專利名稱：鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種治療前列腺增生所致的異常排尿癥狀，如尿頻、夜尿增多、排尿困 難等的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia,BPH)是前列腺尿道周圍區(qū)細(xì)胞的良性腺瘤 性增生。腺體的進(jìn)行性腫大可使前列腺尿道狹窄，引起膀胱尿液流出梗阻，臨床表現(xiàn)為尿急、 尿頻、尿液殘留，常導(dǎo)致尿道感染、尿潴留、膀胱感染、膀胱結(jié)石和腎功能衰竭。資料顯示， 良性前列腺增生癥在40歲以甜低的發(fā)病率很低，50歲者占40%, 80歲者近90%， 9()歲時(shí)幾乎100% 患有該病。因此，良性前列腺增生癥是國(guó)內(nèi)、外老年男性的常見疾病之-、極大地降低了患 者的生活質(zhì)量。
鹽酸坦洛新是由R本山之內(nèi)制藥株式會(huì)研制的第三代的a腎上腺素受體拮抗劑，用于治 療良性前列腺增生癥(US4731478， EP34432)，于1993年在閂本首次上市。目前，巳上市的 鹽酸坦洛新制劑為緩釋膠囊，服用時(shí)易受食物影響，在空腹和進(jìn)食條件下服用時(shí)人體藥動(dòng)學(xué) 參數(shù)會(huì)有較大的差異性。鹽酸坦洛新緩釋膠囊的產(chǎn)品說(shuō)明中顯示在空腹條件下，Tmax為4 一5小時(shí)，而在進(jìn)食條件下，Tmax為6 — 7小時(shí)，與進(jìn)食條件相比，在空腹條件下服用膠囊劑 導(dǎo)致生物利用度(AUC)提高30%、峰濃度(C隨x)提高40%-70%。已上市的緩釋膠囊餐后服 用時(shí)，坦洛新達(dá)到的最大血漿濃度較低，且達(dá)峰時(shí)間較遲。由于市售坦洛新膠囊的食物效應(yīng)， 空腹時(shí)(沒有進(jìn)餐的情況下)服用膠囊的患者可能會(huì)產(chǎn)生如下副作用頭暈、鼻炎和/或異 常射精。因此，有必要研制一種新型的坦洛新制劑，以避免或減小食物效應(yīng)，使用藥安全性 增加，即在空腹條件下服用，也可降低副作用。
近來(lái)，歐洲新近上巿了鹽酸坦洛新凝膠骨架型控釋片(OmnicOCAS)，臨床結(jié)果顯示 其克服了緩釋膠囊具有明顯食物效應(yīng)的缺點(diǎn)。該制劑可以在胃腸道上端迅速吸水使凝膠材料 迅速完全的水化，從而確保藥物在整個(gè)胃腸道內(nèi)(包括結(jié)腸)的均恒釋放和平穩(wěn)的24小時(shí)血 藥濃度。但其可能存在以下缺點(diǎn)由于處方中含有高粘度的聚氧乙烯作為緩釋的凝膠材料， 藥物從片劑中的釋放速度主要受聚氧乙烯的水化和溶蝕速度的影響，體外釋放度實(shí)驗(yàn)顯示，
不同的溶出轉(zhuǎn)槳速度，該制劑的釋放速度差異較大；因此，在人體胃腸道內(nèi)，胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度
可能會(huì)對(duì)該制劑的釋放速度產(chǎn)生較大影響，從而使該制劑人體藥動(dòng)學(xué)特征具有較大的變異性。
專利US2005100602和US2005100603中曾經(jīng)提到了采用聚氧乙烯做為主要片芯輔料制備 的鹽酸坦洛新滲透泵控釋片。但其存在以下問題(1)具有約2小時(shí)的時(shí)滯，致使藥物在服 用后不能迅速起效；(2)采用的主要輔料聚氧乙烯是一種熱穩(wěn)定性較差，玻璃轉(zhuǎn)變溫度低 (62 67°C)的高分子聚合物，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過程中存在如下問題①制粒過 禾 .中溶劑千燥較為困難。由于干燥溫度通常不宜超過4(TC，易造成有機(jī)溶劑殘留量較高；若 耍r燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間；②片劑的存貯溫度不宜過高，過高的放置溫
度易使聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)片劑的釋放行為產(chǎn)生影響；③高速壓片過程中，
如沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量導(dǎo)致溫度達(dá)到5(TC左右時(shí)，就容易出現(xiàn)粘沖等不利現(xiàn)象，因此需
要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度。
本發(fā)明提供了一種采用聚維酮作為主要片芯輔料制備的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片。 本發(fā)明制得的控釋片具有較短的時(shí)滯(約為l小時(shí))，并且在模擬胃腸道介質(zhì)中，顯示其釋放
特征極少或不受食物效應(yīng)的影響；Beagle犬實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，本發(fā)明制劑的食物效應(yīng)十分 微弱。由于聚維酮良好的熱穩(wěn)定性，玻璃轉(zhuǎn)變溫度高(175°C)，故不存在采用聚氧乙烯作為 片芯輔料所存在的問題；而且本發(fā)明提供的處方可壓性良好，適于高速壓片，且價(jià)格較低， tt有更為廣闊的工業(yè)生產(chǎn)前景。
綜上所述，將鹽酸坦洛新制成一 H —次的雙層滲透泵控釋制劑，可避免藥物釋放受胃腸 蠕動(dòng)、pH值和食物等因素的影響；而且，雙層滲透泵控釋片良好的零級(jí)釋藥特征還可使藥 物保持更平穩(wěn)地血藥濃度曲線，減少血藥濃度波動(dòng)，降低心血管副作用(如直立性低血壓) 的發(fā)生，極大地提高病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。本發(fā)明提供的處方丄藝穩(wěn)定成熟， ft有廣闊的工業(yè)生產(chǎn)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供 一種鹽酸坦洛新的雙層滲透泵控釋片 本發(fā)明另目的提供該滲透泵控釋片的制備方法。
本發(fā)明提供了一種以滲透壓為主要?jiǎng)恿Φ柠}酸坦洛新的雙層滲透泵控釋片。 本發(fā)明組分重量百分比如下
鹽酸坦洛新 0 2% 含藥層片芯中起控釋作用的輔料 30 70% 助推層片芯中起控釋作用的輔料 30 70 %
其他輔料 余量 本發(fā)明的含藥層片芯中包括鹽酸、坦洛新和起控釋作用的輔料。
輔料為聚維酮、卡波姆、羥丙甲纖維素、氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的-種 或多種，以及它們的混合物。
助推層中起控釋作用的輔料為羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、卡波姆、氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的--種或 多種，以及它們的混合物。
本發(fā)明所述的輔料包括藥物載體、膨脹材料、助滲劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、增 塑劑、遮光劑、抗粘劑、控釋膜材料、致孔劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚維酮、 羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、卡波姆的一種或 多種，以及它們的混合物；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖。果糖的一 種或多種，以及它們的混合物；粘合劑可采用聚維酮、羥丙甲纖維素的一種或多種，以及它 們的混合物；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟的一種或多種，以及它 們的混合物；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑的一種或多種，以及 它們的混合物；增塑劑可采用鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇 的-種或多種，以及它們的混合物；遮光劑可采用二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅的一種或多 種，以及它們的混合物；抗粘劑主要為滑石粉和硬脂酸鎂；控釋膜材料可采用醋酸纖維素、 乙基纖維素或者它們的混合物；致孔劑可采用甘油、丙二醇、聚乙二醇類、水溶性無(wú)機(jī)鹽類 的-種或多種，以及它們的混合物；溶劑可采用丙酮、水、乙醇、二氯甲垸、甲醇、異丙醇 的一種或多種，或者它們的混合物。
本發(fā)明所述的鹽酸坦洛新的雙層滲透泵控釋片的制備包括以下幾個(gè)歩驟(1)含藥層的 制備；(2)助推層的制備；(3)雙層片的壓制；(4)雙層片包衣；(5)包衣片打孔；(6) 包防潮衣。
可采用釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中 閨藥典2005版二部附錄X C第二法)的裝置測(cè)量本發(fā)明制劑的藥物釋放特征。
本發(fā)明選擇了下述4種溶出介質(zhì)模擬體內(nèi)的胃腸道環(huán)境，以評(píng)價(jià)本制劑藥物釋放特征受 胃腸蠕動(dòng)、pH值和食物等因素的影響情況-
介質(zhì)A (SGF，美國(guó)藥典模擬胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2
HC1 適量
NaCl 0.2%
水 適量 1000ml
介質(zhì)B (SIF,美國(guó)藥典模擬腸液，不含胰酶)pH6.8 K眺 6.8g NaOH 適量 水 適量 1000ml
介質(zhì)C (FaSSIF，模擬腸液，空腹?fàn)顟B(tài))pH6.8
肌PO' 3. 94g
NaOH 適量 牛橫膽酸鈉 5mM 卵磷脂 1.5mM KC1 16.4g
蒸餾水 適量 1000ml
介質(zhì)D (FeSSIF，模擬腸液，進(jìn)食狀態(tài))pH5
肌PO, 8.65g
NaOH 適量
牛橫膽酸鈉 15mM
卵磷脂 3.75mM
KC] 15.2g
蒸餾水 適量 1000ml
介質(zhì)A代表標(biāo)準(zhǔn)胃液條件；介質(zhì)B代表標(biāo)準(zhǔn)腸液條件；介質(zhì)C代表模擬腸液(空腹?fàn)顟B(tài))， 介質(zhì)l)代表模擬腸液(進(jìn)食狀態(tài))。
本發(fā)明所制備的鹽酸坦洛新控釋片是一種長(zhǎng)效制劑，是采用特殊的雙層滲透泵技術(shù)制成
的-1中新型的控釋片劑。其劑型特點(diǎn)表現(xiàn)為片芯由半透衣膜包裹，內(nèi)含鹽酸坦洛新及可吸 收水分的無(wú)藥理活性成分?？诜螅屗幭到y(tǒng)在胃腸道內(nèi)吸收水分得到活化，作為釋藥動(dòng)力 部分的助推層高分子吸水不斷膨脹，將藥物層的鹽酸坦洛新緩慢、恒速地推出激光制成的小
孔，從而在24小時(shí)的給藥間期內(nèi)使血漿藥物濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。
本發(fā)明制劑在選擇的四種模擬體內(nèi)環(huán)境的介質(zhì)中緩慢地釋放藥物，且釋放特征受介質(zhì)的 影響很小，可預(yù)見其在臨床使用過程中以亦可恒速均勻地釋放藥物，為患者提供更加平穩(wěn)和 持久的療效，個(gè)體差異小，不良反應(yīng)少。
滲透泵控釋片是以控釋衣膜內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為基本特征 的-類制劑，是目前口服控釋制劑中最為理想的-- 種方式。
鹽酸坦洛新雙層滲透泵型控釋片是采用先進(jìn)的滲透泵制劑技術(shù)制成的控釋制劑，可以按 照預(yù)定的釋放速率釋放藥物。病人服藥后，釋藥系統(tǒng)在胃腸道內(nèi)吸收水分得到活化，作為釋 藥動(dòng)力部分的助推層高分子吸水不斷膨脹，將藥物層的鹽酸坦洛新緩慢、恒速地推出激光制 成的小孔，從而使血漿藥物濃度在24小時(shí)的給藥間期內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定，且其釋藥速率不受 胃腸道的pH值的影響，個(gè)體差異較小，藥物的釋放符合零級(jí)釋放過程，血藥濃度平穩(wěn)，藥 效持久，消除了峰谷現(xiàn)象，不良反應(yīng)少。相對(duì)于鹽酸坦洛新凝膠骨架型控釋片(Omnic OCAS) 和市售的緩釋膠囊，本發(fā)明涉及的滲透泵型控釋片可進(jìn)一歩減小個(gè)體差異，其釋放特性亦更
加穩(wěn)定，是治療良性前列腺增生的理想藥物。 有益效果
滲透泵控釋片有很多優(yōu)點(diǎn)(1)釋藥行為呈現(xiàn)良好的零級(jí)釋放特征；(2)受介質(zhì)環(huán)境 pH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響小，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；(3)可以避免普通 口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象；(4)減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物的安全性， 有效性和順應(yīng)性。


圖l各實(shí)施例鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片釋放度曲線。
圖2實(shí)施例l在模擬胃腸道介質(zhì)中的釋放度曲線。
圖3實(shí)施例1鹽酸坦洛新控釋片平均血漿藥物濃度-時(shí)間曲線(C-t)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一歩闡述，但不限制本發(fā)明。
處力'實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6
含藥層
鹽酸坦洛新0.2mg0.2mg0.8mg0.4mg0.2mg0.2mg
共聚維酮S630129mg100mg114mg114mg89mg80mg
聚維酮K3034mg
氯化鈉40mg
氧化鐵黃0.()7mg0.07mg0.07mg0.07mg0.07mg0.07mg
硬脂酸鎂lmglmglmglmglmglmg
含藥層總重130mg101mg115mgU5mg130mg115mg
助推層
羧甲基淀粉鈉3加g26mg32mg40mg24mg42mg
羥閃甲纖維素Mmg18mgi4mg10mgi8mg8mg
卩波姆5.7mg5.7mg5.7mg6.3mg5.7mg6.3mg
氯化鈉24mg24mg24mg26mg24mg26mg
共聚維酮S63018mg20mg18mg20mg22mg20mg
氧化鐵紅lmglmglmglmglmglmg
硬脂酸鎂0.5mg0.5mg0.5mg0.5mg0.5mg0.5mg
助推S總重95 mg95mg95mg104mg95mg104mg
控釋衣膜
醋酸纖維素33mg20mg18mg24mg22mg19mg 總片—5: 258mg 216mg 228mg 243mg 247mg 238mg
防潮衣膜
色繽二:黃色
21mg 17mg 18mg 19mg 20mg 18mg
CM-0165
一、 制備方法
1、 含藥層的制備將處方量的氧化鐵黃與過60目篩的聚維酮(K90)和/或共聚維酮
(S630)和/或氯化鈉，混合均勻后，加入流化床，噴入處方量的鹽酸坦洛新的乙醇溶液制
粒，然后加入硬脂酸鎂，備用(記為A顆粒)；
2、 助推層的制備將過60目篩的羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、氯化鈉、卡波姆、共
聚維酮(S630)和氧化鐵紅按處方量加入流化床，混合均勻后，噴入處方量的95%乙醇液
制粒，隨后，加入硬脂酸鎂，備用(記為B顆粒)；
3、 雙層片的壓制用上述A、 B顆粒按處方量用單沖壓片機(jī)或雙層壓片機(jī)壓制成硬度 適宜，片徑為8mm的雙層片芯；
4、 雙層片包衣將上述檢驗(yàn)合格的雙層片芯用控釋衣膜包衣液進(jìn)行包衣，包衣后的產(chǎn) 品在45t條件下干燥24小時(shí)；
5、 包衣片的打孔用機(jī)械或激光打孔在片劑的含藥層(淺黃色)表面打成0.9mm的小
孔；
6、 包隔離衣將歩驟5所得的片子用防潮包衣液進(jìn)行包衣，再于45'C下干燥12小時(shí)，即得。
二、 釋放度的測(cè)定
取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測(cè)定 法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XC第二法)的裝置，將片子放入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，以水500ml 為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在l， 3， 5， 7， 12與16小時(shí)分別取溶液10ml， 并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml， 0.45pm微孔濾膜濾過，作為供試品溶液。另取經(jīng) 105'C干燥2小時(shí)的鹽酸坦洛新對(duì)照品適量，精密稱定，加水一乙腈(65: 35)溶液溶解并 稀釋制成每lml中約含0.5mg的溶液，搖勻，精密量取適量，加水稀釋制成每lml中約含 0.4嗎的溶液，作為對(duì)照品溶液。使用HPLCAgilentllOO系統(tǒng)，通過高效液相色譜方法測(cè)定 各時(shí)間點(diǎn)釋放的藥物，以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑，采用等度洗脫的方式，以乙腈一 高氯酸溶液(35: 65)為洗脫劑，檢測(cè)波長(zhǎng)225nm。分別取上述供試品和對(duì)照品溶液各8(^1， 注入液相色譜儀，依法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。
三、釋放度結(jié)果
實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6
ih010136912
3h163340282934
5h325362504950
7h477680706867
12h819395939090
16h93%96%9295
釋放度曲線見附圖1。
四、 模擬食物效應(yīng)的影響
選取實(shí)施例1為例，采用上文所述的4種溶出介質(zhì)模擬體內(nèi)的胃腸道環(huán)境，評(píng)價(jià)本制劑 藥物釋放特征受胃腸蠕動(dòng)、pH值和食物等因素的影響，釋放度結(jié)果見附圖2。
五、 Beagle犬藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究
本試驗(yàn)旨在研究鹽酸坦洛新控釋片(簡(jiǎn)稱受試制劑T，實(shí)施例l)在Beagle犬體內(nèi)的藥 代動(dòng)力學(xué)行為，考察其是否具有控釋特征、其吸收是否受食物影響，并以市售的鹽酸坦洛新 緩釋膠囊(哈樂，簡(jiǎn)稱參比制劑R，山之內(nèi)制藥中國(guó)有限公司產(chǎn)品)為參比制劑，進(jìn)行相對(duì) 生物利用度評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供參考依據(jù)。
Beagle犬6只隨機(jī)分成三組，每組2只，進(jìn)行單劑量、三周期、三交叉自身對(duì)照試驗(yàn)， 即空腹及進(jìn)食條件下口服受試制劑及空腹條件下口服參比制劑，給藥劑量為0.4mg/只。采 用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS/MS)測(cè)定Beagle犬服用受試制劑與參比制劑后血漿中坦洛 新的濃度，受試制劑和參比制劑AUC。-24h,AUQ)-oo用梯形法算得，以半對(duì)數(shù)作圖法，由消除相 的濃度點(diǎn)計(jì)算Ke和t1/2, Tniax和Cmax采用實(shí)測(cè)值。根據(jù)每只犬三交叉服用受試制劑和 參比制劑后24h的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC( 4h),計(jì)算出每只Beagle犬口服鹽酸坦洛 新控釋片的相對(duì)生物利用度，并將受試制劑和參比制劑的AUQw4h 、 Cmax、 Tmax數(shù)據(jù)進(jìn) 行方差分析或雙單側(cè)t檢驗(yàn)，進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。
Beagle犬空腹服用參比制劑及空腹、進(jìn)食服用受試制劑的Tmax分別為(1.25±0.27) h、 (5.83±2.40) h和(5.67士1.51) h; Cmax分別為(10.24±8.79) ng/mL、 (2.22±1.49) ng/mL和 (2.72±1.08) ng/mL; AUC(?！?4h)分別為(28丄3±19.96) ng'h/mL、 (27.21士22.81) ng.h/mL和 (22.91± 11.26) ng'h/mL。
受試制劑與參比制劑的AUC(Q-24h)、 Cmax、 Tmax經(jīng)多因素方差分析，結(jié)果顯示，受試
制劑的Tmax明顯長(zhǎng)于參比制劑的Tmax'而受試制劑的Cmax顯著低于參比制劑的Cmax'
^小受試制劑具有良好控釋效果?？崭古c進(jìn)食條件下受試制劑與參比制劑的相對(duì)生物利用度 分別為88.02%和92.42%， 二者比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)'說(shuō)明鹽酸坦洛新控釋片的'k物
利用度不受食物影響。
平均血漿藥物濃度-時(shí)間曲線(C-t)見附圖3。
權(quán)利要求
1.一種由片芯、控釋衣膜和釋藥孔組成的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片，其組成成分按重量百分比計(jì)如下鹽酸坦洛新 0～2％含藥層片芯中起控釋作用的輔料30～70％助推層片芯中起控釋作用的輔料30～70％其他輔料余量
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述滲透泵控釋片，其特征在于片芯為包括含藥層和助推層雙層 的片芯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片，其特征在于含藥層中起控釋作用的輔料為聚維酮、共聚維酮、卡波姆、羥丙甲纖維素、氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄 糖、蔗糖的一種或多種，以及它們的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片，其特征在于助推層中起控釋作用的輔料為羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)聚維酮、卡波姆、氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的一種或多種，以及它們的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片，其特征在于其他輔料包括粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、增塑劑、遮光劑、抗粘劑、控釋膜材料、致孔劑、溶劑的一種或 多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的控釋衣膜是由包衣液噴涂到雙層片芯上經(jīng)干燥而成，包衣液由半透性控釋衣膜材料、增塑劑、致孔劑和溶劑組成；所述的控釋衣膜成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素以及它們的混合物； 所述的增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、擰檬酸三乙酯、聚乙二醇的一種或 多種，以及它們的混合物；所述的致孔劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇類、水溶性無(wú)機(jī)鹽 類的一種或多種，以及它們的混合物；所述的溶劑包括丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇、 異丙醇的一種或多種，以及它們的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟 a.含藥層制備、b.助推層制備、c.雙層片的制備、d.雙層片包衣、e.包衣片打孔、f.包防潮衣。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于含藥 層制備將處方量的氧化鐵黃與聚維酮和/或共聚維酮和/或氯化鈉混合均勻后，加入流化床噴 入處方量的鹽酸坦洛新的乙醇溶液制拉，然后加入硬脂酸鎂備用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于助推層制備將羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián) 聚維酮、卡波姆、氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的一種或多種，以及它們的混合物 制粒，加入硬脂酸鎂備用，將上述含藥層制粒和助推層制粒壓片制成片經(jīng)為8mm雙層片芯， 然后用控釋衣膜包衣液進(jìn)引包衣制成包衣片打孔再將含有小孔的片子用防潮包衣液包衣。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦洛新雙層滲透泵片，其特征在于所述的鹽酸坦洛新 雙層滲透泵片在模擬的胃腸道介質(zhì)中對(duì)活性藥物鹽酸坦洛新呈現(xiàn)良好的控釋特征，不顯示食 物效應(yīng)，而且其釋放行為不受釋放介質(zhì)性質(zhì)的影響。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片及其制備方法。該制劑含有鹽酸坦洛新和藥學(xué)可接受的聚合物輔料。它具有良好的零級(jí)控釋特征，且釋放行為受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響小，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不受食物影響的特點(diǎn)。按重量百分比該制劑含有鹽酸坦洛新0～2％，含藥層中起控釋作用的輔料30～70％，助推層中起控釋作用的輔料30～70％，其他輔料余量。鹽酸坦洛新雙層滲透泵片的制備工藝包括如下步驟(1)含藥層的制備；(2)助推層的制備；(3)雙層片的壓制；(4)雙層片包衣；(5)包衣片打孔；(6)包防潮衣。本發(fā)明鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋制劑在臨床上用于治療前列腺增生所致的異常排尿癥狀，如尿頻、夜尿增多、排尿困難等。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101167701SQ200610117680
公開日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者朱春柳, 勇 甘, 莉 甘, 胥永貴 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所;北京紅林制藥有限公司