lái)，一些高校和科研機(jī)構(gòu)對(duì)委陵菜屬植物治療糖尿病的方面進(jìn)行了研究，結(jié)果表明委陵菜屬植物的水提取物對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型有效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及治療和預(yù)防糖尿病的中藥藥物組合物，特別涉及以委陵菜屬植物總?cè)茷槠渌幬镉行С煞值奶烊凰幬镏苿?。薔薇科委陵菜屬(Potentilla)植物包括委陵菜(P.ChinensisSer.)，多裂委陵菜(P.multifidaL.)，翻白草(P.discolorBunge)，云南翻白草(P.griffithiiHook.f.var.velutinaCard.),三葉委陵菜(P.freynianaBornm)，莓葉委陵菜(P.fragarioidesL),莓葉委陵菜(P.fragarioidesL)，叉葉委陵菜(P.bifurcaL)，蛇含委陵菜(P.kleinianaWightetArn.),絹毛細(xì)蔓委陵菜(P.reptansLvar.sericophyllaFr雄h.)，銀葉委陵菜(P.leuconotaD.Don),金老梅(P.arbusculaD.Don),長(zhǎng)柔毛委陵菜(p.griffithiiHook.f.var.relulinaCard.),小葉金老梅(P.parvifoliaFisch.)，亮葉委陵菜(P.fulgensWall.)它們均含有治療糖尿病的有效成分一三萜酸及其糖苷的有效部位，包括委陵菜酸(termenticacid)及其葡萄糖苷野薔薇苷(rosamultin)、euscaphicacid及其苷kaji-ichigosideF-l等。是以委陵菜酸和野薔薇苷主要有效成分的三萜類化合物。<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula><table><row><column></column><column>R1</column><column>R2</column><column>R3</column><column>化合物名稱</column><column>化合物中文名</column></row><row><column></column><column>H</column><column>OH</column><column>H</column><column>termenticacid</column><column>委陵菜酸</column></row><row><column></column><column>H</column><column>OH</column><column>Glc</column><column>rosamultin</column><column>野薔薇苷</column></row><row><column></column><column>OH</column><column>H</column><column>H</column><column>euscaphicacid</column><column>野鴉春酸</column></row><row><column></column><column>OH</column><column>H</column><column>Glc</column><column>kaji-ichigosideF-l</column></row><table>用于制備治療糖尿病的藥物是委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥?，用于制備委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锏氖俏瓴藢僦参?，包括它們的地上部分的莖、葉和花果，地下部分的根和根莖。本發(fā)明的目的是提供委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥镌谥苽渲委熖悄虿〉乃幬镏苿┲械膽?yīng)用。委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锸菑奈瓴藢僦参镏刑崛〉?，包括委陵菜屬植物的水提取物、醇提取物、水醇提取物，以及用其它溶劑從委陵菜屬植物中提取出?lái)的物質(zhì)。特別地，是指從委陵菜屬植物中提取出來(lái)的含三萜類化學(xué)成分為有效成分的總?cè)铺崛∥?，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥镏饕梢韵禄瘜W(xué)成分組成委陵菜酸及其葡萄糖苷野蘅薇苷、euscaphicacid及其苷kaji-ichigosideF-l等。是以委陵菜酸和野薔薇苷主要有效成分的三萜類化合物。特別地，所述委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锟側(cè)坪坎坏陀?0%。藥效學(xué)研究表明，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锟娠@著地降低KKAy糖尿病小鼠的空腹血糖，可顯著地降低KKAy糖尿病小鼠給糖前和給糖后的血糖值，可顯著地提高KKAy糖尿病小鼠對(duì)胰島素的敏感程度，促進(jìn)血糖下降。委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锸且环N治療糖尿病的藥物，并且具有毒性小，長(zhǎng)期使用療效較佳等特點(diǎn)。委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锛毙远拘栽囼?yàn)，用Wistar健康小鼠，其口服最大給藥量相當(dāng)于委陵菜屬植物生藥100g/kg以上，未見(jiàn)動(dòng)物死亡；腹腔注射給藥LD5。相當(dāng)于生藥40/kg以上，靜脈注射給藥LD5。相當(dāng)于生藥1530g/kg。其總?cè)坪看笥?0%的委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥铮肳istar健康小鼠做急性毒性試驗(yàn)，口服最大給藥量為28-46g/kg，未見(jiàn)動(dòng)物死亡；腹腔注射給藥LDw為15.025.0g/kg,靜脈注射給藥LD;。為2.003.00g/kg。本發(fā)明提供的委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥?，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的鋪料成分混合，以及含委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锏慕M合物中進(jìn)一步含有其它治療糖尿病的藥物。委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锏乃幬锝M合物可以是各種形式，包括口服劑型、可注射和輸注的溶液。當(dāng)以口服給藥使用時(shí)，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锱c使用于口服給藥的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合使用。委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥镉糜陬A(yù)防和治療高血糖癥和高胰島素癥的應(yīng)用。包括給有糖尿病疾病的患者用治療有效劑型和劑量的委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥?。本發(fā)明的委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锏慕o藥量，因患者的狀態(tài)、體重、給藥方式等不同而異。比如在非口服情況下、肌內(nèi)、靜脈、腸內(nèi)給藥，以總?cè)坪看笥?0%的委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥镉?jì)算0.02mg-2000mg/kg.日，優(yōu)選0.2mg—200mg/kg.日，口服情況下以總?cè)坪看笥?0%的委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥镉?jì)算0.01-4g/kg.日，優(yōu)選10—500mg/kg.日。具體實(shí)施例方式用以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于下列實(shí)施例包含的內(nèi)容。本發(fā)明藥物對(duì)雄性KKAy糖尿病小鼠空腹血糖的影響試驗(yàn)試驗(yàn)樣品(l)委陵菜水提取物；②委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?5.3%:③多裂委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?2.3%;④翻白草總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?3.7%;⑤金老梅總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?6.1%;(6)野薔薇苷；(7)羅格列酮(陽(yáng)性對(duì)照藥，R0S)。雄性KKAy糖尿病小鼠(自發(fā)型糖尿病小鼠，II型糖尿病的良好動(dòng)物模型)適應(yīng)2周后測(cè)定隨機(jī)和空腹血糖，根據(jù)測(cè)定結(jié)果將小鼠分成8組，每組10只，分別正常喂食組(空白對(duì)照組)，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锝M4組(②、◎、、⑤)，藥物對(duì)照組3組(a)、(6)、(7))。按表一給藥，每日一次，連續(xù)給藥24天，在給藥前、給藥12天，給藥24天時(shí)采用葡萄糖測(cè)定試劑盒測(cè)定小鼠空腹血糖。表一委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥飳?duì)KKAy糖尿病小鼠血糖的影響試驗(yàn)<table><table>complextableseeoriginaldocumentpageindocument4<table><table>表中，**表示p〈0.01有非常顯著的差異；***表示p〈0.001有極顯著的差異。空腹血糖的測(cè)定主要是用來(lái)衡量基礎(chǔ)血糖水平，空腹血糖高，說(shuō)明該小鼠血糖高，是糖尿病的癥狀之一。本發(fā)明的藥物委陵菜總?cè)铺崛∥铩⒍嗔盐瓴丝側(cè)铺崛∥?、翻白草總?cè)铺崛∥铩⒔鹄厦房側(cè)铺崛∥锞茱@著降低KKAy糖尿病小鼠的空腹血糖。委陵菜水提取物有降低KKAy糖尿病小鼠的空腹血糖作用，但在此劑量下沒(méi)有顯著性，作用明顯不如委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥?，野薔薇苷具有降低KKAy糖尿病小鼠的空腹血糖具有顯著的活性。由此得出結(jié)論，委陵菜屬植物治療糖尿病的作用主要有效成分是以野薔薇苷為代表的委陵菜屬植物三萜類，即是其三萜苷和/或三萜苷元。本發(fā)明藥物對(duì)雄性KKAy糖尿病小鼠葡萄糖耐量的影響試驗(yàn)試驗(yàn)樣品①云南翻白草總?cè)铺崛∥铮側(cè)坪?1.7%;②三葉委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?6.0%;(D莓葉委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?0.3%;莓葉委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?0.1%叉葉委陵菜總?cè)铺崛∥铮側(cè)坪?0.0%;◎蛇含委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?5.0%;(7)羅格列酮(陽(yáng)性對(duì)照藥，ROS)。雄性KKAy糖尿病小鼠適應(yīng)2周后測(cè)定隨機(jī)和空腹血糖，根據(jù)測(cè)定結(jié)果將小鼠分成8組，每組10只，分別正常喂食組(空白對(duì)照組)，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锝M6組(①、②、③、④、⑤、◎)，藥物對(duì)照組l組((7))。按表二給藥，每日一次，連續(xù)給藥24天。給藥結(jié)束后進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，口服葡萄糖2.5g/kg，測(cè)定空白對(duì)照組和給藥組給糖前后的血糖值。表二委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥飳?duì)KKAy糖尿病小鼠葡萄糖耐量的影響試驗(yàn)<table>complextableseeoriginaldocumentpag7</column></row><table>表中，**表示p〈0.01有非常顯著的差異；***表示p<0.001有極顯著的差異。葡萄糖耐量是衡量糖代謝的指標(biāo)之一，正常小鼠進(jìn)食后一定時(shí)間內(nèi)血糖可以恢復(fù)到基礎(chǔ)值，而患病鼠在相同時(shí)間內(nèi)不能恢復(fù)到基礎(chǔ)值。本發(fā)明的藥物云南翻白草總?cè)铺崛∥?、三葉委陵菜總?cè)铺崛∥?、莓葉委陵菜總?cè)铺崛∥?、莓葉委陵菜總?cè)铺崛∥铩⒉嫒~委陵菜總?cè)铺崛∥?、含委陵菜總?cè)诽崛∥锟梢燥@著降低KKAy糖尿病小鼠給糖前和給糖的血糖值，非常明顯改善其糖負(fù)荷。本發(fā)明藥物對(duì)雄性KKAy糖尿病小鼠胰島素耐量的影響試驗(yàn)試驗(yàn)樣品①小葉金老梅總?cè)铺崛∥?；總?cè)坪?5.5%;②委陵菜總?cè)铺崛∥铮側(cè)坪?5.3%;③多裂委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?2.3%;④翻白草總?cè)h提取物，總?cè)坪?3.7%;⑤金老梅總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?6.1%:⑥銀葉委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?6.2%;(7)羅格列酮(陽(yáng)性對(duì)照藥，R0S)。雄性KKAy糖尿病小鼠適應(yīng)2周后測(cè)定隨機(jī)和空腹血糖，根據(jù)測(cè)定結(jié)果將小鼠分成8組，每組10只，分別正常喂食組(空白對(duì)照組)，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锝M6組(①、②、③、、⑤、⑥)，藥物對(duì)照組l組((7))。按表二給藥，每日一次，連續(xù)給藥24天。在給藥結(jié)束時(shí)，分別測(cè)定皮下注射胰島素前后的血糖值。表三對(duì)KKAy糖尿病小鼠胰島素耐量的影響試驗(yàn)<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表中，*表示p〈0.05有顯著的差異；**表示p〈0.01有非常顯著的差異；***表示p<0.001有極顯著的差異。胰島素的耐量是衡量糖代謝的重要指標(biāo)，患病鼠一般具有胰島素抗性，患病鼠給藥后對(duì)胰島素的敏感程度提高從而促進(jìn)血糖下降。本發(fā)明的藥物小葉金老梅總?cè)铺崛∥?、委陵菜總?cè)铺崛∥?、多裂委陵菜總?cè)铺崛∥?、翻白草總?cè)铺崛∥?、金老梅總?cè)铺崛∥?、銀葉委陵菜總?cè)铺崛∥铩Ｄ茱@著提高KKAy糖尿病小鼠對(duì)胰島素的敏感程度。明顯促進(jìn)血糖下降。本發(fā)明藥物對(duì)雄性KKAy糖尿病小鼠血脂的影響試驗(yàn)試驗(yàn)樣品(l)委陵菜水提取物；②委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)泛?5.3%;③多裂委陵菜總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?2.3%;翻白草總?cè)铺崛∥铮側(cè)坪?3.7%;⑤金老梅總?cè)铺崛∥?，總?cè)坪?6.1%;(6)野薔薇苷；(7)羅格列酮(陽(yáng)性對(duì)照藥，R0S)。雄性KKAy糖尿病小鼠適應(yīng)2周后測(cè)定隨機(jī)和空腹血糖，根據(jù)測(cè)定結(jié)果將小鼠分成8組，每組10只，分別正常喂食組(空白對(duì)照組)，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锝M4組(②、③、④、⑤)，藥物對(duì)照組3組((l)、(6)、(7))。按表四給藥，每日一次，連續(xù)給藥24天。給藥結(jié)束時(shí)測(cè)定小鼠血脂。表四委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥飳?duì)KKAy糖尿病小鼠血糖的影響試驗(yàn)<table><row><column>組別</column><column>劑量mg/kg</column><column>血脂</column></row><row><column>空白</column><column>/</column><column>198.74±44.54</column></row><row><column>(1)</column><column>400</column><column>174.23±47.19</column></row><row><column>②</column><column>400</column><column>120.45±35.42***</column></row><row><column>③</column><column>400</column><column>125.78±34.16***</column></row><row><column>400</column><column>117.43±38.14***</column></row><row><column>⑤</column><column>400</column><column>130.42±41.19**</column></row><row><column>(6)</column><column>400</column><column>132.43土45.3**</column></row><row><column>(7)</column><column>4</column><column>223.09±64.78</column></row><table>表中，林表示p〈0.01有非常顯著的差異；Hc科表示p〈0.001有極顯著的差異。測(cè)定血脂主要是觀察該藥在降血糖的同時(shí)是否還有降血脂的作用。本發(fā)明的藥物委陵菜總?cè)铺崛∥?、多裂委陵菜總?cè)铺崛∥铩⒎撞菘側(cè)铺崛∥?、金老梅總?cè)铺崛∥锬茱@著降低KKAy糖尿病小鼠的血脂。委陵菜水提取物降低KKAy糖尿病小鼠血脂的活性不顯著，野薔薇苷具有降低KKAy糖尿病小鼠的血脂的活性，陽(yáng)性對(duì)照藥羅格列酮沒(méi)有降低血脂的活性。由此得出結(jié)論，委陵菜屬植物降低血脂的作用主要有效成分是以野薔薇苷為代表的委陵菜屬植物總?cè)瞥煞?，即是其三萜苷?或三萜苷元。權(quán)利要求1、委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥镌谥苽渲委熀皖A(yù)防糖尿病和/或高血脂藥物或藥物組合物的應(yīng)用。2、按照權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其中委陵菜屬植物是委陵菜，或者是多裂委陵菜，或者是翻白草，或者是云南翻白草，或者是三葉委陵菜，或者是莓葉委陵菜，或者是莓葉委陵菜，或者是叉葉委陵菜，或者是蛇含委陵菜，或者是絹毛細(xì)蔓委陵菜，或者是銀葉委陵菜，或者是金老梅，或者是長(zhǎng)柔毛委陵菜，或者是小葉金老梅,或者是亮葉委陵菜。3、按照權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其中委陵菜屬植物總?cè)瓢瓴怂岷?或野薔薇苷。4、按照權(quán)利要求2、或3中所述的應(yīng)用，其中委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锟側(cè)坪看笥?0%。5、按照權(quán)利要求l中所述的應(yīng)用，其中糖尿病是II型糖尿病。6、按照權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其中藥物或藥物組合物可以制成口服制劑或注射劑。全文摘要本發(fā)明涉及薔薇科委陵菜屬(Potentilla)植物總?cè)铺崛∥镌谥苽渲委熀皖A(yù)防Ⅱ型糖尿病的藥物的應(yīng)用，委陵菜屬植物總?cè)铺崛∥锞哂忻黠@的治療和預(yù)防活性，是治療和預(yù)防Ⅱ型糖尿病的天然藥物，無(wú)現(xiàn)有常見(jiàn)治療和預(yù)防Ⅱ型糖尿病類藥物的毒副作用。文檔編號(hào)A61K31/56GK101172109SQ20061011420公開日2008年5月7日申請(qǐng)日期2006年11月1日優(yōu)先權(quán)日2006年11月1日發(fā)明者羅河生,趙曉霞申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司