專利名稱：一種烏拉地爾脈沖控釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物控釋制劑領域，具體地說涉及烏拉地爾脈沖控釋片及其制備方法。
背景技術：
人體的許多生理功能和生理、生化指標，如血壓、胃酸分泌、某些激素的分泌等，呈生物節(jié)律的變化，許多疾病的發(fā)生發(fā)作也存在明顯的周期性節(jié)律變化，如高血壓、心絞痛、胃潰瘍、哮喘、關節(jié)炎、牙痛、偏頭痛等，發(fā)作時都呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化。對這類疾病的最佳治療方案是能按照生理和治療的需要定時、定量地給藥。脈沖釋藥系統(tǒng)(Pulsed release system)就是根據(jù)人體的這些生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。
治療實踐表明，高血壓多發(fā)于凌晨，高血壓病人最佳給藥時間為凌晨2-3時左右，若此時血中藥物濃度水平達到治療范圍，能更有效的預防和治療疾病的發(fā)生發(fā)作?；颊咴谌胨瘯r處于生理低期，不需要有藥物釋放，高血壓藥物的緩釋制劑不宜用來控制夜間發(fā)作，若將高血壓藥物制成脈沖制劑則能適應發(fā)病的節(jié)律性特點并提供相應節(jié)律性的有效血藥濃度，同時提高患者的順應性。
烏拉地爾(哌胺甲尿啶，Urapidil)，為新型抗高血壓藥，具有外周和中樞雙重作用機制，起效快，效果顯著，不影響心率，不良反應少，長期使用無耐受性等特點，在治療重癥高血壓、高血壓急癥及控制圍手術期高血壓方面較傳統(tǒng)降壓藥硝普鈉、酚妥拉明等有著獨到的優(yōu)點?？诜趵貭栔苿┻m用于各種輕中度高血壓，中斷治療不會引起血壓突然升高，正日益受到臨床界的歡迎。
如能將烏拉地爾制成脈沖式控釋給藥制劑，則能更有效的預防和治療高血壓疾病的發(fā)生發(fā)作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有烏拉地爾制劑存在的不足，提供一種能減少病人服用次數(shù)，能根據(jù)發(fā)病節(jié)律性特點而保證相應有效血藥濃度的烏拉地爾脈沖控釋片。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述烏拉地爾脈沖控釋片的制備方法。
本發(fā)明的烏拉地爾脈沖控釋片，由片芯以及包裹在片芯外的包衣層；片芯和包衣層的重量百分比分別為40～55％和45～60％。
作為優(yōu)選，在包衣層外還包有薄膜衣層，以改善產(chǎn)品的外觀、儲存穩(wěn)定性以及保護制劑免受機械外力的破壞。將產(chǎn)品，采用傳統(tǒng)的方法包上薄膜衣，增重為2～6％，優(yōu)選3％。
上述片芯由如下組分和重量份數(shù)組成主藥 35～45稀釋劑5～30崩解劑1～20潤滑劑0～1.5
作為優(yōu)選，上述主藥為烏拉地爾鹽類，優(yōu)選鹽酸烏拉地爾；所述稀釋劑為微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、乳糖中的一種或幾種的混合物；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉或羥丙纖維素或其混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
上述包衣層由如下組分和重量份數(shù)組成阻滯劑20～80稀釋劑0～20潤滑劑0～2作為優(yōu)選，所述阻滯劑為丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述稀釋劑為微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或幾種的混合物。
上述薄膜衣層由如下組分和重量份數(shù)組成胃溶性材料40～60增塑劑0～20消泡劑0～10抗粘劑0～20遮光劑0～10作為優(yōu)選，所述胃溶性材料為羥丙甲纖維素或丙烯酸樹脂或其混合物，所述胃溶性材料為低粘度的羥丙甲纖維素或Eudragit E100；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯中的一種或幾種的混合物；所述消泡劑為二甲基硅油；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂或其混合物；所述遮光劑為鈦白粉。
上述烏拉地爾脈沖控釋片的制備方法，包括如下步驟(1)將主藥、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，過篩，混合，壓片制得片芯；(2)將阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑，過篩，混合制成包衣層；(3)先將一部分包衣層粉末，平整填入沖模中，再放入片芯，讓片芯置于粉末的中央，將余下粉末均勻鋪于片芯上層，進行壓片；(4)放入包衣鍋中，按薄膜包衣法包衣，制得烏拉地爾脈沖控釋片。
將烏拉地爾制成脈沖式控釋片劑，能按照預定時間釋放藥物，在疾病發(fā)作時提供有效的血藥濃度，以達到高血壓凌晨發(fā)作擇時治療的目的。該制劑避免了藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低的產(chǎn)生，同時也減少了藥物的不良反應，根據(jù)患者發(fā)病的節(jié)律，提前服藥，預防發(fā)病。與現(xiàn)有烏拉地爾制劑相比，具有如下有益效果①減少病人的服用次數(shù)；②能適應發(fā)病的節(jié)律性特點并提供相應節(jié)律性的有效血藥濃度，同時提高患者的順應性。


圖1為實施例1的累積釋藥曲線圖；圖2為實施例2的累積釋藥曲線圖；圖3為實施例3的累積釋藥曲線圖；圖4為實施例4的累積釋藥曲線圖；
圖5為實施例5的累積釋藥曲線圖；圖6為實施例6的累積釋藥曲線圖；圖7為實施例7的累積釋藥曲線圖。
具體實施例方式
下面的實施例均給出了幾種脈沖控釋片的處方和制備工藝，每一個實施例都會給出制備1000個片子所需的各個輔料及其用量，然后在后面對制劑工藝進行描述，釋放度采用中國藥典2005版附錄XD釋放度測定法第一法測定釋放度，溶出介質(zhì)(0.1mol/L鹽酸，pH6.8磷酸緩沖液)為900ml，水浴溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。前2h在0.1mol/L鹽酸中測定，2h后轉(zhuǎn)到pH6.8磷酸緩沖液中繼續(xù)測定，按預定時間間隔取樣5ml，測定。
藥物體外釋放度的評價指標釋放時滯(Lag time或Tlag)和藥物的脈沖釋放時間(T10-90)。Tlag為藥物釋放10％的時間，T10-90為藥物釋放10％到釋放90％的時間，反映了時滯后藥物的脈沖釋藥速率。
實施例1


片芯的制備取鹽酸烏拉地爾、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、硬脂酸鎂，混合，過目篩，用直徑5.8mm沖頭壓片，即得片芯。
脈沖控釋片制備取丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，混合，過篩混勻后作為包衣層粉末備用。換用直徑7.5mm的沖頭，先將一部分包衣層粉末放入沖模中，再放入片芯，讓片芯處于粉末的中央位置，將余下的全部粉末均勻鋪于片芯上層，壓片，即得鹽酸烏拉地爾包芯脈沖控釋片素片，其中，片芯的重量為50％，包衣層的重量為50％。
薄膜包衣將處方量一半的水加熱至70℃，倒入羥丙甲纖維素，攪拌使分散均勻備用，將鄰苯二甲酸二乙酯、鈦白粉和滑石粉加入另一半的水中，用高剪切勻漿機勻漿數(shù)分鐘，將混懸液緩慢倒入前步配好的羥丙甲纖維素溶液中，慢速攪拌45分鐘，在持續(xù)攪拌下，用鍋包衣法進行包衣。
實施例2

片芯的制備取鹽酸烏拉地爾、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、硬脂酸鎂，混合，過目篩，用直徑5.8mm沖頭壓片，即得片芯。
脈沖控釋片制備取丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，混合，過篩混勻后作為包衣層粉末備用。換用直徑7.5mm的沖頭，先將一部分包衣層粉末放入沖模中，再放入片芯，讓片芯處于粉末的中央位置，將余下的全部粉末均勻鋪于片芯上層，壓片，即得鹽酸烏拉地爾包芯脈沖控釋片素片，其中，片芯的重量為45％，包衣層的重量為55％。
薄膜包衣將處方量一半的水加熱至70℃，倒入羥丙甲纖維素，攪拌使分散均勻備用，將鄰苯二甲酸二乙酯、鈦白粉和滑石粉加入另一半的水中，用高剪切勻漿機勻漿數(shù)分鐘，將混懸液緩慢倒入前步配好的羥丙甲纖維素溶液中，慢速攪拌45分鐘，在持續(xù)攪拌下，用鍋包衣法進行包衣。
實施例3


片芯的制備同實施例1脈沖控釋片制備同實施例1，其中，片芯的重量為48％，包衣層的重量為52％。
薄膜包衣同實施例1實施例4


片芯的制備同實施例1脈沖控釋片制備同實施例1薄膜包衣同實施例1實施例5


片芯的制備同實施例1脈沖控釋片制備同實施例1薄膜包衣同實施例1實施例6


片芯的制備同實施例1脈沖控釋片制備同實施例1薄膜包衣同實施例1實施例7

片芯的制備同實施例1
脈沖控釋片制備同實施例1薄膜包衣同實施例1。
累積釋藥實驗表1、七個實施例的累積釋藥量

表2七個實施例的體外釋放度評價指標


從表1，2和圖1～7的釋藥曲線圖可以看出，通過調(diào)整片芯與外層的處方及兩者的比例，可達到理想的釋藥時滯和脈沖釋藥時間。
權利要求
1.一種烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于由片芯以及包裹在片芯外的包衣層組成；片芯和包衣層的重量百分比分別為40～55％和45～60％。
2.根據(jù)權利要求1所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于還包括薄膜衣層，薄膜衣層包裹在包衣層外表。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于所述片芯由如下組分和重量份數(shù)組成主藥 35～45稀釋劑5～30崩解劑1～20潤滑劑0～1.5
4.根據(jù)權利要求3所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于所述主藥為烏拉地爾鹽類；所述稀釋劑為微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、乳糖中的一種或幾種的混合物；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉或羥丙纖維素或其混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.根據(jù)權利要求4所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于所述烏拉地爾鹽類為鹽酸烏拉地爾。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于所述包衣層由如下組分和重量份數(shù)組成阻滯劑20～80稀釋劑0～20潤滑劑0～2所述阻滯劑為丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述稀釋劑為微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權利要求2所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于所述薄膜衣層由如下組分和重量份數(shù)組成胃溶性材料40～60增塑劑0～20消泡劑0～10抗粘劑0～20遮光劑0～10所述胃溶性材料為羥丙甲纖維素或丙烯酸樹脂或其混合物；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯中的一種或幾種的混合物；所述消泡劑為二甲基硅油；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂或其混合物；所述遮光劑為鈦白粉。
8.權利要求2所述烏拉地爾脈沖控釋片的制備方法，包括如下步驟(1)將主藥、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，過篩，混合，壓片制得片芯；(2)將阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑，過篩，混合制成包衣層；(3)先將一部分包衣層粉末，平整填入沖模中，再放入片芯，讓片芯置于粉末的中央，將余下粉末均勻鋪于片芯上層，進行壓片；(4)放入包衣鍋中，按薄膜包衣法包衣，制得烏拉地爾脈沖控釋片。
9.根據(jù)權利要求7所述的烏拉地爾脈沖控釋片，其特征在于所述胃溶性材料為粘度的羥丙甲纖維素或Eudragit E100。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物緩釋制劑領域，公開了一種烏拉地爾脈沖控釋片及其制備方法。本發(fā)明的烏拉地爾脈沖控釋片由片芯和包衣層及包衣層外的薄膜衣層組成，片芯由烏拉地爾、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等組成；包衣層由阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑等組成；薄膜衣層由胃溶性材料、增塑劑、消泡劑、抗粘劑、遮光劑等組成。本發(fā)明的控釋片是一種脈沖釋藥系統(tǒng)，按照預定時間釋放藥物，在需要時提供有效的血藥濃度，以達到最佳的治療目的。該系統(tǒng)避免了藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低的產(chǎn)生，同時也減少了藥物的不良反應，根據(jù)患者發(fā)病的節(jié)律，提前服藥，預防發(fā)病。使藥物的安全性、有效性及適應性有所提高。
文檔編號A61K9/22GK1985828SQ20061012420
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月13日 優(yōu)先權日2006年12月13日
發(fā)明者呂竹芬, 陳燕忠, 張彥, 謝清春, 申樓 申請人:廣東藥學院