專利名稱：：透皮吸收增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用輔料，尤其涉及一種透皮吸收增強(qiáng)劑。
背景技術(shù)：
：隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)日益完善，它的治療作用也越來越被醫(yī)學(xué)界和患者認(rèn)可。藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供了一種簡單、方便和行之有效的給藥方式。另外，經(jīng)皮給藥制劑與常用普通劑型，如口服片劑、膠囊劑或注射劑等比較具有以下優(yōu)點①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及腸胃滅活。②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少腸胃給藥的副作用。③延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)。④患者可視病情自主用藥，用、停自如。從目前來看，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的劑型大致為貼劑、軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑在局部治療或全身治療方面確實有一定作用，但也存在一些缺陷。如易產(chǎn)生皮膚過敏、污染衣物等；最主要的是藥物透過皮膚這道天然生理屏障的速度，始終達(dá)不到理想目標(biāo)。不少研究者也曾嘗試用加大給藥面積，增加給藥時間等方法來提高給藥濃度，但效果并不明顯。相反，給患者帶來諸多不便，一些皮膚過敏反應(yīng)強(qiáng)烈的患者更是望而卻步。因而，藥物經(jīng)皮吸收的提速問題，還是沒有得到很好解決。通常，皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個層次角質(zhì)層、生長表皮、真皮、皮下脂肪組織。皮膚作為人體的最外層組織，在具有保護(hù)肌體免受外界各種有害物質(zhì)侵入功能的同時，也成了影響藥物吸收的天然屏障。其中尤以皮膚最外層含有類脂質(zhì)的角質(zhì)層最甚。在藥物經(jīng)皮吸收的兩種途徑中，透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管轉(zhuǎn)移至體循環(huán)是主要途徑。也即，要解決藥物經(jīng)皮吸收的速度問題，首先應(yīng)解決越過角質(zhì)層的問題。然而，隨著皮膚溫度的升高，藥物的透過速度也升高，一般溫度每升高1(TC，藥物透過速度增加1.43.0倍。因此，提高皮膚溫度是加快藥物經(jīng)皮吸收的捷徑。另外，許多物質(zhì)能在乙醇中溶解，而且它還能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過。一些揮發(fā)油，如按葉油、薄荷油、桂葉油、松節(jié)油等，這些物質(zhì)具有較強(qiáng)的透過促進(jìn)能力，且能剌激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)。將乙醇與按葉油、薄荷油、月桂油、松節(jié)油等配伍能起到升高皮膚溫度的作用。因而進(jìn)一步研究它們的協(xié)同作用，也是關(guān)注的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有經(jīng)皮給藥制劑的缺陷，研究設(shè)計增強(qiáng)透皮吸收的藥用輔料。本發(fā)明提供了一種透皮吸收增強(qiáng)劑，該制劑是由下列重量體積(ml)%的成份組成。配方構(gòu)成松節(jié)油(3%—35%)、尿素乙醇溶液51%-94%、氮酮(1%一6%)、丙二醇(2%—8%)。上述尿素乙醇溶液為尿素溶于95%乙醇中達(dá)到飽和，通常為4克尿素溶于100ml95%乙醇。本發(fā)明的配方設(shè)計基于下列試驗-實驗方法與實驗數(shù)據(jù)1、透皮吸收增強(qiáng)劑(l)正交試驗設(shè)計①試驗指標(biāo)配制透皮吸收增強(qiáng)劑，在外加熱的條件下達(dá)到熱量強(qiáng)、發(fā)熱速度快的配方比例。所述外加熱是指將透皮吸收強(qiáng)外劑涂于人手掌，依靠體溫進(jìn)行加熱。然后將涂藥手掌按于關(guān)節(jié)皮膚部位。②因素A影響皮膚發(fā)熱的條件乙醇、松節(jié)油。B加快皮膚發(fā)熱速度的條件尿素(軟化皮膚角質(zhì)層)、氮酮(吸收皮膚角質(zhì)層脂肪，加強(qiáng)藥物透過性)、丙二醇(與氮酮配伍使用，促進(jìn)經(jīng)皮吸收)。③水平A發(fā)熱條件的水平編號松節(jié)油乙醇(95%)13%97%25%95%310%90%415%85%520%80%625%75%730%70%835%65%發(fā)熱范圍3%《松節(jié)油《35%;最佳發(fā)熱范圍5%《松節(jié)油《20%。B影響發(fā)熱速度條件的水平尿素2%(飽和)氮酮1%—6%丙二醇2%—8%最佳配比尿素2%;氮酮6%;丙二醇8%。c發(fā)熱與發(fā)熱速度條件的水平松節(jié)油乙醇5%95%尿素2%10%卯％<-〉氮酮6%15%85%丙二醇8%20%歸25%75%④判別標(biāo)準(zhǔn)A、給藥后30-60秒內(nèi)即有強(qiáng)烈的灼熱感為好B、給藥后60-120秒內(nèi)有灼熱感為較好C、給藥后60-120秒內(nèi)略有感覺為一般D、選定20名志愿者進(jìn)行人體試驗，以>70%的人有同樣感覺時作為評定標(biāo)準(zhǔn)。試驗結(jié)果見下表(2)正交表試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上表格中A——松節(jié)油；B——乙醇；D~~尿素；E——氮兩；G——丙二醇。透皮吸收增強(qiáng)劑與外用藥配比外用消炎鎮(zhèn)痛藥透皮吸收增強(qiáng)劑10%90%15%85%20%80%25%75%30%70%試驗總結(jié)論1、松節(jié)油與乙醇在同樣比例下，乙醇的絕對量越大熱效果越好。2、最佳配比松節(jié)油占5%—15%(敏感區(qū)域如頸部)。骨質(zhì)層較厚的區(qū)域如腰部、膝部，則高比例效果好，低比例效果差。3、松節(jié)油與乙醇混合產(chǎn)生熱量的范圍松節(jié)油占3%—35%。4、有利于透過皮膚角質(zhì)層的物質(zhì)A:尿素(軟化骨質(zhì)層)約占2%。B:氮酮(溶化角質(zhì)層的脂肪，有利于藥物滲透)，約占6%。C-丙二醇(增強(qiáng)氮酮溶化脂肪的能力)，約占8%。5、透皮吸收增強(qiáng)劑的特點A:容易透過皮膚的角質(zhì)層，有利于藥物的皮下吸收。B:透皮吸收增強(qiáng)劑具有使局部皮膚迅速發(fā)熱(2分鐘之內(nèi))的功能，根據(jù)資料，皮膚溫度的升高，藥物透過皮膚的速度也升高。一般來說，溫度每升高10度，皮膚透過速度增加1.4一3倍。6、透皮吸收增強(qiáng)劑與外用藥配伍的特點A:經(jīng)皮給藥的速度加快(見效快)。B:經(jīng)皮給藥的血濃度高(療效好)。C:外用藥與透皮吸收增強(qiáng)劑的比例一般為10%—30%。節(jié)約外用藥的使用量，從而節(jié)約成本。D:操作非常方便，一次給藥后沒有殘留。E:—次給藥的效果能持續(xù)10—15分鐘，能較好地緩解疼痛。本發(fā)明的透皮吸收增強(qiáng)劑的制備可按制劑學(xué)的常規(guī)方法制成液體外用劑，如液體搽劑、酊劑等等。本發(fā)明的透皮吸收增強(qiáng)劑可與常用外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥配制成增強(qiáng)型透皮吸收制劑通常按透皮吸收增強(qiáng)劑70%-90°/。(體積%)與外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥30%-10%(體積％)的比例配制成100%的體積使用，其中最佳配比為15%《外用藥《30%。所述外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥為紅花油、風(fēng)痛靈、鎮(zhèn)痛活絡(luò)酊、雙虎腫痛寧、骨痛靈酊、金花跌打酊、莪樹油等。本發(fā)明的透皮吸收增強(qiáng)劑及與外用消炎鎮(zhèn)痛藥配制的增強(qiáng)型透皮吸收制劑，采用外加溫方式使用的效果更佳。本發(fā)明的透皮吸收增強(qiáng)劑有下列優(yōu)點1、透皮吸收增強(qiáng)劑單獨使用在駕駛員、辦公人員、旅游者中經(jīng)100人次試驗，2分鐘內(nèi)皮膚發(fā)熱明顯，并有感覺舒服，消除疲勞、緩解疼痛作用。2、透皮吸收增強(qiáng)劑與外用成藥配伍使用①經(jīng)皮給藥速度加快(見效快)。②經(jīng)皮給藥的血藥濃度增高(療效好)。③外用藥(15%—30%)與透皮吸收增強(qiáng)劑(85%—70%)配伍，節(jié)約外用藥的使用量，從而降低藥物成本。操作方便，一次給藥后沒有殘留?！谓o藥的熱效果能持續(xù)10—15分鐘，能較好地緩解疼痛。實例A:透皮吸收增強(qiáng)劑與(斧標(biāo))正紅花油配伍使用，對關(guān)節(jié)酸痛、扭傷腫脹、跌打損傷、輕微燙傷及蚊蟲叮咬等癥狀，療效明顯提高，治愈時間縮短。B:透皮吸收增強(qiáng)劑與風(fēng)痛靈配伍使用，在治療扭挫傷痛、風(fēng)濕痹痛凍瘡紅腫方面療效更佳?？傊?，透皮吸收增強(qiáng)劑與外用藥配伍使用，給藥速度加快，血藥濃度升高，療效顯著提高，成本明顯降低。具體實施例方式一、透皮吸收增強(qiáng)劑(以100ML為基準(zhǔn))的配制方法實例l:氮酮6ML;丙二醇8ML;松節(jié)油4ML;乙醇尿素溶液82ML;1、將4G尿素溶解于100ML95W乙醇的溶劑中，達(dá)到飽和，裝入容器中備用(乙醇尿素溶液)。2、在量杯中滴入6ML氮酮3、在量杯中滴入8ML丙二醇。4、在量杯中滴入4ML松節(jié)油。5、在量杯中滴入82ML乙醇尿素溶液。6、搖動量杯，使混合均勻。7、將制成的100ML透皮吸收增強(qiáng)劑倒入100ML容量的密閉瓶中。實例2:氮酮6ML;丙二醇8ML;松節(jié)油8.6ML;乙醇尿素溶液77.4ML(具體操作方法同上)實例3:氮酮6ML;丙二醇8ML;松節(jié)油13ML;乙醇尿素溶液73ML(具休操作方法同上)實例4:氮酮6ML;丙二醇8ML;松節(jié)油17ML;乙醇尿素溶液69ML(具體操作方法同上)二、透皮吸收增強(qiáng)劑與消炎鎮(zhèn)痛搽劑、酊劑配制實例以風(fēng)痛靈為例配制100ML。實例5:透皮吸收增強(qiáng)劑70ML;風(fēng)痛靈30ML;步驟1、在量杯中倒入70ML透皮吸收增強(qiáng)劑。2、在量杯中倒入30ML風(fēng)痛靈。3、搖動量杯，使混合均勻即可。4、將制成的溶液倒入100ML容量的密閉瓶中。實例6:透皮吸收增強(qiáng)劑80ML;風(fēng)痛靈20ML;(具體操作方法同上)實例7:透皮吸收增強(qiáng)劑90ML;風(fēng)痛靈10ML;(具體操作方法同上)三、使用實例實例8:毛XX，男，59歲，大學(xué)教師。雙膝因老傷常引發(fā)疼痛，尤其在上下樓梯后，行走都發(fā)生困難。分別給予透皮吸收增強(qiáng)劑單劑及80%增強(qiáng)劑與20%風(fēng)痛靈的混合劑進(jìn)行治療試驗。每天使用三次，其結(jié)果顯示；單用掌按劑有短時間的舒適、疼痛緩解感，但治療作用不明顯；使用混合劑兩周后，行走已無疼痛感覺。實例9:王XX，男，59歲，企業(yè)管理人員。因腰、肩損傷經(jīng)常酸痛。分別給予100%紅花油及80%透皮吸收增強(qiáng)劑、20%紅花油配制成的樣品進(jìn)行治療試驗。每天使用三次，結(jié)果顯示涂摸100%紅花油無灼熱感，使用三天后疼痛感緩解；使用混合后的透皮吸收增強(qiáng)劑，l分鐘內(nèi)即有灼熱感、疼痛感緩解，連續(xù)使用二天，疼痛基本消除。實例10:黃X，女，19歲，美容師。由于工作原因，腰肩部酸疼。用80%透皮吸收增強(qiáng)劑與20%紅花油配制成的樣品進(jìn)行治療試驗，每天三次，三天后腰肩部酸疼基本消除。實例11:張XX，男，54歲，工人。因工作不慎閃了腰，之后經(jīng)常會發(fā)作。發(fā)作時腰也直不起來。用80%透皮吸收增強(qiáng)劑、20%風(fēng)痛靈配制成的樣品進(jìn)行治療，每天三次，兩個療程(十天為一個療程)后，效果明顯，不僅緩解了疼痛，發(fā)作的間隔也拉長了。實例12:周XX，男，54歲，駕駛員。頸、肩部酸痛成了職業(yè)病。使用80%透皮吸收增強(qiáng)劑與20%紅花油配制成的樣品后，酸痛很快緩解。之后堅持每天三次，兩周后，頸、肩部酸痛基本消失。實例13:沈XX，男，45歲，私企老板。平時喜好槎麻將。久而久之，頸椎強(qiáng)直、動則疼痛。使用80%透皮吸收增強(qiáng)劑、20%紅花油配制成的樣品后，頸部明顯舒適，緩解了牽拉性疼痛。連續(xù)使用七天后，癥狀基本消失。權(quán)利要求1、一種透皮吸收增強(qiáng)劑，其特征在于該制劑是由下列體積％的成份組成松節(jié)油3％-35％、尿素乙醇溶液51％-94％、氮酮1％-6％和丙二醇2％-8％組成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種透皮吸收增強(qiáng)劑，其特征在于它為外用的液體搽劑或酊劑劑型。3、一種如權(quán)利要求1所述的透皮吸收增強(qiáng)劑在制備外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥物制劑中的應(yīng)用。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種透皮吸收增強(qiáng)劑在制備外用消炎鎮(zhèn)痛及舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥物制劑中的應(yīng)用，其特征在于所述外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥物制劑為由70%-90%的透皮吸收增強(qiáng)劑與外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥物30%-10%的配比組成，優(yōu)選70%~85%:30%-15%配比。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所述外用消炎鎮(zhèn)痛、舒筋活絡(luò)或驅(qū)風(fēng)除濕藥物為紅花油、風(fēng)痛靈、鎮(zhèn)痛活絡(luò)酊、雙虎腫痛寧、骨痛靈酊、金花跌打酊或莪樹油。全文摘要本發(fā)明公開了一種透皮吸收增強(qiáng)劑。本發(fā)明的制劑由下列體積％的成分組成松節(jié)油3％-35％、尿素乙醇溶液51％-94％、氮酮1％-6％和丙二醇2％-8％。本發(fā)明的制劑可以單獨使用或與外用藥配伍使用。本發(fā)明制劑具有見效快、療效好的特點，有較大的臨床價值。文檔編號A61K47/44GK101176790SQ200610117999公開日2008年5月14日申請日期2006年11月6日優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日發(fā)明者朱炳云,王自強(qiáng)申請人:上海展程醫(yī)藥科技咨詢有限公司