專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制造無(wú)針噴射注射藥物遞送設(shè)備的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及藥物遞送，并且特別地涉及用于以無(wú)針的方式遞送藥物而使對(duì)組織的創(chuàng)傷最小化且適宜于在身體的敏感區(qū)域例如眼睛、鼻通道、口和身體的其它區(qū)域內(nèi)遞送藥物的新的并且有用的設(shè)備和方法。
背景技術(shù)：
盡管醫(yī)療技術(shù)特別是多種疾病例如心臟疾病、脈管疾病、眼科疾病、癌癥、疼痛、過(guò)敏、整形修復(fù)和許多其它疾病和病情的治療取得了不斷的進(jìn)展，但對(duì)于為數(shù)眾多的患者，傳統(tǒng)的手術(shù)治療和介入治療是不可行的或不足以治療疾病或病情。對(duì)于許多患者，用藥物等進(jìn)行醫(yī)療是可得到的唯一可行治療。
藥物治療最近取得了許多進(jìn)展，特別是就也被知道為“局部”藥物遞送的細(xì)胞治療或特定位點(diǎn)治療而言。與典型地為口服或靜脈給予的全身給藥治療不同，局部藥物遞送或細(xì)胞治療或特定位點(diǎn)治療的有效性很大是基于精確地并且準(zhǔn)確地將治療物質(zhì)遞送到在身體內(nèi)的靶向位點(diǎn)的能力。
針注射設(shè)備是最普遍使用的用于對(duì)藥劑或溶液進(jìn)行局部遞送或特定位點(diǎn)給藥的裝置。雖然基于針的藥物遞送/注射系統(tǒng)取得了進(jìn)展，但這些系統(tǒng)具有不容忽視的短處和缺點(diǎn)。一個(gè)這樣的缺點(diǎn)是，使用針或其它穿透裝置以對(duì)靶向組織區(qū)域進(jìn)行注射，這不可避免地要在目標(biāo)位點(diǎn)內(nèi)形成孔，由此在局部組織位點(diǎn)引起創(chuàng)傷和組織損傷。
這種針穿透和注射措施的另一個(gè)缺點(diǎn)是，大量注射物質(zhì)泄漏出來(lái)或從由針或穿透部件形成的孔流出，這是非常普遍的。通常，所泄漏的注射物質(zhì)在全身范圍內(nèi)釋放而遍及身體各處，或發(fā)生浪費(fèi)而使患者不能得到所規(guī)定的治療或藥物劑量。這也使治療成本增加，并且需要更多次的注射、更多的時(shí)間和更多量的藥劑，以便得到想要的作用。
此外，人們知道，對(duì)組織進(jìn)行針注射或穿透可能對(duì)組織細(xì)胞造成創(chuàng)傷或損害，因此增加了患者在局部位點(diǎn)和周?chē)鷧^(qū)域出現(xiàn)術(shù)后創(chuàng)傷、疼痛和不適的風(fēng)險(xiǎn)。這特別是由于在注射期間對(duì)針的穿透進(jìn)行準(zhǔn)確的控制是困難的。進(jìn)行注射或穿透的次數(shù)越多，可能發(fā)生的細(xì)胞破壞和組織創(chuàng)傷越大。尤其是在需要進(jìn)行多次注射的情況下的基于針的注射的再一個(gè)缺點(diǎn)是，不能精準(zhǔn)地追蹤每個(gè)注射位點(diǎn)的部位從而防止將藥物意外地遞送到?jīng)]有發(fā)生病變的組織或?qū)⑺幬锓磸?fù)遞送到相同的注射孔。
其它所知道的藥物遞送設(shè)備和方法沒(méi)有牽涉基于針的藥物遞送。相反地，設(shè)備例如留置導(dǎo)管用于以穩(wěn)定的受控釋放的方式釋放治療藥劑。這些類(lèi)型的設(shè)備更可能具有在全身范圍內(nèi)釋放藥劑的風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于這些類(lèi)型的設(shè)備，對(duì)目標(biāo)區(qū)域的實(shí)際給予劑量進(jìn)行估計(jì)是更困難的。因而，與通常所知道的針注射措施和技術(shù)相比，這些類(lèi)型的設(shè)備的缺點(diǎn)是有效性更低、可能不安全并且成本尤為更高。
通常使用特定位點(diǎn)或局部藥物遞送的另一個(gè)情況是對(duì)外周脈管疾病(例如深靜脈血栓和栓塞)進(jìn)行治療。一種這樣的治療是靜脈細(xì)胞溶解治療，即使在外周脈管系統(tǒng)(例如股動(dòng)脈和股靜脈和髂動(dòng)脈和髂靜脈)內(nèi)的血液凝塊(血栓)溶解。細(xì)胞溶解治療牽涉了在全身范圍內(nèi)注入血栓溶解物質(zhì)例如尿激酶、鏈激酶、重組纖溶酶原激活劑和tPA。其它更近開(kāi)發(fā)的過(guò)程牽涉了通過(guò)使用留置注入導(dǎo)管而直接將血栓溶解物質(zhì)遞送到血栓位點(diǎn)內(nèi)。為了有效地使血栓發(fā)生細(xì)胞溶解，血栓溶解物質(zhì)的注入典型地持續(xù)許多小時(shí)甚至一天或更長(zhǎng)，這增加了留在醫(yī)院所需要的時(shí)間和過(guò)程的總體成本。
一種用于在進(jìn)行局部藥物遞送時(shí)取消針的普遍措施是使用傳統(tǒng)的無(wú)針噴射注射器。無(wú)針噴射注射技術(shù)在近40年前提出，用于在大規(guī)模免疫活動(dòng)中使用?，F(xiàn)今，多于十五家公司開(kāi)發(fā)并且生產(chǎn)用于在皮內(nèi)和經(jīng)皮(在皮下和在肌肉內(nèi))遞送藥物的噴射注射器。盡管這些現(xiàn)代的設(shè)計(jì)就尺寸、成本和方便而言提供了超越其前身的極大改進(jìn)，但基本的功能性仍然沒(méi)有發(fā)生改變。主要地，壓縮氣體用于驅(qū)動(dòng)藥品(液體或干燥粉末)以適度高的速度經(jīng)過(guò)單一的孔口，通過(guò)刺穿皮膚，這允許藥品沉積在皮膚內(nèi)或在皮膚之下。在WO 00/35520和編號(hào)為6,406,455 B1的美國(guó)專(zhuān)利(Willis等人-轉(zhuǎn)讓給Bio Valve Technologies，Inc.)中，披露了所知道的無(wú)針噴射注射器的一個(gè)例子。
此外，無(wú)針噴射注射長(zhǎng)久以來(lái)被吹捧成無(wú)痛過(guò)程，但將噴射注射設(shè)備與傳統(tǒng)的針和注射器進(jìn)行比較的臨床研究顯示，疼痛評(píng)分與25號(hào)針的疼痛評(píng)分相等。在很大程度上，這是由于注射流的尺寸，因而是由于噴嘴孔口的尺寸?，F(xiàn)有的設(shè)備都使用直徑大約為.006”到.008”的噴嘴孔口。人們知道，這些傳統(tǒng)的無(wú)針噴射注射器只合并了單一的注射腔，并且經(jīng)過(guò)單一的孔口直徑典型地為0.006”-0.008”或150-200微米(0.15mm-0.2mm)的塑料噴嘴，注射所有藥物內(nèi)容物。這些噴射注射器所遞送的體積的范圍典型地為從0.100cc(100微升)到0.500cc(500微升)，甚至如1cc(1,000微升)那樣多。就當(dāng)前的噴射注射技術(shù)而言，存在若干不容忽視的局限。首先，與這些傳統(tǒng)的無(wú)針噴射注射器相關(guān)聯(lián)的注射時(shí)間的長(zhǎng)度典型地為若干秒，在他們可能移動(dòng)(例如畏縮)的情況下，或在注射器在注射期間發(fā)生震動(dòng)而離開(kāi)注射位點(diǎn)的情況下，這使患者具有劃破的風(fēng)險(xiǎn)。其次，所感覺(jué)的疼痛與傳統(tǒng)的針和注射器相等。這可能是噴射注射沒(méi)有廣泛接受的最大的單一的原因。再次，噴射注射器傾向于進(jìn)行所謂的“濕注射”，在這種情況下，藥經(jīng)過(guò)注射位點(diǎn)泄漏出來(lái)，因此更加關(guān)注所遞送的劑量的精確性。
前兩個(gè)問(wèn)題即疼痛和濕注射是由于噴嘴孔口尺寸(在當(dāng)前的噴射注射器內(nèi)大概為.006”)。與任何為了使使用者感到舒適而對(duì)尺寸進(jìn)行優(yōu)化或最小化或消除所注射的藥品發(fā)生任何“泄漏”的努力相比，這個(gè)尺寸更多地是由于用于大量商業(yè)化生產(chǎn)的塑料注射模制的實(shí)際局限導(dǎo)致的。用亞優(yōu)化性能與可生產(chǎn)性權(quán)衡使產(chǎn)品受到忽視而沒(méi)有得到它否則可能具有的市場(chǎng)的接受。
在編號(hào)為6,716,190 B1的美國(guó)專(zhuān)利(Glines等人)中，描述了一種特別類(lèi)型的傳統(tǒng)的無(wú)針噴射，這項(xiàng)專(zhuān)利講述了用于將治療藥劑和診斷藥劑遞送并且注射到在身體內(nèi)的目標(biāo)位點(diǎn)的設(shè)備和方法。這種設(shè)備和方法使用包括具有安瓿主體和磨制或加工在安瓿主體的遠(yuǎn)端表面內(nèi)的腔道的噴嘴組件的復(fù)雜的系統(tǒng)。這些腔道作為歧管發(fā)揮作用，并且排列為與容器孔口正交。容器孔口將包含在安瓿主體內(nèi)的內(nèi)容物噴出或排出到正交排列的腔道，這些腔道將內(nèi)容物引導(dǎo)到多個(gè)與腔道正交排列的散射孔口。散射孔口正交于腔道，并且位于大體上平坦的面向目標(biāo)的遠(yuǎn)端表面內(nèi)。不但這種特別的排列是復(fù)雜的，而且它所需要的很高的用于在安瓿內(nèi)的內(nèi)容物的遞送壓力的范圍為從大約1800到5000psi，對(duì)于一些應(yīng)用，這個(gè)范圍為從大約1800到2300psi。另外，散射孔口具有從大約0.1mm到大約0.3mm(100到300微米)的直徑。即使這樣的設(shè)備沒(méi)有使用針，與使用這樣的設(shè)備和排列相關(guān)聯(lián)的負(fù)面結(jié)果是，由于需要很高的遞送壓力及散射孔口的尺寸相對(duì)大，它可能對(duì)在遞送位點(diǎn)的組織造成過(guò)度的創(chuàng)傷，及可能對(duì)最終使用者或患者造成不想要的和不必要的疼痛和/或不適。因此，Glines等人的設(shè)備和方法不適宜于對(duì)藥物進(jìn)行微噴射遞送，尤其是在身體的敏感區(qū)域例如眼睛、鼻通道和口或身體的其它敏感區(qū)域尤其是那些易于引起創(chuàng)傷、疼痛和不適的區(qū)域內(nèi)。
因此，使用局部藥物遞送對(duì)在身體內(nèi)的許多敏感區(qū)域和疾病狀態(tài)進(jìn)行治療是極其困難的。例如，對(duì)許多眼科疾病進(jìn)行治療是困難的，并且對(duì)于患者，將藥物遞送到疾病的位點(diǎn)即眼睛，這經(jīng)常引起疼痛或在心理上引起不適。這些治療起來(lái)極其困難的疾病的有關(guān)例子包括與年齡有關(guān)系的黃斑變性(AMD)，糖尿病視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)、黃斑水腫、眼色素層炎等。
對(duì)于這些類(lèi)型的疾病，全身給藥通常在眼睛內(nèi)產(chǎn)生低于治療藥物濃度，并且可能具有不容忽視的不利作用。因此，當(dāng)前用于眼睛疾病的治療經(jīng)常牽涉了經(jīng)由傳統(tǒng)的針和注射器—對(duì)于患者是引起疼痛的并且是令人不快的遞送裝置—將藥品直接注射到眼睛內(nèi)。此外，長(zhǎng)期的治療需要進(jìn)行反復(fù)的注射，這可能在眼睛內(nèi)形成斑并且留下疤痕、引起視網(wǎng)膜脫落并且造成內(nèi)眼炎。
由于這些并發(fā)癥，正在開(kāi)發(fā)將藥物遞送到眼睛的替代裝置。用于遞送的研究領(lǐng)域包括離子電滲療法、躲避藥物的眼植入體、光力學(xué)治療、“粘性的”眼睛滴劑等。得以很好確定的是，這些措施中的每種都具有其自身的局限。
例如，離子電滲療法的實(shí)際局限是所遞送的藥物分子的尺寸。例如，人們不能期望它可以遞送分子量在20,000道爾頓之上的分子。然而，許多新的化合物尤其是一些有希望的蛋白質(zhì)大大在這個(gè)尺寸之上，其范圍大到150,000道爾頓。
另外，眼植入體需要進(jìn)行外科手術(shù)，以進(jìn)行植入和植出-這種手術(shù)是昂貴的引起疼痛的，并且可能使眼睛留下疤痕。植入體的其它局限是物理尺寸和可以加載在植入體上或放在植入體上的藥量。
人們也知道的是，光力學(xué)治療是未經(jīng)證明的技術(shù)，其長(zhǎng)期作用沒(méi)有獲知，并且可能大大有害于視網(wǎng)膜?？蛇x擇地，眼睛滴劑長(zhǎng)久以來(lái)被認(rèn)為是將藥物遞送到眼睛的最方便的(因此在感覺(jué)上是最可接受的)手段。然而，眼睛滴劑非?？斓貜难劬_洗出來(lái)，并且只最小程度地遞送了所包含的藥物。
因此，對(duì)“粘性的”眼睛滴劑即提供了粘膜附著的眼睛滴劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)，以防止“沖洗出來(lái)”作用。但是，人們相信，在眼睛表面的細(xì)胞周轉(zhuǎn)的快速性限制了這種遞送手段的有效性。此外，從眼睛滴劑遞送的機(jī)制是經(jīng)過(guò)鞏膜的被動(dòng)擴(kuò)散。被動(dòng)擴(kuò)散不能遞送分子量大于大約500道爾頓的藥物。此外，遞送是全身的，而不是靶向于眼睛自身的。
因此，當(dāng)前沒(méi)有任何在真正意義上可接受的將活性治療藥劑尤其是新出現(xiàn)的有希望治療多種眼科疾病和與身體的其它敏感區(qū)域相關(guān)聯(lián)的疾病的大分子遞送到眼睛和身體的其它敏感區(qū)域的裝置。
至今，人們不知道任何真正以無(wú)針的方式遞送藥物而不論所關(guān)聯(lián)的藥物分子的尺寸及真正以無(wú)針的方式遞送藥物而使對(duì)組織的創(chuàng)傷最小化并且適宜于在身體的敏感區(qū)域例如眼睛、鼻通道、口內(nèi)遞送藥物的設(shè)備或方法。
至今，人們也不知道任何真正以無(wú)針的方式遞送藥物的設(shè)備，在其中，設(shè)備是就設(shè)計(jì)和構(gòu)造而言簡(jiǎn)單的并且有效的，生產(chǎn)起來(lái)低成本的并且容易的微噴射遞送設(shè)備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于以無(wú)針的方式遞送藥物而使對(duì)組織的創(chuàng)傷最小化且適宜于在身體的敏感區(qū)域例如眼睛、鼻通道、口和身體的其它區(qū)域內(nèi)遞送藥物的新的并且有用的設(shè)備和方法。
因而，本發(fā)明涉及用于遞送藥物的設(shè)備，其包括殼；至少一個(gè)在殼的部分的噴嘴；在殼內(nèi)的藥物源；用于提供從大約800到大約2,000磅/平方英寸的驅(qū)動(dòng)壓力以驅(qū)動(dòng)藥物經(jīng)過(guò)至少一個(gè)噴嘴并且從殼出來(lái)的能量源。
另外，當(dāng)激勵(lì)能量源時(shí)，藥物受到驅(qū)動(dòng)而在范圍為從大約10毫秒到大約200毫秒的時(shí)間內(nèi)經(jīng)過(guò)至少一個(gè)噴嘴。而且，至少一個(gè)注射噴嘴的直徑的范圍為在大約10μm到大約50μm之間。
此外，本發(fā)明也涉及用于遞送藥物的設(shè)備，其包括
遞送管，遞送管具有在其內(nèi)的壓力腔；至少一個(gè)在遞送管的遠(yuǎn)端并且與壓力腔相流體連通的噴嘴；鄰近至少一個(gè)噴嘴的藥物源；在遞送管的近端的把手；和在把手內(nèi)的用于提供從大約800到大約2,000磅/平方英寸的驅(qū)動(dòng)壓力以驅(qū)動(dòng)藥物經(jīng)過(guò)至少一個(gè)噴嘴并且從遞送管出來(lái)的能量源。
另外，本發(fā)明也涉及用于制造噴射注射藥物遞送設(shè)備的方法，在其中，藥物遞送設(shè)備具有至少一個(gè)藥物容器和至少一個(gè)注射噴嘴，在其中，方法包括以下步驟確認(rèn)想要遞送的藥物；確認(rèn)想要遞送的藥物的體積；確定用于至少一個(gè)藥物容器的容器直徑；確定用于至少一個(gè)注射噴嘴的噴嘴直徑；確認(rèn)用于藥物遞送的組織模型；確認(rèn)在用于藥物遞送的組織模型內(nèi)的穿透深度；和在可變的壓力下將藥物注射到組織模型內(nèi)，直到達(dá)到想要的穿透深度。
而且，方法還包括確認(rèn)用于達(dá)到想要的穿透深度的藥物遞送設(shè)備的最佳壓力范圍。用于根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的最佳壓力范圍是從大約800到大約2,000磅/平方英寸，而在用于本發(fā)明的設(shè)備的至少一個(gè)注射噴嘴的尖端的最佳壓力范圍是從大約4,000到大約25,000磅/平方英寸。
本發(fā)明也涉及用于將藥物遞送到組織內(nèi)的方法，其包括以下步驟提供具有至少一個(gè)噴嘴和包含在設(shè)備的部分內(nèi)的藥物的藥物遞送設(shè)備；確認(rèn)用于在組織內(nèi)或在組織上遞送藥物的位點(diǎn)；將設(shè)備的部分放置在位點(diǎn)上或放置在位點(diǎn)附近；和在微噴射推進(jìn)作用下，以從大約800到大約2,000磅/平方英寸的驅(qū)動(dòng)壓力，經(jīng)過(guò)設(shè)備的至少一個(gè)噴嘴，在位點(diǎn)將藥物遞送到組織內(nèi)。
該方法還包括在位點(diǎn)用在至少一個(gè)噴嘴的尖端的范圍為達(dá)到大約4,000到大約25,000磅/平方英寸的壓力將藥物遞送到組織內(nèi)。


本發(fā)明的新穎特征特別地在附加的權(quán)利要求書(shū)中得以闡明。然而，通過(guò)參考接下來(lái)的就以下附圖進(jìn)行的描述，可以理解本發(fā)明自身關(guān)于組成和操作方法連同其其它目的和優(yōu)點(diǎn)，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明的微噴射藥物遞送設(shè)備的一個(gè)實(shí)施例的透視圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的圖1的設(shè)備的分解圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的在激發(fā)前構(gòu)形內(nèi)的圖1的設(shè)備的截面圖；圖4是根據(jù)本發(fā)明的在激發(fā)后構(gòu)形內(nèi)的圖1的設(shè)備的截面圖；圖5是根據(jù)本發(fā)明的對(duì)于應(yīng)用例如眼部使用是特別有用的微噴射藥物遞送設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施例的近端透視圖；圖6是根據(jù)本發(fā)明的圖5的設(shè)備的遠(yuǎn)端透視圖；圖7A是根據(jù)本發(fā)明的圖5的設(shè)備的截面圖；圖7B是根據(jù)本發(fā)明的具有LED聚焦光的圖7A的設(shè)備的可選擇的
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及新穎的藥物遞送設(shè)備、其生產(chǎn)方法和其使用方法。如在圖1-10中所最佳顯示的那樣，本發(fā)明是無(wú)針(沒(méi)有針)微噴射藥物遞送設(shè)備20、20a和20b、其生產(chǎn)方法和其使用方法，在下面對(duì)這些都進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b是通過(guò)以很高的速度注射非常細(xì)小的藥物制劑流而將藥物例如液體藥物制劑遞送給患者的無(wú)針噴射注射設(shè)備。與傳統(tǒng)的針和注射器設(shè)備及已知的沒(méi)有針注射設(shè)備相比，藥物遞送設(shè)備20、20a和20b是引起較小疼痛的給藥裝置。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b可以在多種醫(yī)療應(yīng)用中使用，包括經(jīng)皮藥物遞送、皮膚藥物遞送、眼內(nèi)藥物遞送、鼻內(nèi)藥物遞送、口腔藥物遞送和大體上經(jīng)粘膜藥物遞送。
術(shù)語(yǔ)“藥物遞送設(shè)備”、“遞送設(shè)備”、“無(wú)針?biāo)幬镞f送設(shè)備”、“無(wú)針微噴射藥物遞送設(shè)備”、“微噴射藥物遞送設(shè)備”、“沒(méi)有針?biāo)幬镞f送設(shè)備”、“沒(méi)有針微噴射藥物遞送設(shè)備”、“無(wú)針噴射注射設(shè)備”、“沒(méi)有針噴射注射設(shè)備”、“噴射注射設(shè)備”、“微噴射設(shè)備”和包括這些術(shù)語(yǔ)的任何部分的多種組合的“微噴射”都意在具有相同的意思，并且在這里可互換地使用。
術(shù)語(yǔ)“活性藥劑制劑”和“藥物制劑”和“制劑”意指可選擇地與在藥學(xué)上可接受的載體和額外的惰性成分組合在一起的藥物或活性藥劑。制劑既可以為固體、液體或半固體或半液體或其組合。
術(shù)語(yǔ)“藥物”、“藥劑”、“活性藥劑”和“藥用組合物”在這里可互換地使用，并且指代藥劑、藥物、化合物、物質(zhì)的組合物或其混合物，包括其提供了一些通常有益的治療作用的制劑。這包括殺蟲(chóng)劑、除草劑、殺菌劑、生物殺滅劑、殺藻劑、殺鼠劑、殺真菌劑、農(nóng)藥、抗氧化劑、植物生長(zhǎng)促進(jìn)劑、植物生長(zhǎng)抑制劑、防腐劑、抗防腐劑、消毒劑、滅菌劑、催化劑、化學(xué)反應(yīng)物、發(fā)酵劑、食品、食品添加劑、營(yíng)養(yǎng)劑、化妝品、藥物、維生素、性不孕劑、生育抑制劑、生育促進(jìn)劑、微生物衰減劑和其它有益于使用環(huán)境的藥劑。如在這里所使用的那樣，術(shù)語(yǔ)還包括任何具有生理活性或藥理活性的物質(zhì)，其在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生局部作用或全身作用或多種作用，包括溫血哺乳動(dòng)物、人和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物；鳥(niǎo)類(lèi)；馴化的家養(yǎng)動(dòng)物或農(nóng)用動(dòng)物例如貓、狗、綿羊、山羊、牛、馬和豬；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如小鼠、大鼠和豚鼠；魚(yú)類(lèi)；爬行動(dòng)物；動(dòng)物園動(dòng)物和野生動(dòng)物；等?？梢赃f送的活性藥物包括無(wú)機(jī)化合物和有機(jī)化合物，在沒(méi)有限制情況下，包括作用于外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、synopticsite、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。例如，適宜的藥劑可以從蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類(lèi)固醇、催眠劑和鎮(zhèn)靜劑、精神興奮劑、鎮(zhèn)定劑、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、抗帕金森劑、止痛劑、抗炎劑、局麻劑、肌肉收縮劑、抗菌劑、抗瘧劑、包括避孕劑的激素劑、擬交感神經(jīng)劑、能夠引起生理作用的多肽和蛋白質(zhì)、利尿劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗雄激素劑、抗寄生蟲(chóng)劑、腫瘤劑、抗腫瘤劑、低血糖劑、營(yíng)養(yǎng)劑和添加劑、生長(zhǎng)添加劑、脂肪、眼藥、抗腸炎劑、電解質(zhì)和診斷劑進(jìn)行選擇。
在本發(fā)明中有用的藥物或藥劑的例子包括乙二磺酸普魯氯嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美卡拉明、鹽酸普魯卡因、硫酸安非他明、鹽酸甲基苯異丙胺、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸苯甲嗎啉、氯化氨甲酰甲膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、碘化異丙銨、氯化環(huán)己基羥苯丙基三乙胺、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醛甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸敏克靜、普魯氯嗪馬來(lái)酸鹽、苯氧芐胺、硫乙拉嗪馬來(lái)酸鹽、茴茚二酮、二苯茚酮、赤癬醇基四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、美舍唑咪、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、氯化孕酮乙酸酯、非那二醇、別嘌呤醇、乙酰水楊酸鋁、甲氨蝶呤、乙酰磺胺異惡唑、氫化可的松、氫化皮質(zhì)酮乙酸酯、可的松乙酸酯、地塞米松和其衍生物例如倍他米松、氟羥強(qiáng)的松龍、甲睪酮、17-β-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-甲基醚、波尼松龍、17-β-羥基孕酮乙酸酯、19-羥基-孕酮、甲基炔諾酮、炔諾酮、煥諾酮、norethiederone、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、消炎痛、甲氧萘丙酸、非諾洛芬、硫茚酸、吲哚洛芬、硝化甘油、異山梨醇二硝酸酯、心得安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、甲氰咪胍、氯壓定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、異丁苯丙酸、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亞鐵、長(zhǎng)春蔓胺、苯氧芐胺、地爾硫卓、米力農(nóng)、captropril、頭孢羥唑鈉甲酸酯、quanbenz、二氫氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲滅酸、氟滅酸、difuninal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴(lài)諾普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、利眠寧、安定、阿米替林和丙咪嗪。其它例子是蛋白質(zhì)和肽，包括胰島素、秋水仙堿、胰高血糖素、甲狀腺刺激激素、副甲狀腺激素和垂體激素、降血鈣素、腎素、催乳激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、卵泡刺激激素、絨膜促性腺激素、促性腺激素釋放激素、牛生長(zhǎng)激素、豬生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、后葉加壓素、泌乳刺激素、生長(zhǎng)激素抑制素、賴(lài)氨加壓素、腸促胰酶素、黃體生成激素、LHRH、干擾素、白細(xì)胞介素、生長(zhǎng)激素例如人生長(zhǎng)激素、牛生長(zhǎng)激素和豬生長(zhǎng)激素、生育抑制劑例如前列腺素、生育促進(jìn)劑、生長(zhǎng)因子、人胰腺激素釋放因子、包括天然產(chǎn)物例如長(zhǎng)春花生物堿(即長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)的抗增殖/抗有絲分裂藥劑、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線(xiàn)菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和去甲柔紅霉素)、蒽環(huán)霉素、米托蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素、酶(在全身范圍內(nèi)對(duì)L-天門(mén)冬素進(jìn)行代謝并且使細(xì)胞不能合成其自身天門(mén)冬素的L-天門(mén)冬酰胺酶)；抗血小板藥劑例如G(GP)IIbIIIa抑制劑和玻璃體結(jié)合蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷烴化藥劑例如氮芥(二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺和類(lèi)似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、次乙亞胺和methylmelamine(六甲密胺和噻替派)、烷基磺酸白消安、nirtosoureas(卡氯芥(BCNU)和類(lèi)似物、鏈脲霉素)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝劑例如葉酸類(lèi)似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類(lèi)似物(氟尿嘧啶、氟苷和阿糖胞苷)、嘌呤類(lèi)似物和有關(guān)的抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁和2-氯去氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、甲基芐肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝血?jiǎng)?肝素、合成肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解藥劑(例如組織血纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿斯匹林、迪普萊達(dá)莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；抗炎劑例如腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、6α-甲強(qiáng)龍、氟羥強(qiáng)的松龍、倍他米松和地塞米松)、非甾體藥劑(水楊酸衍生物即阿司匹林；對(duì)胺基酚衍生物即撲熱息痛；吲哚和茚乙酸(消炎痛、硫茚酸和etodalac)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳香基丙酸(異丁苯丙酸和衍生物)、氨基苯甲酸(甲滅酸和甲氯滅酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋(píng)果酸金鈉)；免疫抑制劑環(huán)孢霉素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、咪唑硫嘌呤、霉酚酸嗎啉乙酯)；血管形成藥劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、促紅細(xì)胞生成素；血管緊張素受體阻斷劑、一氧化氮原料物質(zhì)；反義寡核苷酸和其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑、生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑、化學(xué)化合物、生物分子、核酸例如DNA和RNA、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)或其組合，但不局限于此。
應(yīng)該理解的是，多于一種藥物或藥劑可以組合在一起或混合在一起并且合并到本發(fā)明內(nèi)或通過(guò)本發(fā)明使用，并且術(shù)語(yǔ)“藥物”、“藥劑”或“藥物”或“藥用組合物”的使用根本沒(méi)有排除兩種或多種這樣的藥物、藥劑、活性藥劑和/或藥用組合物的使用。
在圖1-4中，圖示了根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20的一個(gè)實(shí)施例。藥物遞送設(shè)備20是無(wú)針噴射注射設(shè)備，對(duì)于在微噴射推進(jìn)作用下以非常細(xì)小的流以很高的速度將所遞送的藥物注射到多種類(lèi)型的身體組織包括器官內(nèi)，這種無(wú)針噴射注射設(shè)備是尤其有用的。作為例子，對(duì)于對(duì)患者進(jìn)行皮膚藥物遞送或經(jīng)皮藥物遞送，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20是特別有用的，即作為用于在無(wú)針的情況下將藥物遞送到皮膚的多種層或經(jīng)過(guò)皮膚的層且遞送到患者的血流和循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的皮膚藥物遞送設(shè)備或經(jīng)皮藥物遞送設(shè)備。雖然根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20沒(méi)有受到皮膚應(yīng)用和經(jīng)皮應(yīng)用的限制，而是，藥物遞送設(shè)備20意在用于其它類(lèi)型的組織和其它醫(yī)學(xué)、治療和診斷應(yīng)用。
藥物遞送設(shè)備20具有殼24和在殼24的近端的帽28和在殼24的遠(yuǎn)端的噴嘴板30。一個(gè)或更多噴嘴34或多個(gè)作為噴射注射噴嘴(也指代成“微噴嘴”)的噴嘴34排列在噴嘴板30內(nèi)。如圖1-4所示，注射噴嘴34終止成小的從噴嘴板30的外部表面向外的突出物，由此為使用者提供了觸覺(jué)反饋，以在使用者的身體組織的表面上適當(dāng)?shù)囟ㄎ徊⑶覍?duì)準(zhǔn)注射噴嘴34。如在圖2、3和4中所最佳圖示的那樣，殼24還包括一個(gè)或多個(gè)與一個(gè)或多個(gè)噴嘴34相對(duì)準(zhǔn)且相流體連通的容器38。每個(gè)容器38都縱向地排列在殼24內(nèi)，并且作為用于藥物40的藥物容器或貯存空間。
每個(gè)容器都成形為接收推桿48和接附到每個(gè)推桿48的遠(yuǎn)端或固定到每個(gè)推桿48的遠(yuǎn)端的容器密封件54。推桿48和容器密封件54與每個(gè)容器38直接縱向?qū)?zhǔn)，并且推桿48和容器密封件(可進(jìn)行縱向移動(dòng)的)可移動(dòng)地位于每個(gè)藥物容器38內(nèi)。每個(gè)容器密封件54都設(shè)計(jì)為防止藥物40從藥物容器38流失或泄漏。因而，容器密封件54可移動(dòng)地與藥物容器38的內(nèi)部壁相可密封地接觸。
在每個(gè)容器38內(nèi)，推桿48和容器密封件54都是可在縱向方向上進(jìn)行滑動(dòng)移動(dòng)的。活塞44整合到或固定到每個(gè)推桿48的近端，并且作為用于積聚驅(qū)動(dòng)力并且將驅(qū)動(dòng)力施加到推桿48的驅(qū)動(dòng)平臺(tái)。活塞44可以作為單一的單元固定到所有推桿48的近端，以便在每個(gè)容器38內(nèi)同時(shí)操作和移動(dòng)每個(gè)推桿48，或活塞44可以單獨(dú)固定到每個(gè)推桿48的近端，以便在每個(gè)容器38內(nèi)可選擇地并且單獨(dú)地操作和移動(dòng)每個(gè)推桿48。
在這個(gè)例子中，活塞44具有圓柱形，成形為可靠地裝配在也是圓柱形的殼24的內(nèi)部壁內(nèi)并且可移動(dòng)地與也是圓柱形的殼24的內(nèi)部壁相接合?；钊?4具有成形為接收O-形環(huán)密封件52的圓周的空間，O-形環(huán)密封件52也成形為與活塞44一起可靠地裝配在殼24的內(nèi)部壁內(nèi)并且可移動(dòng)地與殼24的內(nèi)部壁相接合。密封件52可以是任何類(lèi)型的密封件。只要它防止氣體、排放內(nèi)容物或其它物質(zhì)泄漏或滲透經(jīng)過(guò)活塞44。
如在圖3中所最佳顯示的那樣(藥物遞送設(shè)備20加載了藥物40并且在其激發(fā)前構(gòu)形內(nèi))，在殼24內(nèi)，用于將驅(qū)動(dòng)力施加到活塞44的能量源位于活塞44近端或位于活塞44上面，例如在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，能量源是位于殼24的近端部分或上面部分內(nèi)的裝料殼60。煙火(pyrotechnic)裝料64包含在裝料殼60內(nèi)。起爆器68鄰近煙火裝料64，用于容納少量的爆炸性的裝料，這部分裝料將煙火能量或點(diǎn)火能量遞送到煙火裝料64，以在激勵(lì)起爆器68時(shí)，點(diǎn)燃煙火裝料64。
撞擊器銷(xiāo)70位于帽28內(nèi)，并且可移動(dòng)地接合或可移動(dòng)地接觸起爆器68，以激勵(lì)起爆器68并且起爆包含在起爆器68內(nèi)的爆炸性的裝料。撞擊器銷(xiāo)70可移動(dòng)地連接到激勵(lì)元件例如通過(guò)彈簧72可移動(dòng)地偏置的激勵(lì)按鈕74。因而，在帽28內(nèi)，激勵(lì)按鈕可移動(dòng)地偏置到撞擊器銷(xiāo)70，以當(dāng)足夠的向下的力例如通過(guò)使用者或患者的拇指壓在激勵(lì)按鈕74上時(shí)，將撞擊器銷(xiāo)70驅(qū)動(dòng)到起爆器70內(nèi)。
如在圖4中所最佳顯示的那樣(在藥物40在微噴射推進(jìn)作用下注射之后，藥物遞送設(shè)備20在其激發(fā)后構(gòu)形內(nèi))，當(dāng)下壓激勵(lì)按鈕74時(shí)，撞擊器銷(xiāo)70撞擊起爆器68，由此激勵(lì)起爆器68，起爆器68接下來(lái)使煙火裝料64迅速地燃燒。這種受到控制的爆炸提供了使活塞44和所固定的推桿48可滑動(dòng)地前進(jìn)經(jīng)過(guò)容器48所必需的驅(qū)動(dòng)力，這使推桿48通過(guò)微推進(jìn)作用將藥物40排出經(jīng)過(guò)注射噴嘴34。
能量源例如煙火裝料64或壓縮氣體36(圖8和10)將足夠的范圍為從大約800到大約2,000磅/平方英寸的能量和驅(qū)動(dòng)壓力遞送到主驅(qū)動(dòng)活塞44和所關(guān)聯(lián)的推桿48。接下來(lái)，在每個(gè)微噴嘴尖端，在微噴嘴34的尖端的能量和壓力的范圍都為從大約4,000到大約25,000磅/平方英寸，并且在每個(gè)微噴嘴尖端，這個(gè)范圍都優(yōu)選地為從大約8,000到大約12,000磅/平方英寸，并且在每個(gè)微噴嘴尖端，這個(gè)范圍更優(yōu)選地為大約10,000磅/平方英寸。
對(duì)于本發(fā)明的所有實(shí)施例，相同的附圖標(biāo)識(shí)用于指定相同的或類(lèi)似的特征和零件。因此，圖5、6、7A和7B圖示了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，對(duì)于眼科應(yīng)用和眼睛應(yīng)用例如將藥物40遞送到患者眼睛100，這個(gè)實(shí)施例是特別有用的。因而，在殼24的遠(yuǎn)端的噴嘴板30a具有有輪廓的遠(yuǎn)端31，遠(yuǎn)端31是在其中心部分內(nèi)具有開(kāi)口的凹環(huán)。在這個(gè)例子中，有輪廓的遠(yuǎn)端31具有多個(gè)圓周排列在由有輪廓的遠(yuǎn)端31限定的輪廓(凹陷區(qū)域)內(nèi)并且與有輪廓的遠(yuǎn)端31的外部圓周的外部表面邊緣(外圍或外部邊緣)在近端方向間隔一定距離的注射噴嘴34。因此，在這個(gè)例子中，具有有輪廓的遠(yuǎn)端31的噴嘴板30a成形為接收患者的眼睛100，在其中，眼睛100的瞳孔可以位于有輪廓的遠(yuǎn)端31的圓周環(huán)的中心部分(開(kāi)放空間)內(nèi)。因而，如果想要的話(huà)，如在圖5中所最佳顯示的那樣，在微噴射推進(jìn)作用下，藥物40可以遞送到在瞳孔外側(cè)的眼睛100的區(qū)域例如玻璃體或鞏膜。
圖7B描繪了藥物遞送設(shè)備20a的可選擇的實(shí)施例，在其中，發(fā)光二極管(LED)空腔76配備在噴嘴板30a的有輪廓的遠(yuǎn)端31的圓周環(huán)的中心部分(開(kāi)放空間)。LED 80定位在LED空腔76內(nèi)，用于在來(lái)自可移動(dòng)地定位在殼24的外部部分(在這個(gè)例子中，在殼24的近端附近)的開(kāi)關(guān)86的操作控制下傳播聚焦光(聚焦LED光)88。開(kāi)關(guān)86作為用于激勵(lì)LED 80以射出聚焦光88的電源開(kāi)關(guān)，即開(kāi)關(guān)86作為用于LED 80和光88的“打開(kāi)”、“關(guān)閉”開(kāi)關(guān)。出于明了的原因，沒(méi)有顯示可操作地將LED 80連接到開(kāi)關(guān)86的觸點(diǎn)、導(dǎo)線(xiàn)和電線(xiàn)，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能很好地理解并且很好地意識(shí)到這些東西。
聚焦光88用于吸引患者的直接注意力，對(duì)準(zhǔn)眼睛100的瞳孔并且使眼睛100的瞳孔聚焦，并且作為患者的注意力的焦點(diǎn)，以便使患者在精神上放松(基本上使患者分心)，同時(shí)在微噴射推進(jìn)作用下，藥物40遞送到眼睛100。因而，LED 80和聚焦光88作為用于降低通常與特別在如眼睛100那樣的敏感區(qū)域內(nèi)接受藥物注射相關(guān)聯(lián)的患者的緊張水平和焦慮的手段。
可選擇地，代替LED 80，發(fā)光的(包括自身發(fā)光的)元件或特征或具有發(fā)光涂層的元件或特征例如具有自發(fā)光涂層的圓點(diǎn)用作焦點(diǎn)，并且可以用于吸引患者的直接注意力，并且使眼睛100的瞳孔聚焦，用于作為患者的注意力的焦點(diǎn)，以便預(yù)期地使患者在精神上放松，同時(shí)接受在微噴射推進(jìn)作用下注射的藥物40。作為例子，氚涂層的圓點(diǎn)是這些適宜的代替物中的一種。
圖8、9和10圖示了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，在其中，藥物遞送設(shè)備20b將延長(zhǎng)的圓柱形的管用作遞送管25，遞送管25在其中具有壓力腔27。在遞送管25的近端部分，把手23連接到遞送管25。閥33連接到遞送管25和壓力腔27的近端，并且壓縮氣體源36例如包含在筒36內(nèi)的壓縮的CO2氣體在閥33的另一端連接，并且包含在把手23內(nèi)。筒36是小型的包含了壓縮氣體例如CO2的壓縮氣體瓶，能夠達(dá)到并且遞送如2,000磅/平方英寸那樣高的壓力。通過(guò)在把手23上的位于方便位置例如患者或使用者的手的食指的指墊可容易到達(dá)的位置的激勵(lì)按鈕74a，閥33調(diào)節(jié)壓縮氣體從筒23進(jìn)到遞送管25的壓力腔27的釋放。
如果想要的話(huà)，可拆卸連接的蓋(未顯示)可以與把手23一起使用，以便直接到達(dá)氣體筒36，用于在其內(nèi)容物耗盡(當(dāng)空了時(shí))之后，用新近裝料的(裝滿(mǎn)的)氣體筒36替換筒36，由此使藥物遞送設(shè)備20b是多次使用設(shè)備或可反復(fù)使用設(shè)備。
如圖9所示，噴嘴板30和噴嘴34位于遞送管25和壓力腔27的遠(yuǎn)端，并且排列成從噴嘴板30的外部表面向外延伸的突出物，用于為使用者90提供觸覺(jué)反饋，以在使用者的身體組織的表面上，例如在位于鼻部110的鼻孔內(nèi)的組織(如圖10所示)上，或在位于患者的嘴部(口部應(yīng)用)內(nèi)的組織例如齒齦或嘴部頂上，或在位于患者的耳部?jī)?nèi)的組織上等，適當(dāng)?shù)囟ㄎ徊⑶覍?duì)準(zhǔn)注射噴嘴34。因而，由于延長(zhǎng)的和低型面的設(shè)計(jì)，藥物遞送設(shè)備20b適合于將藥物40遞送到患者的身體的難以到達(dá)的區(qū)域。
藥物容器38、藥物40、容器密封件48、活塞44和O-形環(huán)52以與就圖1-7B的實(shí)施例所描述的相同的方式或類(lèi)似的方式排列并且發(fā)揮功能，除了這些特征位于在遞送管25和壓力腔27的遠(yuǎn)端的遞送管25和壓力腔27內(nèi)之外。
壓力腔27允許壓縮氣體從筒36釋放，并且沿著遞送管25的整個(gè)長(zhǎng)度，將氣體從把手23引導(dǎo)到活塞44，這提供了使活塞44和所固定的推桿48可滑動(dòng)地前進(jìn)經(jīng)過(guò)容器48所必需的驅(qū)動(dòng)力，這使推桿48通過(guò)微推進(jìn)作用將藥物40排出經(jīng)過(guò)注射噴嘴34。
藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)意在使設(shè)計(jì)是緊湊的，例如具有長(zhǎng)度大約為2.00”而直徑大約為0.600”(分別對(duì)于圖1-4的實(shí)施例和圖5、6、7A和7B的實(shí)施例)的外部表面尺度，并且重量是非常輕的，例如重量只有幾盎司。就人體工程學(xué)而言，增加尺寸或大幅度地改變幾何形狀可能是合乎人們意愿的，但基本的功能性確切地與在附圖中的功能性相同。
可選擇地，用于將驅(qū)動(dòng)力施加到活塞44的能量源是可釋放地容納在氣體筒36內(nèi)的壓縮氣體例如作為一個(gè)例子的CO2(圖8)。而且，用于將驅(qū)動(dòng)力施加到活塞44的能量源可以是任何類(lèi)型的能量力，只要它能夠根據(jù)在下面所闡述的并且隨后在本披露中所闡述的需要在微噴射推進(jìn)作用下遞送藥物。例如，能量源必須排放足夠的能量，以便以范圍為從大約800到大約2,000磅/平方英寸的驅(qū)動(dòng)壓力，驅(qū)動(dòng)主驅(qū)動(dòng)活塞44和所關(guān)聯(lián)的推桿48。接下來(lái)，在每個(gè)微噴嘴尖端，在微噴嘴34的尖端的能量和力的范圍為從大約4,000到大約25,000磅/平方英寸，并且在每個(gè)微噴嘴尖端，這個(gè)范圍都優(yōu)選地為從大約8,000到大約12,000磅/平方英寸，并且在每個(gè)微噴嘴尖端，這個(gè)范圍都更優(yōu)選地為大約10,000磅/平方英寸。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)在微噴射推進(jìn)作用下遞送的藥物40的體積是可定制的、可調(diào)整的和可變化的，以便適應(yīng)任何類(lèi)型的藥物、任何組織類(lèi)型和任何類(lèi)型的醫(yī)療應(yīng)用的遞送。基于藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的構(gòu)形或設(shè)計(jì)，根據(jù)從大約10微升(μl)或更小到大約1毫升(ml)或更大的體積范圍，所遞送的藥物的全部體積可以進(jìn)行調(diào)整。
此外，注射噴嘴(多個(gè)注射噴嘴)34的直徑是可變化的，并且其范圍為從大約10(μm)到大約50(μm)或更大，這產(chǎn)生了非常細(xì)小的藥物40的注射流，并且使受到注射撞擊的神經(jīng)感受器的數(shù)目最小化，由此對(duì)于患者，減小了損傷、疼痛和不適。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)的新穎性和獨(dú)特性的一個(gè)方面是，如在圖3中所最佳圖示的那樣(在遞送藥物40之前，所顯示的藥物遞送設(shè)備20在其激發(fā)前構(gòu)形內(nèi))，它使用了一個(gè)或多個(gè)分離的作為注射腔的藥物容器38，在其中，每個(gè)容器都包含了藥物40，作為藥物40的全部劑量的所有注射體積的部分。每個(gè)容器38都具有其自身專(zhuān)用的直徑極小的注射噴嘴34。例如，每個(gè)噴嘴34的直徑的范圍都為從大約10μm到大約50μm或從大約0.0004”到大約0.002”。因而，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)將藥物40的全部遞送體積分到多個(gè)分離的容器38內(nèi)(對(duì)于那些根據(jù)本發(fā)明具有多于一個(gè)注射容器38的實(shí)施例)，并且如在圖4中所最佳圖示的那樣(在以微噴射推進(jìn)作用遞送藥物40之后，所顯示的藥物遞送設(shè)備20在其激發(fā)后構(gòu)形內(nèi))，以與那些用傳統(tǒng)的噴射注射器例如那些先前略述的噴射注射器所達(dá)到的注射速度相比更高的速度，將每個(gè)包含在其內(nèi)的藥物體積遞送到患者的組織內(nèi)。
因此，與根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)相關(guān)聯(lián)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，注射藥物40所需要的時(shí)間大幅度地減少，在其中，這個(gè)時(shí)間可以短到40毫秒(msec.)。即使對(duì)于遞送0.5cc(或0.5ml)的注射藥物所需要的時(shí)間，通過(guò)藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)實(shí)現(xiàn)的注射時(shí)間的范圍為從大約10毫秒到大約200毫秒(并且在一個(gè)例子中，對(duì)于0.5ml的某些類(lèi)型的藥物，這個(gè)范圍為從大約40毫秒到大約100毫秒)。本發(fā)明的其它方面是，由于噴射流的面積隨著直徑的平方減小，所以與已知的最細(xì)的傳統(tǒng)的皮下針(超細(xì)的具有直徑為0.010”的31號(hào)套管的胰島素針)比較，受到用藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)進(jìn)行的注射影響的皮膚或組織的面積減小近100倍。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)是單一次使用的預(yù)先裝填的不需要醫(yī)護(hù)人員或患者提前進(jìn)行任何準(zhǔn)備或調(diào)整的藥物遞送設(shè)備(設(shè)計(jì)成一次性的單元用于一次使用，即只是一次的單一患者的使用)。因而，當(dāng)生產(chǎn)和提供的時(shí)候，藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)就是即用的。
可選擇地，藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)也意在是可反復(fù)使用的單元(例如主殼24、帶有激勵(lì)按鈕74的帽28和遞送管25和帶有激勵(lì)按鈕74a的把手23可以反復(fù)使用，并且如果需要的話(huà)，可以進(jìn)行反復(fù)消毒)，其帶有單一次使用的一次性的內(nèi)部組件，在進(jìn)行給藥之前由患者或醫(yī)護(hù)人員預(yù)先裝填或再次加載單一次使用的一次性的內(nèi)部組件，插入到殼24或把手23和遞送管25(對(duì)于藥物遞送設(shè)備20b)內(nèi)，然后在使用之后移開(kāi)并且廢棄。在這種情況下，一次性的內(nèi)部組件包括起爆器68、煙火裝料64(或壓縮氣體瓶36)、藥物容器推桿48、藥物容器38、注射噴嘴34?？煞磸?fù)使用的殼24和遞送管25和把手23和其它構(gòu)件例如帽28和激勵(lì)按鈕74和74a由適合的材料制造例如能夠經(jīng)受住反復(fù)使用并且如果需要的話(huà)能夠經(jīng)受住反復(fù)消毒的金屬或金屬合金。
另外，在本發(fā)明的所有實(shí)施例中，注射噴嘴34的形式可以是注射噴嘴34的陣列(在噴嘴板30和30a上的任何想要的樣式)，陣列構(gòu)造為非平面的或以不同角度的軌線(xiàn)，例如以便將靶向集中的藥物40提供給在組織內(nèi)的特別靶點(diǎn)即在組織內(nèi)的單一靶點(diǎn)，以接收所注射的所有體積的藥物40，或?qū)邢蚣械乃幬?0提供給在組織內(nèi)的多個(gè)想要的靶點(diǎn)。
微噴射推進(jìn)藥物遞送的優(yōu)化和生產(chǎn)方法兩種機(jī)制用于表征和測(cè)量根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)的性能。第一種機(jī)制是基于所謂的Hagen-Pouiselle方程式的預(yù)測(cè)模型。這個(gè)方程式用于估測(cè)藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)、20a(圖5、6、7A和7B)和20b(圖8-10)的主要元件和構(gòu)件的不同的設(shè)計(jì)和其使用方法和由此得到的根據(jù)本發(fā)明的性能標(biāo)準(zhǔn)操作藥物遞送設(shè)備所需要的驅(qū)動(dòng)力的影響。另外，通過(guò)體外和體內(nèi)檢測(cè)，在微噴射推進(jìn)作用下遞送需要量的藥物40所需要的實(shí)際的力以經(jīng)驗(yàn)確定。例如，圖11是描繪了這些有關(guān)的用于為根據(jù)本發(fā)明的噴嘴直徑為50μm而所遞送的藥物的體積為100μl的微噴射藥物遞送設(shè)備(20、20a和20b)確定穿透深度對(duì)壓力關(guān)系的體外研究中的一項(xiàng)的結(jié)果的圖。
在開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b中，基于單獨(dú)藥物容器38的直徑及注射噴嘴34的直徑和想要的所排出的藥物40或藥物制劑40的注射速度或質(zhì)量流速，對(duì)力/體積/長(zhǎng)度進(jìn)行權(quán)衡。此外，這些構(gòu)件的設(shè)計(jì)牽連了注射的持續(xù)時(shí)間、所使用的藥物容器38和注射噴嘴34的數(shù)目、主活塞44的尺寸甚至構(gòu)建藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的許多關(guān)鍵元件的材料所需要的物理性質(zhì)。
這種關(guān)系通過(guò)如下的Hagen-Pouiselle方程式建模F＝8QμL(R2/r4)其中F＝注射力Q＝藥物制劑或注射物質(zhì)的流速μ＝藥物制劑或注射物質(zhì)的粘度L＝注射噴嘴的長(zhǎng)度R＝藥物容器的半徑r＝注射噴嘴的半徑為了證明這個(gè)方程式的有用性，讓我們假定，人們想要的是以5cc/秒的流速Q(mào)將500微升(1/2cc)的水性藥物制劑40(粘度μ＝1cps的藥物溶液40)遞送到組織的皮下層。此外，讓我們假定，我們使用直徑為50微米(0.002”)或r＝25微米(0.001”)的注射微噴射或噴嘴。盡管我們想使藥物容器長(zhǎng)度最小化，但我們也想使注射力最小化。因而，盡管長(zhǎng)度越短越好，但較小的直徑也意味著較少的力但意味著較長(zhǎng)的長(zhǎng)度。因而，方便的尺寸按照適宜于手持微噴射藥物遞送設(shè)備(20、20a和20b)同時(shí)也盡量使注射力最小化的容器長(zhǎng)度進(jìn)行選擇。因此，選擇了直徑為0.072”或R＝0.036”(0.914mm)的藥物容器。注射噴嘴34的長(zhǎng)度L通過(guò)生產(chǎn)限制條件確定(非常小的孔只可以以有限的長(zhǎng)度形成在給定的材料內(nèi))。因此，所假定的是，適宜的長(zhǎng)度L是0.050”(1.27mm)。因而，Hagen-Pouiselle方程式可以如下地對(duì)任何給定的注射噴嘴所需要的注射力進(jìn)行估測(cè)在其中Q＝5cc/sμ＝1cpsL＝0.050”＝1.27mmR＝0.036”＝0.091cmr＝25μm＝0.0025cmF＝8QμL(R2/r4)＝10,218,121達(dá)因或大約23lbf在本例中，藥物容器38的數(shù)目通過(guò)主驅(qū)動(dòng)活塞44可以施加的總力除以同時(shí)推進(jìn)作為單獨(dú)的活塞的藥物容器推桿48中的每個(gè)所需要的力確定(表達(dá)為整數(shù))。由煙火裝料64或壓縮氣體瓶36達(dá)到的實(shí)際的壓力限制于大約為2,000磅/平方英寸。因此，假設(shè)主活塞44的直徑為0.500”而由此得到的面積為(0.250”)2乘π＝0.196平方英寸，那么可得到的最大驅(qū)動(dòng)力為2,000磅/平方英寸×0.196平方英寸或392磅的力。由于驅(qū)動(dòng)每個(gè)藥物容器推桿48所需要的力是23磅而392磅的力是可得到的，所以可以提供的藥物容器38的最大數(shù)目(作為整數(shù))是392除以23或總共十七(17)個(gè)容器38。
每個(gè)藥物容器38的長(zhǎng)度被計(jì)算成每個(gè)所需要的體積的結(jié)果。作為例子，所假定的是，使用五(5)個(gè)容器。因而，假設(shè)經(jīng)過(guò)五(5)個(gè)容器38需要遞送的總體積是500微升，那么每個(gè)容器38都遞送100微升的藥物40。假設(shè)容器的直徑是0.072”(1.83mm)，那么每個(gè)容器長(zhǎng)度都為100微升除以容器面積(π×(.914mm)2)或38.1mm長(zhǎng)(1.50”)。
注射流速Q(mào)已經(jīng)限定為5cc/s(如在上面所略述的那樣)。因此，總注射時(shí)間通過(guò)注射包含在每個(gè)單獨(dú)的容器38內(nèi)的某個(gè)體積的藥物40所需要的時(shí)間確定，我們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)體積為100微升或一cc的1/10。因而，注射時(shí)間是0.10cc乘流速Q(mào)的倒數(shù)或20毫秒。
對(duì)于藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的元件所必需的設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行初步分析和預(yù)測(cè)，作為預(yù)測(cè)模型，Hagen-Pouiselle方程式是有用的工具，但如可預(yù)期的那樣，經(jīng)驗(yàn)結(jié)果的確不同于預(yù)測(cè)分析。包括在飽和的聚丙二醇-環(huán)氧乙烷加聚物(F127)溶液上使用2mm厚的沖擊明膠(ballistics gelatin)的體外檢測(cè)和包括在無(wú)毛的豚鼠模型上對(duì)根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)的體內(nèi)檢測(cè)都表明，藥物制劑40需要加壓到大概8,000磅/平方英寸，以便獲得微噴射推進(jìn)作用，即將藥物制劑40遞送經(jīng)過(guò)注射噴嘴34在組織例如皮膚內(nèi)到達(dá)治療給藥即在這種情況下皮下給藥所需要的穿透深度所必需的速度。
例如，假設(shè)藥物容器38的直徑為0.072”，那么每個(gè)藥物容器38的截面面積都是(.036)2乘π或0.004平方英寸。由于力F等于壓力P乘面積A，所以驅(qū)動(dòng)推桿48以使在藥物制劑40內(nèi)的壓力達(dá)到8,000磅/平方英寸所需要的力是8,000乘0.004或三十二(32)磅的力。這是在由Hagen-Pouiselle預(yù)測(cè)的23磅的力之上的適度增加，但確實(shí)沿著相同的量級(jí)。所增加的力的大部分通過(guò)滑動(dòng)的容器密封件54和O-形環(huán)52的摩擦得以解釋。
繼續(xù)用在例子中用于Hagen-Pouiselle方程式的值，所假定的是，需要500微升的藥物制劑40用于所有給藥，并且對(duì)于設(shè)計(jì)使用五(5)個(gè)藥物容器38，那么每個(gè)藥物容器38都包含500/5或100微升的藥物制劑40。由于就每個(gè)藥物容器38而言所需要的力是三十二(32)磅而藥物容器總共為五個(gè)，所以計(jì)算出來(lái)的是，為了驅(qū)動(dòng)所有藥物容器推桿38，需要32×5或160磅的總力。因而，主驅(qū)動(dòng)活塞44必須施加160磅的力。
假設(shè)主驅(qū)動(dòng)活塞44的直徑為0.500”(注意，基于應(yīng)用和物理尺寸的實(shí)際的人體工程學(xué)限制，這個(gè)尺寸可以更大或更小)，活塞44的面積是(0.250”)2乘π或0.196”。因而，能量源必須將F/A(160/0.196)或816磅/平方英寸的壓力提供給主驅(qū)動(dòng)活塞44。這個(gè)壓力需要很好地在煙火裝料64或小型的壓縮氣體源36的性能規(guī)格內(nèi)。藥物容器38的長(zhǎng)度和注射的持續(xù)時(shí)間與在Hagen-Pouiselle例子中的藥物容器38的長(zhǎng)度和注射的持續(xù)時(shí)間相同。
主驅(qū)動(dòng)活塞組件44作為用于由如圖2、3、7A和7B所示的煙火裝料64(或可選擇地，如圖8和10所示的壓縮氣體源36)產(chǎn)生的壓力的積聚器，分配壓力，并且將它轉(zhuǎn)化成給予單獨(dú)推桿48的驅(qū)動(dòng)力。推桿48整合到主驅(qū)動(dòng)活塞44，所以施加到活塞44的總負(fù)載按比例地轉(zhuǎn)遞給推桿48中的每個(gè)。在需要尺寸較大的主活塞直徑的情況下，對(duì)于任何給定的發(fā)動(dòng)壓力，這可以轉(zhuǎn)化成較大的施加力。例如，如果在我們先前的例子中，主活塞直徑從0.500”增加到0.600”，那么由此得到的來(lái)自2,000磅/平方英寸的最大發(fā)動(dòng)壓力的力可以從2,000磅/平方英寸×0.196平方英寸＝392磅的力增加到2,000磅/平方英寸×0.283平方英寸＝565磅的力。這個(gè)有效驅(qū)動(dòng)力的增加允許使用額外的注射噴嘴34，這接下來(lái)減小了在每個(gè)噴嘴34內(nèi)的體積，這接下來(lái)減少了注射持續(xù)時(shí)間等。
最后，噴嘴幾何形狀通過(guò)想要的藥物流的直徑、構(gòu)造的材料的張力強(qiáng)度/屈服強(qiáng)度和以一定的成本有效經(jīng)濟(jì)比例生產(chǎn)非常小的孔口的實(shí)際限制進(jìn)行確定。盡管就噴嘴幾何形狀而言，一個(gè)獲得重量輕的緊湊的手持藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的目的是“越小越好的”，但對(duì)于構(gòu)建這樣的噴嘴34，存在實(shí)際的限制條件。
在已知的并且傳統(tǒng)的無(wú)針?biāo)幬镒⑸淦鲀?nèi)，這些已知的設(shè)備具有相對(duì)大的孔口(大概為0.006”-0.008”)，因?yàn)閷?duì)于在適宜的熱塑性塑料內(nèi)進(jìn)行大量注射模制，存在實(shí)際的限制條件(即在進(jìn)行大量生產(chǎn)時(shí)，在注射模制所需要的高壓和高剪切力下，小于這個(gè)直徑的塑孔栓是不實(shí)用的)。
如對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b所注意到的那樣，藥物遞送設(shè)備20、20a和20b使用尺寸在10到50微米內(nèi)的噴嘴34，并且噴嘴34的操作壓力顯著大于已知的傳統(tǒng)的無(wú)針噴射注射器例如先前在上面所描述的那些注射器的操作壓力。
因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b利用了對(duì)于藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的構(gòu)件具有高張力和爆裂強(qiáng)度性質(zhì)的材料。這樣的材料包括陶瓷、多種金屬和金屬合金、高強(qiáng)度工程熱塑性塑料(例如PEEKTM、TorlonTM、UltemTM等)和其它材料。因而，本發(fā)明也涉及使用由這樣的材料的最成本有效的組合，并且涉及使零件數(shù)量最小化即使所需要的構(gòu)件和零件的數(shù)目最小化。
由于在緊靠噴嘴尖端的地方，所使用的材料需要經(jīng)受給定的超過(guò)8,000磅/平方英寸的注射壓力，所以人們想要的是，使用由金屬、金屬合金或陶瓷(例如氧化鋁或氧化鋯)制作的分離的噴嘴34，并且例如通過(guò)結(jié)合或超聲焊接，組裝到殼24(圖1-7B)或遞送管25(圖8)。所有這些材料都可以通過(guò)注射模制形成，雖然使用激光鉆孔、超聲鉆孔、金屬絲放電加工或相似的方法，最后的噴嘴孔口可以其次形成。盡管微注射模制當(dāng)前還不相信是實(shí)際的，但微注射模制的開(kāi)發(fā)可以使對(duì)整合的全部完成的注射噴嘴進(jìn)行模制是完全可行的，并且與當(dāng)前的牽涉了其次完成操作的措施相比，更成本有效。但是，對(duì)高強(qiáng)度材料進(jìn)行注射模制與激光鉆孔結(jié)合在一起，以形成準(zhǔn)確的可重復(fù)的注射噴嘴34，這可以滿(mǎn)足與本發(fā)明相關(guān)聯(lián)的工程要求和成本要求。
在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)例子中，圖1-4描繪了藥物遞送設(shè)備20的多種視圖，作為經(jīng)皮藥物遞送過(guò)程的部分，藥物遞送設(shè)備20可以用于使多個(gè)小藥物體積40加速到適宜的速度，以例如經(jīng)過(guò)皮膚遞送到組織內(nèi)。在假定藥物遞送設(shè)備20的設(shè)計(jì)總共需要三十(30)個(gè)注射噴嘴34而每個(gè)噴嘴34的直徑都是40微米并且計(jì)算出來(lái)的藥物體積是3.3μl每個(gè)藥物容器38或總藥物體積是30×3.3＝100μl的情況下，使用這個(gè)例子以說(shuō)明藥物遞送設(shè)備20的功能。此外，假設(shè)遞送藥物40所需要的速度是200m/s，那么就每個(gè)注射噴嘴34而言所需要的力可以通過(guò)Hagen-Pouiselle方程式計(jì)算出來(lái)，所得到的值大概為10lbs每個(gè)注射噴嘴34。假設(shè)注射噴嘴34為三十(30)個(gè)，那么需要加載的總力是30×10＝300lbs。假定主活塞44的表面面積是1平方英寸，那么需要300磅/平方英寸的壓力，以達(dá)到所需要的性能參數(shù)。再次，使用小型的壓縮氣體瓶36(圖8和10)或煙火裝料64(圖2、3、7A和7B)，這個(gè)性能標(biāo)準(zhǔn)是可達(dá)到的。煙火裝料的優(yōu)點(diǎn)是，在整個(gè)分配周期內(nèi)，壓力曲線(xiàn)可以受到控制，這使壓力在不同時(shí)間發(fā)生變化，以對(duì)藥物分配進(jìn)行優(yōu)化。而且，如可以容易認(rèn)識(shí)到的那樣，可以有許多適宜的能量源，這些能量源可以用于以下目的將藥物40加速到所需要的速度，以便達(dá)到根據(jù)本發(fā)明的微噴射推進(jìn)作用標(biāo)準(zhǔn)，并且在這里所提供的例子決不意味著對(duì)可以在本發(fā)明中使用的能量源的種類(lèi)進(jìn)行限制。
如在圖11所繪的圖中所最佳圖示的那樣，對(duì)根據(jù)本發(fā)明的微噴射藥物遞送設(shè)備(20、20a和20b)進(jìn)行體外研究，以便確定用于穿透深度(cm)的最佳范圍對(duì)壓力(磅/平方英寸)的最佳范圍的關(guān)系。噴嘴34的直徑是大概為50微米的直徑，在其中，所遞送的藥物40的體積大概為100μl。如在圖11中所清晰圖示的那樣，用于微噴射藥物遞送設(shè)備(20、20a和20b)的遞送壓力可以容易地進(jìn)行調(diào)整，以靶向于任何所選擇的組織。因而，基于根據(jù)圖11的圖的特別的遞送壓力，以確保任何特別的藥物都可以在特別的組織類(lèi)型內(nèi)遞送到特別的穿透深度的方式，微噴射藥物遞送設(shè)備(20、20a和20b)是可定制的。因此，這種可個(gè)體化的措施甚至允許將藥物靶向地遞送到組織的特別的層。例如，根據(jù)在圖11中所描繪的算法，可以確切地靶向于組織的粘膜下層。
另外，對(duì)于本發(fā)明，可以使用任何數(shù)目的藥物容器38和注射噴嘴38(在實(shí)際的限制條件內(nèi))。如上所述，這個(gè)數(shù)目可以是從單一的藥物容器38和單一的注射噴嘴34到分別多到五十(50)個(gè)或更多個(gè)的藥物容器38和注射噴嘴38中的任何一個(gè)。
類(lèi)似于制作在噴墨打印中所使用的噴嘴，標(biāo)準(zhǔn)的半導(dǎo)體生產(chǎn)過(guò)程可以容易地制作注射噴嘴34。因而，作為一個(gè)例子，注射噴嘴34可以是大量生產(chǎn)的孔口直徑在3和10微米之間的硅設(shè)備。在硅晶片上，注射噴嘴34可以制作成密集的陣列，隨后切割為想要的幾何形狀。晶片樣式可以以任何想要的設(shè)計(jì)進(jìn)行制作，由此陣列幾何形狀也可以以任何想要的設(shè)計(jì)進(jìn)行制作。因此，微噴嘴陣列例如可以以任何想要的樣式例如圓形的、橢圓形的或半圓形的樣式并且以所需要的任何實(shí)際的注射噴嘴34的密集程度進(jìn)行制作。典型地，可以進(jìn)行每種努力，以減小注射噴嘴34的尺寸，并且使這樣的晶片可以形成的注射噴嘴34的數(shù)目最大化。
對(duì)熱塑性塑料進(jìn)行微模制是新興的技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)也可以用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b。優(yōu)點(diǎn)是顯著的。盡管硅晶片具有平坦的結(jié)構(gòu)，但注射模制的塑料不具有平坦的結(jié)構(gòu)。因而，注射噴嘴34的陣列例如可以成型為非平面的，在形成意在通過(guò)靶向集中進(jìn)行定位的陣列中，這是非常有益的。其它顯著的優(yōu)點(diǎn)是成本。與很容易達(dá)到幾美元的硅設(shè)備比較，由熱塑性塑料模制的微噴嘴陣列可能花費(fèi)幾美分。
其它可以用于構(gòu)建微噴嘴34的方法包括在適當(dāng)?shù)奈恢脤⒖卓谖⒓庸こ删哂杏休喞倪h(yuǎn)端31(環(huán)形的杯)的噴嘴板30或噴嘴板30a的部分、在玻璃、金屬、陶瓷、塑料或其它適宜的材料中加工或形成孔口然后組裝(例如壓配合)到有輪廓的遠(yuǎn)端31(環(huán)形的杯)內(nèi)等。與根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的其它主要構(gòu)件相似，微噴嘴34的設(shè)計(jì)或制作不是意在以特定的實(shí)施例進(jìn)行限制。
因而，大體上，本發(fā)明涉及用于制造或生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的方法。因此，這種方法包括幾個(gè)關(guān)鍵步驟例如確認(rèn)想要遞送的藥物(可以基于任何想要的治療或治療所靶向的疾病狀態(tài)或病情)。另外，想要遞送的藥物的體積也得以確認(rèn)。而且，用于設(shè)備20、20a和20b的特征的關(guān)鍵參數(shù)得以確定。這包括可以提前設(shè)定的參數(shù)例如一個(gè)或多個(gè)藥物容器38的直徑和一個(gè)或多個(gè)注射噴嘴34的直徑。此外，用于待治療的組織類(lèi)型或疾病的組織模型得以確認(rèn)。例如，組織模型是任何適當(dāng)?shù)哪軌蛴糜谶@個(gè)目的的體外或體內(nèi)模型。因而，組織模型可以基于材料，例如組織模型是合成的、天然的、哺乳動(dòng)物的(包括任何動(dòng)物組織或人類(lèi)組織)、活體的組織、保存的組織等。
另外，其它關(guān)鍵步驟包括確認(rèn)在組織模型內(nèi)的用于遞送藥物的穿透深度。這包括靶向于組織的任何想要的或特別的層，對(duì)于對(duì)藥物40進(jìn)行微噴射注射，這被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)?。通過(guò)在可變的壓力下使用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b而將藥物40注射到組織模型內(nèi)直到達(dá)到了想要的穿透深度或想要的組織層，藥物40在組織模型內(nèi)受到檢測(cè)。
在使用根據(jù)本發(fā)明的方法時(shí)，對(duì)于達(dá)到想要的穿透深度或想要的組織層的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的最佳壓力范圍被確認(rèn)。如先前在上面所略述的那樣，在主活塞44的最佳壓力范圍被確認(rèn)為≤2,000磅/平方英寸，而對(duì)于注射噴嘴34的尖端的區(qū)域，≤8,000磅/平方英寸的最佳壓力范圍被確認(rèn)。
根據(jù)本發(fā)明的方法也包括使用預(yù)測(cè)模型，用于對(duì)確定所需要的注射力(F)所需要的最佳壓力范圍進(jìn)行預(yù)測(cè)。根據(jù)公式F＝8QμL(R2/r4)，確定了注射力(F)，其中，Q＝藥物的流速，μ＝藥物的粘度，L＝注射噴嘴的長(zhǎng)度，R＝藥物容器的半徑，而r＝注射噴嘴的半徑。
使用方法對(duì)于經(jīng)皮遞送或皮膚遞送，藥物遞送設(shè)備20(圖1-4)在其激發(fā)前構(gòu)形內(nèi)，并且加載了所要遞送的全部體積的藥物40，在其中，藥物遞送設(shè)備20穩(wěn)固地放靠在任何想要的注射位點(diǎn)(典型地為手臂的后部、胃部或大腿)上并且垂直于這個(gè)位點(diǎn)而皮膚以傳統(tǒng)的方式受到捏擠。由于注射噴嘴34終止成小的從噴嘴板30的外部表面向外的突出件，所以為使用者提供了即刻的觸覺(jué)反饋，以在使用者的身體組織的表面上，在想要的注射位點(diǎn)，適當(dāng)?shù)囟ㄎ徊⑶覍?duì)準(zhǔn)注射噴嘴34。
如在圖4中所最佳顯示的那樣，當(dāng)下壓激勵(lì)按鈕74時(shí)，撞擊器銷(xiāo)70撞擊起爆器68，由此激勵(lì)起爆器68，起爆器68接下來(lái)使煙火裝料64迅速地燃燒。這種受到控制的爆炸提供了使活塞44和所固定的推桿48可滑動(dòng)地前進(jìn)經(jīng)過(guò)容器48所必需的驅(qū)動(dòng)力，這使推桿48通過(guò)微噴射推進(jìn)作用將藥物40排出經(jīng)過(guò)注射噴嘴34。
雖然剛剛在上面所描述的這個(gè)例子涉及了皮下遞送或皮膚遞送，但在很多應(yīng)用例如眼內(nèi)應(yīng)用(藥物遞送設(shè)備20a)、口內(nèi)應(yīng)用(藥物遞送設(shè)備20b)、鼻內(nèi)應(yīng)用(藥物遞送設(shè)備20b)、耳內(nèi)應(yīng)用(藥物遞送設(shè)備20b)和更廣泛的大體上粘膜內(nèi)遞送(藥物遞送設(shè)備20、20a和20b)中，使用了用于藥物遞送設(shè)備20、20a和20b的其它例子。也應(yīng)該注意到的是，“經(jīng)皮”遞送意在指所有遞送形式例如皮內(nèi)、皮下和粘膜內(nèi)。
在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，藥物遞送設(shè)備20a(圖5、6、7A和7B)特別適合于眼部使用，并且可以遞送進(jìn)行眼內(nèi)微注射(尤其是鞏膜內(nèi)注射或玻璃體內(nèi)注射)所需要的藥物40。所已知的用于這些特別應(yīng)用的這樣的藥物大體上包括VEGF拮抗劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗血管形成藥物。通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20a(圖5、6、7A和7B)治療的病癥包括例如糖尿病視網(wǎng)膜病、黃斑變性和其它牽涉了在眼睛內(nèi)形成新血管的疾病。
在這個(gè)實(shí)施例中，有輪廓的遠(yuǎn)端或杯31放置在眼睛100的表面上或放置在眼睛100的表面上，而開(kāi)放的杯31的中心部分覆蓋了角膜。微噴嘴或注射噴嘴34圍繞定輪廓的遠(yuǎn)端31的中心環(huán)而間隔并且構(gòu)造，從而使它們與鞏膜相接觸。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，注射噴嘴32以圓形的或橢圓形的樣式構(gòu)造。然而，通過(guò)本發(fā)明，人們想到的是，注射噴嘴34以任何想要的構(gòu)形或樣式排列或構(gòu)造。
如圖5所示，當(dāng)下壓激勵(lì)按鈕74時(shí)，藥物40的注射流經(jīng)過(guò)鞏膜深深地透入到眼睛100內(nèi)，并且進(jìn)到水性體液或玻璃體或任何其它想要的眼睛100的部分的組織層內(nèi)。如現(xiàn)在所描繪的那樣，優(yōu)選地，在微噴射推進(jìn)作用下注射的藥物40靶向于眼睛100的后部。如先前所提及的那樣，當(dāng)前，許多關(guān)注的藥物通過(guò)注射用傳統(tǒng)的針和注射器直接給予到眼睛內(nèi)。如可以明確認(rèn)識(shí)到的那樣，這是多少有些風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，并且需要訓(xùn)練有素的眼科專(zhuān)家進(jìn)行注射。對(duì)于與傳統(tǒng)的技術(shù)相關(guān)聯(lián)的患者，存在非常大的風(fēng)險(xiǎn)，包括視網(wǎng)膜脫落、在反復(fù)注射之后留下疤痕甚至失明。此外，對(duì)于患者，注射本身令人不安的，并且在注射本身的幾秒期間，需要患者是非常靜止的。
在本發(fā)明中，將藥物40注射到眼睛100內(nèi)是非常迅速的。例如，假定對(duì)于體積為20微升的藥物容器38，在微噴射推進(jìn)作用下注射的藥物40的流速是100m/s，那么使用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20a，全部注射只需要大約10毫秒。假定在注射期間，患者故意地使他的或她的眼睛100從一側(cè)移動(dòng)到另一側(cè)，并且假定眼睛移動(dòng)的速率為大約1cm/s，那么當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20a的時(shí)候，在這段時(shí)間內(nèi)，眼睛只能行進(jìn)大約一毫米的1/10即不會(huì)產(chǎn)生任何結(jié)果的距離。因此，對(duì)于醫(yī)生和患者，本發(fā)明也是更安全的、更舒適的將藥物給予到眼睛100的裝置。
如通過(guò)本發(fā)明人們所想到的那樣，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20a(圖5、6、7A和7B)提供了許多好于傳統(tǒng)技術(shù)和多種傳統(tǒng)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。例如，注射噴嘴34可以設(shè)計(jì)為使注射流“瞄準(zhǔn)”在位于眼睛100內(nèi)的特定區(qū)域(例如眼睛100的后部)。另外，在不有賴(lài)于護(hù)理人員的技術(shù)的情況下，藥物40的穿透深度可以受到控制。而且，由于對(duì)藥物進(jìn)行微噴射推進(jìn)進(jìn)到眼睛100的組織內(nèi)是極快的特性(對(duì)于注射小劑量的藥物40，估測(cè)為快到大約10毫秒)，所以用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20a(圖5、6、7A和7B)，通過(guò)使眼睛100所遭受的能量和撕裂(創(chuàng)傷)最小化，使對(duì)眼睛100的損傷最小化。
而且，作為對(duì)將藥物遞送到眼睛內(nèi)的深度進(jìn)行控制的裝置，藥物遞送設(shè)備20a能夠調(diào)節(jié)噴射注射能量和注射流幾何形狀。也就是說(shuō)，微噴嘴幾何形狀的設(shè)計(jì)允許對(duì)流直徑、軌線(xiàn)、內(nèi)聚力和焦點(diǎn)進(jìn)行控制。另外，對(duì)于任何給定的藥物、疾病或在眼睛內(nèi)的疾病位點(diǎn)，微噴嘴陣列的設(shè)計(jì)的靈活性允許對(duì)藥物遞送情況進(jìn)行優(yōu)化。而且，藥物遞送設(shè)備20a提供了將藥物40給予到眼睛100的極快的裝置，從而使眼睛移動(dòng)不會(huì)成為風(fēng)險(xiǎn)因素。
另外，許多當(dāng)前在臨床前研究和/或臨床研究中的藥物40是有效的藥物，并且只需要定期地將小的劑量給予到眼睛100。與至今可得到的任何已知的設(shè)備和技術(shù)相比，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20a(圖5、6、7A和7B)提供了更受到控制的、更可重復(fù)的、更安全的并且更舒服的將這些藥物40遞送到眼睛100的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例是在圖10中所描繪的鼻內(nèi)應(yīng)用。因此，在經(jīng)由微噴射注射將CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))藥物給予到患者90的鼻部110的嗅球時(shí)，藥物遞送設(shè)備20b(圖8-10)是特別有用的應(yīng)用。
在這個(gè)實(shí)施例中，藥物遞送設(shè)備20b(圖8-10)用于在微噴射推進(jìn)作用下直接將藥物40注射到鼻部110的粘膜下空間內(nèi)到嗅葉的CSF。為了這個(gè)目的，劑量為20mg或更大的藥物40可以極快地(＜50毫秒)注射到粘膜下空間內(nèi)，并且注射的深度可以受到準(zhǔn)確的控制，從而在不對(duì)不想要的位置造成任何穿透?jìng)Φ那闆r下，使藥物40準(zhǔn)確地遞送到這個(gè)區(qū)域。
在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，藥物遞送設(shè)備20b也用于在口部?jī)?nèi)遞送藥物40，在其中，藥物可以微注射到在嘴內(nèi)的任何想要的區(qū)域內(nèi)例如粘膜內(nèi)，例如用于如治療腫瘤那樣的應(yīng)用，即以治療腫瘤為目的在微噴射推進(jìn)作用下靶向地遞送藥物40。
在根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施例中，藥物遞送設(shè)備20b用于在耳部?jī)?nèi)遞送藥物40，從而使藥物40可以微注射到耳朵的或聽(tīng)管的任何想要的部分內(nèi)，例如用于治療耳朵的多種疾病和病情或那些影響聽(tīng)力的病情。
另外，在根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施例中，對(duì)于難以到達(dá)的身體區(qū)域例如多種管道、通路、腔隙或不易達(dá)到的表面，藥物遞送設(shè)備20b也是有用的。對(duì)于在微噴射推進(jìn)作用下將藥物40注射到這些困難的區(qū)域，延長(zhǎng)的遞送管25有助于容易地到達(dá)這些注射位點(diǎn)。
因而，如上所述，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送設(shè)備20、20a和20b具有許多新穎的特征和優(yōu)點(diǎn)。在這里，出于方便的原因，概述了這些新穎的特征和優(yōu)點(diǎn)中的一些，例如極小的注射噴嘴(0.002”或更小)；使每個(gè)注射體積和注射時(shí)間最小化由此減少疼痛的多個(gè)注射容器和注射噴嘴；包括高壓注射以到達(dá)深的組織和降低壓力以靶向于更淺的組織的可定制的可變的壓力注射；將藥物劑量集中到限定的區(qū)域內(nèi)或?qū)⑺⒉荚谳^大的表面區(qū)域之上的能力；分成小體積離散的注射器的大體積注射(可以以更迅速的遞送時(shí)間獲得等于或大于傳統(tǒng)的噴射注射器的注射體積)；多種醫(yī)療應(yīng)用(即經(jīng)皮、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、口內(nèi)等)；包括雖然總能量需要等于現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備可得到的那些總能量需要但通過(guò)本發(fā)明快得多地給予藥物并且對(duì)于患者注射的疼痛小得多的有效的操作；遞送多種藥物的能力(即不同的藥物可以容納在不同的藥物容器內(nèi)，對(duì)于當(dāng)前可得到的已知的藥物遞送設(shè)備，這是不可能的)；和在貯存期間將賦形劑分開(kāi)直到注射時(shí)間的能力，這改善了藥物40的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
任何已知的或現(xiàn)有的技術(shù)都沒(méi)有提供本發(fā)明所提供的優(yōu)點(diǎn)，包括安全性、使用的容易性、劑量和穿透深度的準(zhǔn)確性、患者的舒適性和接受性。與本發(fā)明相關(guān)聯(lián)的其它優(yōu)點(diǎn)是，它可以準(zhǔn)確地靶向地遞送小分子或相似地遞送大分子包括如很大的蛋白質(zhì)、細(xì)胞或其它生物分子和藥物那樣的大分子。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，根據(jù)本發(fā)明的微噴射藥物遞送設(shè)備極快地遞送藥物，即大約≤10ms，這使注射幾乎是無(wú)痛的。
本發(fā)明所設(shè)想到的是，對(duì)于患者，噴嘴孔口尺寸的顯著減小使疼痛減小。此外，本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)噴射注射技術(shù)的實(shí)際的新的用途例如經(jīng)粘膜遞送。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，多個(gè)噴嘴可以使用，這些噴嘴排列成陣列并且在每個(gè)相鄰的噴嘴之間具有空間，這限定了可以平放在皮膚上的二維平面結(jié)構(gòu)，因而確保了垂直性。
而且，本發(fā)明可以真正地以無(wú)針的方式遞送藥物而不論所關(guān)聯(lián)的藥物分子的尺寸，及可以真正地以無(wú)針的方式遞送藥物而使對(duì)組織的創(chuàng)傷最小化并且適宜于在身體的敏感區(qū)域例如眼睛、鼻通道、口等內(nèi)遞送藥物。
藥物遞送設(shè)備20、20a和20b就設(shè)計(jì)和構(gòu)造而言是簡(jiǎn)單的并且有效的，生產(chǎn)起來(lái)是低成本的并且容易的。因此，如果想要的話(huà)，根據(jù)本發(fā)明的微噴射藥物遞送設(shè)備具有非常適宜于只是單一患者使用的一次性的設(shè)備的適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)。
因?yàn)榍笆稣f(shuō)明書(shū)包括本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例，所以應(yīng)該理解的是，在這里，根據(jù)所披露的本發(fā)明的原理，在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，可以進(jìn)行變化和更改。
盡管在這里顯示了并且描述了本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例，但對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員，明顯的是，所提供的這樣的實(shí)施例只是作為例子。對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員，在不偏離本發(fā)明的情況下，現(xiàn)在可以進(jìn)行許多變化、改變和替代。因此，所意欲的是，本發(fā)明只受到附加的權(quán)利要求書(shū)的主旨和范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種用于制造噴射注射藥物遞送設(shè)備的方法，在其中，藥物遞送設(shè)備具有至少一個(gè)藥物容器和至少一個(gè)注射噴嘴，該方法包括以下步驟確認(rèn)想要遞送的藥物；確認(rèn)想要遞送的藥物的體積；確定用于至少一個(gè)藥物容器的容器直徑；確定用于至少一個(gè)注射噴嘴的噴嘴直徑；確認(rèn)用于藥物遞送的組織模型；確認(rèn)在用于藥物遞送的組織模型內(nèi)的穿透深度；和在可變的壓力下將藥物注射到組織模型內(nèi)，直到達(dá)到想要的穿透深度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括確認(rèn)用于達(dá)到想要的穿透深度的藥物遞送設(shè)備的最佳壓力范圍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括確認(rèn)最佳壓力范圍是從大約800到大約2,000磅/平方英寸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括確認(rèn)在至少一個(gè)注射噴嘴的尖端的最佳壓力范圍是從大約4,000到大約25,000磅/平方英寸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括用于藥物遞送設(shè)備的構(gòu)件的一種或者多種材料選自包括陶瓷、金屬、金屬合金和熱塑性塑料的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，還包括通過(guò)鉆孔在該至少一個(gè)注射噴嘴中制造孔口。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，還包括通過(guò)激光鉆孔在該至少一個(gè)注射噴嘴中制造孔口。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，還包括通過(guò)超聲鉆孔在該至少一個(gè)注射噴嘴中制造孔口。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，還包括通過(guò)金屬絲加工在該至少一個(gè)注射噴嘴中制造孔口。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，還包括通過(guò)模制或者形成在該至少一個(gè)注射噴嘴中制造孔口。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括通過(guò)根據(jù)公式F＝8QμL(R2/r4)確定所需要的注射力(F)預(yù)測(cè)所需要的最佳壓力范圍，其中，Q＝藥物的流速，μ＝藥物的粘度，L＝注射噴嘴的長(zhǎng)度，R＝藥物容器的半徑，和r＝注射噴嘴的半徑。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括使用體外組織模型。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括使用體內(nèi)組織模型。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，還包括以范圍為從大約8,000到大約12,000磅/平方英寸的壓力驅(qū)動(dòng)藥物經(jīng)過(guò)至少一個(gè)噴嘴的尖端。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括以范圍為大約10,000磅/平方英寸的壓力驅(qū)動(dòng)藥物經(jīng)過(guò)至少一個(gè)噴嘴的尖端。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括當(dāng)激勵(lì)能量源時(shí)，在范圍為從大約10毫秒到大約200毫秒的時(shí)間內(nèi)驅(qū)動(dòng)藥物經(jīng)過(guò)至少一個(gè)噴嘴。
全文摘要
一種用于制造噴射注射藥物遞送設(shè)備的方法，在其中，藥物遞送設(shè)備具有至少一個(gè)藥物容器和至少一個(gè)注射噴嘴，該方法包括以下步驟確認(rèn)想要遞送的藥物；確認(rèn)想要遞送的藥物的體積；確定用于至少一個(gè)藥物容器的容器直徑；確定用于至少一個(gè)注射噴嘴的噴嘴直徑；確認(rèn)用于藥物遞送的組織模型；確認(rèn)在用于藥物遞送的組織模型內(nèi)的穿透深度；和在可變的壓力下將藥物注射到組織模型內(nèi)，直到達(dá)到想要的穿透深度。該方法還包括確認(rèn)用于達(dá)到想要的穿透深度的藥物遞送設(shè)備的最佳壓力范圍。
文檔編號(hào)A61M5/30GK1915444SQ200610114830
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2006年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日
發(fā)明者S·J·吉爾伯特 申請(qǐng)人:阿爾扎公司