專(zhuān)利名稱(chēng)：：阿莫西林克拉維酸鉀41分散片及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制劑領(lǐng)域，具體涉及分散片制劑，更具體涉及阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
：阿莫西林為廣譜青霉素類(lèi)抗生素?？死S酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強(qiáng)大廣譜的e-內(nèi)酰胺酶抑制作用，與阿莫西林合用可保護(hù)阿莫西林免遭e-內(nèi)酰胺酶水解。阿莫西林與克拉維酸合用的體外抗菌研究發(fā)現(xiàn)，克拉維酸提高阿莫西林對(duì)克雷伯菌屬、普通變形桿菌等少數(shù)腸道產(chǎn)酶桿菌等的抗菌作用達(dá)4一32倍，提高對(duì)流感嗜血桿菌的抗菌活性32倍。對(duì)于卡那莫拉菌，克拉維酸可提高阿莫西林抗菌活性4一32倍。因此，阿莫西林和克拉維酸鉀制成復(fù)方制劑已為業(yè)內(nèi)人士認(rèn)同，這些復(fù)方制劑的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴(kuò)大。對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球及腸球菌均具有良好作用，對(duì)某些產(chǎn)e-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、卡那莫拉菌等也有較好的抗菌活性。在口服制劑中，分散片是一種前景廣闊的新型片劑類(lèi)型，它相對(duì)于普通片劑、膠囊劑具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)小等特性，日益引起人們的關(guān)注。分散片主要采用粉末直接壓片法制備，即將藥物的粉末與適宜的輔料分別過(guò)篩并混合后不經(jīng)制顆粒(濕顆粒或干顆粒)而直接壓制成片。該方法相對(duì)于傳統(tǒng)的制粒壓片法相比，具有工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、不必制粒干燥、節(jié)能省時(shí)、保護(hù)藥物穩(wěn)定性，提高藥物溶出度及工業(yè)自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)。直接壓片釆用物料是粉末狀的細(xì)粉，其流動(dòng)性不如顆粒的好，且粉末中存在的空氣比顆粒中的多，壓片時(shí)容易產(chǎn)生頂裂。目前我國(guó)雖然已有多家藥企生產(chǎn)阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片，但是由于克拉維酸鉀遇水極易降解，不能采用濕法制粒工藝進(jìn)行生產(chǎn)，只能采用直接壓片工藝。因而，在工藝過(guò)程中存在流動(dòng)性和可壓性的問(wèn)題，需要在輔料的選擇、工藝的改進(jìn)上進(jìn)行研究。根據(jù)本發(fā)明者的研究，添加不同的輔料，組成不同的配方，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有很大的影響；采用兩次壓片工藝，控制原料和生產(chǎn)環(huán)境的濕度、溫度，也是控制產(chǎn)品質(zhì)量的要素。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供制備阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片的新工藝。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供的阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片配方如下-1.阿莫西林克拉維酸鉀4:1混粉142-160g2.乳糖30~45g3.微晶纖維素50~70g4.結(jié)晶甘露醇165~185g5.交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(XL型)50~70g6.固相微粉硅膠6~12g7.硬脂酸鎂3~8g8.粉末薄荷香精6~12g9.阿斯巴甜3~8g本發(fā)明的制備阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片的工藝包括以下步驟-a)將乳糖、微晶纖維素、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠于8(H(XTC干燥12-16小時(shí)；b)將乳糖、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠及1/2至3/4量的微晶纖維素混勻，并與主料一起投入混合機(jī)內(nèi)混合20-60分鐘，控制混粉的水分含量<3.0%;c)干壓成型后，粉碎機(jī)粉碎，加入余量微晶纖維素，混合20-60分鐘；d)中間體混粉控制水分《6.0%，標(biāo)示含量95.0%—115.0%;e)兩次壓片；f)包裝采用雙鋁包裝，包裝的底層鋁箔厚度為0.033mm。整個(gè)工藝過(guò)程中生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到濕度28%以下，溫度3(TC以下。本發(fā)明的阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片配方中選用了流動(dòng)性和可壓性很好的乳糖、結(jié)晶甘露醇作稀釋劑，用于粉末直接壓片，制成的片劑光潔美觀，對(duì)含量測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性影響小。同時(shí)，乳糖長(zhǎng)期置于空氣中無(wú)變化，不易吸水，對(duì)于遇水極易降解的克拉維酸鉀尤為適用。本發(fā)明還選用微晶纖維素作為稀釋劑，而且分內(nèi)加和外加兩次加入。本發(fā)明的分散片選用交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(XL型)作為崩解劑，它在水中迅速溶脹但不出現(xiàn)高粘度的凝膠層，因而崩解性能十分優(yōu)越。它的流動(dòng)性也很好。本發(fā)明的分散片選用微粉硅膠作為助流劑，以利于粉末直接壓片；選用硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，硬脂酸鎂易與顆?；靹颍瑝浩笃婀饣烙^。本發(fā)明的制備阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片的工藝采用兩次壓片技術(shù)。在粉末直接壓片法中，雖然本發(fā)明選用了流動(dòng)性很好的乳糖、甘露醇，但細(xì)粉末的流動(dòng)性畢竟不如顆粒的好，容易在飼粉器中出現(xiàn)空洞或流動(dòng)時(shí)快時(shí)慢，造成片重差異；由于粉末中存在的空氣比顆粒中的多，壓片時(shí)容易產(chǎn)生頂裂。通過(guò)兩次壓片的方法則可以避免這方面的缺陷，即第一次先將物料粉末在較強(qiáng)壓力下干壓成型，第二次將得到的重壓片粉碎成顆粒，使流動(dòng)性增強(qiáng)，最終將這些結(jié)構(gòu)緊密且可適當(dāng)滑動(dòng)、具有一定流動(dòng)性的顆粒壓成藥片，片重差異就更小，質(zhì)量就更穩(wěn)定。同時(shí)由于增加了壓縮時(shí)間，因而利于排出粉末中的空氣，減少裂片現(xiàn)象，增加片劑的硬度。本發(fā)明工藝中將稀釋劑微晶纖維素分內(nèi)加和外加兩次加入。內(nèi)加的微晶纖維素與乳糖混合后，可壓性更好，崩解時(shí)間更短。由于微晶纖維素有一定的潤(rùn)滑性能，故外加部分可作為潤(rùn)滑劑，有利于壓片。本發(fā)明的分散片中采用流動(dòng)性很好的乳糖、甘露醇，有利于粉末直接壓片。本發(fā)明的工藝中將輔料于804(XrC干燥12小時(shí)以上，采用兩次壓片技術(shù)，其中微晶纖維素分內(nèi)加和外加兩部分加入。整個(gè)生產(chǎn)環(huán)境濕度在28%以下，溫度在30'C以下。由于本方法將輔料充分干燥，并控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度，保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性；在輔料與藥物的混合上采用了內(nèi)、外加法，提高了分散片本身的崩解速度；采用兩次壓片法，提高了分散片的分散均勻性及硬度。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。但是，這些實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何形式的限制。處方篩選-對(duì)4個(gè)不同處方進(jìn)行工藝篩選，結(jié)果如表l所示。表1處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，按處方4得到的樣品完全符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。因此，以下實(shí)施例采用處方4進(jìn)行本發(fā)明的阿莫西林-克拉維酸鉀4:1分散片生產(chǎn)。實(shí)施例1投料1.阿莫西林克拉維酸鉀4:l混粉15625g2.乳糖"g3.微晶纖維素Mg4.結(jié)晶甘露醇170g5.交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(XL型)g6.微粉硅膠(固相)10.4g7.硬脂酸鎂5.2g8.粉末薄荷香精&2g9.阿斯巴甜3.4g總重511.45ga)將乳糖、微晶纖維素、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠于90'C干燥14小時(shí)；b)將按上述處方全量的乳糖、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠及48g的微晶纖維素混勻，并與主料一起投入混合機(jī)內(nèi)混合30分鐘，控制混粉的水分含量<3.0%;C)干壓成型后，粉碎機(jī)粉碎，加入余量微晶纖維素，混合30分鐘；d)中間體混粉控制水分《6.0%，標(biāo)示含量95.0%—115.0%;e)兩次壓片；f)包裝采用雙鋁包裝，包裝的底層鋁箔厚度為0.033mm。整個(gè)工藝過(guò)程要求生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到濕度28%以下，溫度3(TC以下，包括混粉間、壓片間、粉碎間、包裝間等。實(shí)施例2投料1.阿莫西林克拉維酸鉀4:l混粉2.乳糖3.微晶纖維素4.結(jié)晶甘露醇5.交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(XL型)6.微粉硅膠(固相)7.硬脂酸鎂8.粉末薄荷香精9.阿斯巴甜總重160g"g^g183g62.5g11.8g"g11.6g&9g556.1ga)將乳糖、微晶纖維素、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠于95'C干燥12小時(shí)；b)將按上述處方全量的乳糖、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠及35g的微晶纖維素混勻，并與主料一起投入混合機(jī)內(nèi)混合40分鐘，控制混粉的水分含量<3.0C)干壓成型后，粉碎機(jī)粉碎，加入余量微晶纖維素，混合40分鐘；d)中間體混粉控制水分《6.0%，標(biāo)示含量95.0%—115.0%;f)兩次壓片；f)包裝采用雙鋁包裝，包裝的底層鋁箔厚度為0.033mm。整個(gè)工藝過(guò)程要求生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到濕度28%以下，溫度3(TC以下，包括混粉間、壓片間、粉碎間、包裝間等。實(shí)施例3投料1.阿莫西林克拉維酸鉀4:l混粉2.乳糖3.微晶纖維素4.結(jié)晶甘露醇5.交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(XL型)6.微粉硅膠(固相)7.硬脂酸鎂8.粉末薄荷香精9.阿斯巴甜142g30g"g168g53.5g7.8g《2g7.8g3.6g468.9g生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)環(huán)境同實(shí)施例1，其中微晶纖維素的內(nèi)加量為36gc按照《中國(guó)藥典》2005年(二版)附錄XKC中《原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表》所列相應(yīng)劑型的項(xiàng)目，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1(批號(hào)060901)和實(shí)施例2(批號(hào)060902)的阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片的重要項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2實(shí)施例1和實(shí)施例2阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片的檢驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表2可以看出，采用本發(fā)明處方和工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量完全符合中國(guó)藥典的要求。為了研究水分對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片質(zhì)量的影響，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例3(批號(hào)060201、060202、060301)的阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片樣品及庫(kù)存樣品(批號(hào)060101、060102、060103)進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，結(jié)果分別見(jiàn)表3和表4。表3實(shí)施例3阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片的檢驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片庫(kù)存樣品的檢驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明水分對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片的質(zhì)量影響很大，水分含量一旦超過(guò)6%，分散片的分散均勻性就不符合規(guī)定，且克拉維酸含量大大下跌。因此本發(fā)明嚴(yán)格控制各個(gè)環(huán)節(jié)的水分，把原輔料的水分控制在最低限度，使分散片的水分含量《6.0%,從而保證了阿莫西林克拉維酸鉀4:1分散片的質(zhì)量。權(quán)利要求1.阿莫西林克拉維酸鉀4∶1分散片，包含阿莫西林克拉維酸鉀4∶1混粉142～160g乳糖30～45g微晶纖維素50～70g結(jié)晶甘露醇165～185g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(XL型)50～70g固相微粉硅膠6～12g硬脂酸鎂3～8g粉末薄荷香精6～12g阿斯巴甜3～8g。2.女敝禾腰求l所，分散片，其中所述微晶纖維素的量包括占總量1/2至3/4的內(nèi)加量，其余為外加量。3.制備阿莫西林克拉維酸鉀4:l分散片的工藝，其特征在于包括以下步驟a)將乳糖、微晶纖維素、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠于8(M(XTC干燥12-16小時(shí)；b)將乳糖、結(jié)晶甘露醇、交聯(lián)PVP、微粉硅膠及1/2至3/4量的微晶纖維素混勻，并與主料一起投入混合機(jī)內(nèi)混合20-60分鐘，控制混粉的水分含量<3.0%;c)干壓成型后，粉碎機(jī)粉碎，加入余量微晶纖維素，混合20-60分鐘；d)中間體混粉控制水分《6.0%，標(biāo)示含量95.0%—115.0%;e)兩次壓片；f)包裝采用雙鋁包裝，包裝的底層鋁箔厚度為0.033mm。4.如權(quán)利要求3所述的工藝，其特征還在于生產(chǎn)環(huán)境濕度在28%以下，溫度在3(TC以下。全文摘要本發(fā)明提供了一種阿莫西林—克拉維酸鉀41分散片。該分散片采用乳糖、微晶纖維素和結(jié)晶甘露醇為稀釋劑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(XL型)為崩解劑、微粉硅膠和硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的分散片中采用流動(dòng)性很好的乳糖、甘露醇，有利于粉末直接壓片。本發(fā)明還提供這種分散片的工藝將輔料于80-100℃干燥12-16小時(shí)，采用兩次壓片技術(shù)，其中微晶纖維素分內(nèi)加和外加兩部分加入。整個(gè)生產(chǎn)環(huán)境濕度在28％以下，溫度在30℃以下。由于本方法將輔料充分干燥，并控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度，保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性；在輔料與藥物的混合上采用內(nèi)、外加法，提高了分散片本身的崩解速度；采用兩次壓片法，提高了分散片的分散均勻性及硬度。文檔編號(hào)A61K31/43GK101190217SQ200610118570公開(kāi)日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日發(fā)明者仇林元,王佩芳,曌薛,趙東明申請(qǐng)人:上海新亞藥業(yè)閔行有限公司