專利名稱：：尼莫地平片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種尼莫地平片劑；此外，本發(fā)明還涉及該尼莫地平片劑的制備方法。技術(shù)背景尼莫地平是用于腦血管擴(kuò)張的有效藥物，為臨床常用藥。經(jīng)尼莫地平片的制備工藝與之相對應(yīng)的體外溶出度試驗(yàn)和人體生物利用度比較試驗(yàn)研究證實(shí)因尼莫地平為難溶性藥物，不同工藝處方生產(chǎn)的產(chǎn)品在人工胃液中溶出程度有明顯差異，服用不同工藝處方生產(chǎn)的尼莫地平制劑后，體內(nèi)對尼莫地平的吸收利用存在顯著性差異，從而影響藥物本身應(yīng)有的療效。而人工胃液中溶出度與體內(nèi)吸收生物利用度有相關(guān)性。國內(nèi)早期的尼莫地平片為通常制劑方法，處方所用輔料僅為淀粉、糊精、羥丙基纖維素等，生產(chǎn)工藝為粉碎一混合一制粒一壓片，此工藝處方生產(chǎn)的尼莫地平片難以被吸收利用。盡管對尼莫地平片的生物利用度試驗(yàn)已有諸多研究，但未査閱到相關(guān)改善處方和生產(chǎn)工藝的具體報(bào)導(dǎo)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種尼莫地平片劑，具有較高的生物利用度，口服后易被人體充分吸收。為此，本發(fā)明還提供該尼莫地平片劑的制備方法，克服了通常制劑方法難以使口服尼莫地平被吸收的缺陷。本發(fā)明采用的原料藥和輔料均符合《中國藥典》和《英國藥典》、《美國藥典》的規(guī)定。本發(fā)明所制得的尼莫地平片劑符合《中國藥典》的規(guī)定。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種尼莫地平片劑，含有以下重量份的組分尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5~3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5~4.0份、聚乙二醇0.08~0.25份、羥丙基甲基纖維素0.05~0.4份、多糖O.5~2.0份。所述的多糖是蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉或糊精。本發(fā)明尼莫地平片劑的組分還包括滑石粉和硬脂酸鎂，混入滑石粉、硬脂酸鎂并篩選顆粒，可以得到合適顆粒度的顆粒。本發(fā)明還提供上述尼莫地平片劑的制備方法，包括如下步驟步驟一將尼莫地平用溶劑溶解后混入聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇，使充分混勻成均質(zhì)物。步驟二將聚乙烯聚吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、多糖充分混勻，制成預(yù)混料。步驟三將步驟一得到的均質(zhì)物再混入由步驟二得到的預(yù)混料中，使充分混勻。步驟四將步驟三得到的混合物制成顆粒。步驟五置干燥器內(nèi)干燥。步驟六混入滑石粉、硬脂酸鎂并篩選顆粒，得到合適顆粒度的顆粒。步驟七通過壓片機(jī)制成片。步驟八包裹薄膜衣。其中，步驟一所用的溶劑是無水乙醇和/或二氯甲垸和/或無水丙酮和/或二甲基甲酰胺。步驟五所述的干燥器是盤架式、雙錐式或沸騰式干燥器。本發(fā)明尼莫地平片劑的用量和療程可根據(jù)劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度作適當(dāng)調(diào)整，但一般為每日口服3次，每次1片，每片含尼莫地平30毫克，以半個(gè)月為一個(gè)療程，可連續(xù)使用2個(gè)療程或更長時(shí)間。本發(fā)明具有以下有益效果本發(fā)明用溶劑將。尼莫地平溶解后混入聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素，使充分混勻成均相系統(tǒng)的混合物，尼莫地平呈分子狀態(tài)或無定型狀態(tài)分布。而現(xiàn)有的尼莫地平制劑所用的是其他輔料，且其制備方法不經(jīng)過尼莫地平溶解步驟，所制得的混合物是非均相系統(tǒng)，非均相系統(tǒng)中尼莫地平呈微晶狀態(tài)分布，二者有顯著區(qū)別。本發(fā)明尼莫地平片劑經(jīng)體外溶出度試驗(yàn)驗(yàn)證，在人工胃液中溶出度較高，與較高生物利用度同品種比較，體外溶出狀況相當(dāng)；經(jīng)生物等效性試驗(yàn)驗(yàn)證，與較高生物利用度同品種比較，具有生物等效性，即療效相當(dāng)。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述-實(shí)施例一將800g尼莫地平用5kg無水乙醇溶解，將2kg聚乙烯吡咯烷酮K30、100g羥丙基甲基纖維素和100g聚乙二醇混入，使充分混勻成均質(zhì)物；另將3kg聚乙烯聚吡咯烷酮、200g羥丙基甲基纖維素、500g乳糖粉混合，使充分混勻，制成預(yù)混料；將上述均質(zhì)物混入上述預(yù)混料中，使充分混勻；將此混合物制成顆粒；將制成的顆粒置真空干燥器內(nèi)干燥至干燥失重3%以下；混入50g滑石粉、50g硬脂酸鎂，充分混合均勻，并篩選粒度為20-30目的顆粒，將顆粒通過壓片機(jī)制成素片，含量為30mg，片重為250mg;將得到的素片用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后片增重3%，得到尼莫地平片。經(jīng)檢驗(yàn)，本發(fā)明方法制備的尼莫地平片符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例二將80g尼莫地平用500ml無水丙酮、100ml二氯甲烷溶解，將120g聚乙烯吡咯烷酮K30、2g羥丙基甲基纖維素和6.4g聚乙二醇混入，使充分混勻成均質(zhì)物；另將120g聚乙烯聚吡咯烷酮、2g羥丙基甲基纖維素與40g蔗糖粉混合，使充分混勻，制成預(yù)混料；將上述均質(zhì)物混入上述預(yù)混料中，使充分混勻；將此混合物制成顆粒；將制成的顆粒置沸騰干燥器內(nèi)干燥至干燥失重3%以下；混入5g滑石粉、2g硬脂酸鎂，充分混合均勻，并篩選粒度為20-30目的顆粒，將顆粒通過壓片機(jī)制成素片，含量為20mg，片重為174mg;得到尼莫地平片。實(shí)施例三將100g尼莫地平用50()ml無水丙酮、100ml二氯甲烷溶解，將350g聚乙烯吡咯垸酮K30、20g羥丙基甲基纖維素和25g聚乙二醇混入，使充分混勻成均質(zhì)物；另將400g聚乙烯聚吡咯垸酮、20g羥丙基甲基纖維素與200g乳糖粉混合，使充分混勻，制成預(yù)混料；將上述均質(zhì)物混入上述預(yù)混料中，使充分混勻；將此混合物制成顆粒；將制成的顆粒置沸騰干燥器內(nèi)干燥至干燥失重3%以下；混入5g滑石粉、2g硬脂酸鎂，充分混合均勻，并篩選粒度為20-30目的顆粒，將顆粒通過壓片機(jī)制成素片，含量為20mg，片重為174mg;得到尼莫地平片。以下通過試驗(yàn)例對本發(fā)明的有益效果作進(jìn)一步詳細(xì)的描述試驗(yàn)例l體外溶出度試驗(yàn)按《中國藥典》規(guī)定的溶出度測定法第二法取經(jīng)脫氣處理的人工胃液900ml，置各溶出杯內(nèi)，加溫，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37t:士0.5。C，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，取供試品6片，分別投入6個(gè)溶出杯內(nèi)，立即記時(shí)，分別在15、20、30、45、60、70、80、90分鐘時(shí)取樣，立即用微孔濾膜濾過，精密量取10ml置25ml量瓶中，加溶出介質(zhì)人工胃液稀釋至刻度，搖勻，作供試品溶液，另取尼莫地平對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml，溶解，加溶出介質(zhì)人工胃液稀釋至刻度，精密取5ml置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)人工胃液稀釋至刻度，搖勻，作對照品溶液。分別取供試品溶液與對照品溶液，照紫外-可見光光度法，在238nm的波長處分別測定吸光度，計(jì)算各時(shí)間的溶出度。實(shí)施例一制得的尼莫地平片與通常工藝方法所制得的尼莫地平片在人工胃液中的溶出度比較有顯著差異如表1所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>試驗(yàn)例2人體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)選擇9名健康志愿者按規(guī)范的試驗(yàn)方法服用不同尼莫地平片作生物利用度試驗(yàn)(1)9名健康志愿者一般狀況年齡19~24歲；性別均為男性；體重60~74Kg;全面體檢狀況-良好；精神狀態(tài)良好，生命體征檢査均屬正常；試驗(yàn)前停用藥物情況健康志愿者在受試前一個(gè)月內(nèi)未服用過任何藥物;健康志愿者在服藥前隔夜禁食12小時(shí)，次日清晨分別空腹口服不同尼莫地平片劑120mg，飲水150ml。試驗(yàn)采用隨機(jī)處理方法，將受試者分成3組。在服藥后2小時(shí)內(nèi)不喝水，不吃食物，至服藥后4小時(shí)給予低脂肪標(biāo)準(zhǔn)餐。(2)給藥劑量-每例受試者口服各試驗(yàn)均為120mg，試驗(yàn)過程有臨床醫(yī)師及臨床藥師負(fù)責(zé)監(jiān)測。(3)生物標(biāo)本采集受試者在服藥前于肘靜脈埋入留置管，供取血用。在給藥前及給藥后10、20、30分鐘、1、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0小時(shí)取靜脈血2ml。(4)樣品測定方法血清處理取血漿0.2ml，加乙酸乙酯lml,經(jīng)超聲離心取有機(jī)層，用氮?dú)獯蹈桑恿鲃?dòng)相溶解，取上清液20ul進(jìn)入HPLC測定。9名健康志愿者口服本發(fā)明實(shí)施例一制備的尼莫地平片120mg后的血藥濃度如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>9名健康志愿者口服通常制劑方法所制的尼莫地平片120mg后的血藥濃度如表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果表明服用本發(fā)明制備尼莫地平片和通常制劑方法所制尼莫地平片的兩組志愿者的生物利用度有顯著差異。試驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明尼夷地平片劑經(jīng)體外瘠出度試驗(yàn)驗(yàn)證，在人工胃液中溶出度較高，與較高生物利用度同品種比較，體外溶出狀況相當(dāng)；經(jīng)生物等效性試驗(yàn)驗(yàn)證，與較高生物利用度同品種比較，具有生物等效性，即療效相當(dāng)。因此，本發(fā)明尼莫地平片劑具有較高的生物利用度，口服后易被人體充分吸收。權(quán)利要求1、一種尼莫地平片劑，其特征在于，包括以下重量份的組分尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5～3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5～4.0份、聚乙二醇0.08～0.25份、羥丙基甲基纖維素0.05～0.4份、多糖0.5～2.0份。2、如權(quán)利要求1所述的尼莫地平片劑，其特征在于，所述的多糖是蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉或糊精。3、如權(quán)利要求1所述的尼莫地平片劑，其特征在于，還包括滑石粉和硬脂酸鎂。4、一種如權(quán)利要求3所述的尼莫地平片劑的制備方法，其特征在于，依次包括如下步驟步驟一，將尼莫地平用溶劑溶解后混入聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇，使充分混勻成均質(zhì)物；步驟二，將聚乙烯聚吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、多糖充分混勻，制成預(yù)混料；步驟三，將步驟一得到的均質(zhì)物再混入由步驟二得到的預(yù)混料中，使充分混勻；步驟四，將步驟三得到的混合物制成顆粒；步驟五，置干燥器內(nèi)干燥；步驟六，混入滑石粉、硬脂酸鎂并篩選顆粒，得到合適顆粒度的顆粒；步驟七，通過壓片機(jī)制成片；步驟八，包裹薄膜衣。5、如權(quán)利要求4所述的尼莫地平片劑的制備方法，其特征在于，步驟一中所用的溶劑是無水乙醇和/或二氯甲烷和/或無水丙酮和/或二甲基甲酰胺。6、如權(quán)利要求4所述的尼莫地平片劑的制備方法，其特征在于，步驟五中所述的干燥器是盤架式、雙錐式或沸騰式干燥器。全文摘要本發(fā)明公開了一種尼莫地平片劑，包括以下重量份的組分尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5～3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5～4.0份、聚乙二醇0.08～0.25份、羥丙基甲基纖維素0.05～0.4份、多糖0.5～2.0份。本發(fā)明還公開了該尼莫地平片劑的制備方法，先將尼莫地平用溶劑溶解，加入部分輔料使充分混勻成均相系統(tǒng)，尼莫地平呈分子狀態(tài)或無定型狀態(tài)分布，然后再混入部分輔料進(jìn)行一般片劑制備。本發(fā)明尼莫地平片劑具有較高的生物利用度，口服后易被人體充分吸收。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101161244SQ20061011711公開日2008年4月16日申請日期2006年10月13日優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日發(fā)明者花逾冬申請人:上海世康特制藥有限公司