專利名稱：姜黃素納米藥物緩釋微粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體涉及姜黃素納米藥物緩釋微粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素(Curcumin)[1，7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，6-heptadiene-3，5-dione]是一種從姜科植物姜黃中提取出來的β-二酮多酚類化合物。幾個世紀以來，姜黃素一直被用作食物香料使用，同時它也是印度草藥醫(yī)學(xué)(Ayurvedic medicine)的重要藥材之一。姜黃素除可作色素、香料、染料、化妝品外，還具有廣泛的藥理作用，例如姜黃素能降血脂，抗血小板及清除氧自由基，具有提高網(wǎng)狀系統(tǒng)吞噬力和調(diào)節(jié)機體免疫力等作用，其中抗腫瘤作用是姜黃素的主要活性之一，已被美國國立腫瘤研究所列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥。通過白鼠體內(nèi)研究表明，姜黃素可以預(yù)防皮膚癌、賁門竇癌，結(jié)腸癌和肝癌的發(fā)生，同時它還顯示出抑制多種腫瘤細胞的增殖，比如Bcell和Tcell引起的非白血性白血病，結(jié)腸癌和表皮樣癌等。姜黃素對腫瘤的抑制作用既可始于腫瘤初始形成階段，又可發(fā)生在腫瘤進展期。
因為姜黃素具有良好的預(yù)防腫瘤發(fā)生及抑制腫瘤生長的作用，又因其毒副作用小，獲取容易，價格低廉，服用方便，所以在臨床應(yīng)用上具有廣闊的應(yīng)用前景，然而，許多藥物動力學(xué)的研究表明，姜黃素口服的生物利用度很低，口服后以原形隨糞便排出體外約89％，少量隨尿液排出體外。導(dǎo)致低生物利用度的原因主要受姜黃素不溶于水及易分解的性質(zhì)影響。姜黃素只溶于乙醇和二甲亞砜(DMSO)，在pH值為中性或酸性的水中完全不能溶解，當pH為堿性時，雖然可以溶解但卻又會很快的降解。因此，盡管姜黃素的功效很廣，但其臨床應(yīng)用卻嚴重地被它較低的生物利用度所限制，極大的阻礙了其發(fā)展前景(KumarA，Dhawan S，Hardegen NJ，et al.Biochem Pharmacol.1998，55，775；王曉慶，梁中琴，顧振綸.姜黃素抗腫瘤作用機制研究進展.中草藥.2004，35347-350；劉安昌，婁紅祥，趙麗霞.姜黃素藥理活性及體內(nèi)代謝.國外醫(yī)藥.植物藥分冊，2004，191-5)。
乳液—溶劑擴散法是一種用于規(guī)模化制備可降解聚合物納米微粒的方法。除此之外，其他制備方法還有乳液—揮發(fā)法、鹽析法和納米沉淀法等，但常規(guī)乳液—揮發(fā)法、鹽析法和納米沉淀法都具有一定的缺陷，比如乳液—揮發(fā)法中所使用的含氯溶劑以及鹽析法中所使用的鹽類等物質(zhì)都會對包裹生物活性藥物產(chǎn)生影響，納米沉淀法雖然沒有使用含氯溶劑及其它有毒成分，但產(chǎn)率和包封率卻很低。乳液—溶劑擴散法是使用水混溶性的溶劑，例如丙酮和乙醇。在這種方法中，溶有聚合物的水混性溶劑首先與水相混合形成穩(wěn)定的O/W型乳液，再通過增加水相使得溶劑向外水相擴散，乳液滴表面張力降低，尺寸減小，進而固化形成聚合物納米微粒(Hideki Murakami，Masao Kobayashi，Hirofumi Takeuchi，et al.Further application of a modified spontaneous emulsification solvent diffusion method tovarious types of PLGA and PLA polymers for preparation of nanoparticles.Powder Technology，2000，107137-143；Leroux，J.C.，Allemann，E.，Doelker，E.，et al.New approach for thepreparation of nanoparticles by an emulsification-diffusion method.Eur.J.Pharm.Biopharm.，1995，4114-18)。
將姜黃素通過包裹制成納米藥物緩釋體系(微粒)能改善藥物的疏水性質(zhì)，形成的聚合物屏障還可以保護藥物免受外界環(huán)境影響而輕易降解，延長藥物在體內(nèi)的停留和作用時間，提高生物利用度；同時納米粒子所具有的主動、被動靶向效應(yīng)還可以增強藥物對于特定病灶區(qū)的靶向作用，充分發(fā)揮其療效。除此之外，載姜黃素納米藥物緩釋體系的應(yīng)用還可推廣到其它領(lǐng)域，如炎癥治療，化妝品、食品等。因此，研究載姜黃素納米緩釋體系的制備方法具有重大的意義。然而，當前國內(nèi)外對這個方面的研究幾乎沒有開展，僅見有國外專利將姜黃素制成緩釋氣溶膠用于抗炎癥治療，關(guān)于使用可降解聚合物對姜黃素進行包裹用于腫瘤治療領(lǐng)域的研究沒有發(fā)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種基于乳液—溶劑擴散理論的姜黃素納米藥物體系的制備方法，針對姜黃素不溶于水和易分解的缺陷，通過將姜黃素包裹于可降解聚合物(聚乳酸、聚乳酸—羥基乙酸共聚物)中制成納米微粒，從而改善姜黃素的疏水性質(zhì)，延長姜黃素在體內(nèi)的停留和作用時間，提高姜黃素的生物利用度，增強藥物的靶向作用，進而為姜黃素的各類研究和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
本發(fā)明的一種姜黃素納米藥物緩釋微粒為納米尺度的可降解聚合物載姜黃素微粒，粒徑在150-500納米之間，載姜黃素藥率2.68％～4.5％，包封率為18％～50％，所述的可降解聚合物是聚乳酸或聚乳酸—羥基乙酸共聚物。
本發(fā)明的姜黃素納米藥物緩釋微粒的制備方法，其特征是乳液—溶劑擴散法，其制備步驟如下步驟1、根據(jù)所要制備的聚合物載姜黃素納米微粒的理論載藥率，用丙酮或丙烯碳酸酯作溶劑，配制聚乳酸濃度為2.5-25毫克/毫升有機溶液，或者聚乳酸—羥基乙酸共聚物濃度為2.5-25毫克/毫升有機溶液；步驟2、用體積濃度95％的乙醇配制濃度為0.5-5毫克/毫升姜黃素有機溶液，并使其充分溶解；步驟3、將步驟1配制好的聚乳酸丙酮溶液，或者聚乳酸丙烯碳酸酯溶液，或者聚乳酸—羥基乙酸共聚物丙酮溶液，或者聚乳酸—羥基乙酸共聚物丙烯碳酸酯溶液，與步驟2配制的姜黃素乙醇溶液混合均勻，得二元有機溶液，所述的二元有機溶液中溶劑體積比為乙醇∶丙酮＝3∶2-7，乙醇∶丙烯碳酸酯＝3∶2；步驟4、通過恒流泵將步驟3配好的二元有機溶液緩慢滴入含分散劑明膠或泊洛沙姆188(Poloxamer 188)濃度為0.5％-1％的水相中，得乳液；步驟5、將步驟4的乳液加入到含分散劑明膠或泊洛沙姆188濃度為0.167％-0.5％的水相中，得乳液，該過程在攪拌狀態(tài)下進行；步驟6、當使用丙酮作為溶劑時，將步驟5的乳液維持攪拌4-6小時，使有機溶劑揮發(fā)完全，當使用丙稀碳酸酯作為溶劑時，將步驟5攪拌2小時后的乳液取出裝入透析袋中用去離子水透析過夜，得到含可降解聚合物載姜黃素納米微粒的乳液；
步驟7、將步驟6進行完后的乳液取出，通過低溫高速離心收集可降解聚合物載姜黃素納米微粒產(chǎn)物；步驟8、將步驟7收集的產(chǎn)物冷凍干燥，即獲得聚乳酸或聚乳酸—羥基乙酸共聚物載姜黃素納米微粒。
本發(fā)明制備的可降解聚合物載姜黃素納米微粒是球形規(guī)整的納米粒子，在乳液中分散良好，本發(fā)明將乳液—溶劑擴散技術(shù)引入制備疏水性藥物姜黃素的緩釋納米微粒，得到粒徑在納米尺度且非常均勻的姜黃素納米藥物緩釋體系。經(jīng)包裹后，肉眼比較可發(fā)現(xiàn)載姜黃素納米微?？梢暂^好的分散于水中形成顏色均勻穩(wěn)定的懸乳液，這表明藥物不溶于水的性質(zhì)得到了極大的改善。體外釋放實驗表明，本發(fā)明所制備的可降解聚合物載姜黃素納米微?？稍诹姿猁}緩沖溶液中持續(xù)釋放2周以上，可大幅度延長姜黃素在體內(nèi)的保留時間和作用時間，從而大大提高姜黃素的生物利用度。細胞毒性實驗表明，本發(fā)明所制備的可降解聚合物載姜黃素納米微粒對腫瘤細胞存活性的抑制率較常規(guī)姜黃素藥物高，且作用時間更長。同時，采用本發(fā)明的可降解聚合物載姜黃素納米微粒的制備方法，可以極大提高聚合物濃度的適用范圍，所得粒子產(chǎn)率高，可實現(xiàn)自動化和規(guī)?；a(chǎn)。


圖1.實施例3制備的聚乳酸載姜黃素納米微粒的透射電鏡照片圖2.實施例4制備的聚乳酸—羥基乙酸共聚物載姜黃素納米微粒的掃描電鏡照片具體實施方式
以下通過具體實例對本發(fā)明作進一步闡釋。下述實施例中明膠水溶液的％表示溶液100毫升中含有明膠的克數(shù)，泊洛沙姆188(Poloxamer 188)水溶液的％表示溶液100毫升中含有Poloxamer 188的克數(shù)。
泊洛沙姆188又名普郎尼克F68(Pluronic F68)，它是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的欠段共聚物。
實施例1將含姜黃素0.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸2.5毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶2將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升0.5％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入50毫升0.167％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌4小時，然后取出進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的含固體納米微粒懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以167納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.105。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀，在乳液中分散良好。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.28％，包封率為20.3％。
實施例2將含姜黃素0.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸2.5毫克/毫升的丙稀碳酸酯溶液，按體積比為3∶2將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升1％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入50毫升0.3％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌2小時，然后取出樣品放入透析袋里在去離子水中透析過夜，透析結(jié)束后取出袋中樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以200納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.118。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀，在乳液中分散良好。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.15％，包封率為18.9％。
實施例3將含姜黃素1毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸5毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶4.5將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升0.5％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入50毫升0.167％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌6小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以212納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.185。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀，在乳液中分散良好。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.35％，包封率為23.6％。
實施例4將含姜黃素2.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸15毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶4.5將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升1％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入100毫升0.33％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌5小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)。收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以350納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.128。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.55％，包封率為25.8％。
實施例5將含姜黃素5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸25毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶7將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升1％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入100毫升0.33％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌6小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以445納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.366。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量2.68％，包封率為17.8％。
實施例6將含姜黃素2.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸15毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶4.5將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升1％的泊洛沙姆188水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入100毫升0.5％的泊洛沙姆188水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌4小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以350納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.128。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.55％，包封率為25.8％。
實施例7將含姜黃素0.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸—羥基乙酸共聚物2.5毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶2將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升0.5％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入50毫升0.167％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌5小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以205納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.115。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀，在乳液中分散良好。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.98％，包封率為40.6％。
實施例8將含姜黃素0.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸—羥基乙酸共聚物2.5毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶2將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升0.5％的泊洛沙姆188水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入100毫升0.167％的泊洛沙姆188水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌6小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以350納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.196。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.67％，包封率為32.8％。
實施例9將含姜黃素2.5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸—羥基乙酸共聚物15毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶4.5將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升1％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入50毫升0.33％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌5小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以240納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.095。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀，在乳液中分散良好。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量4.5％，包封率為49.8％。
實施例10將含姜黃素5毫克/毫升的乙醇溶液和含聚乳酸—羥基乙酸共聚物25毫克/毫升的丙酮溶液，按體積比為3∶7將兩種溶液混合均勻，然后通過恒流泵把此混合溶液緩慢的滴加入30毫升1％的明膠水溶液中，滴加結(jié)束后，將形成的乳液再次通過恒流泵緩慢滴加入50毫升0.33％的明膠水溶液中，滴加時保持高速攪拌，滴加結(jié)束后維持攪拌6小時，然后取出樣品進行低溫高速離心(12,000轉(zhuǎn)/分鐘)，收集濃縮的含固體納米微粒懸乳液，最后將濃縮的懸乳液進行冷凍干燥，即得到聚乳酸載姜黃素納米微粒。
激光粒度分析表明，所得納米微粒以240納米為有效直徑呈正態(tài)分布，多分散性為0.165。透射電鏡下觀察該納米微粒具有規(guī)整的球形外觀，在乳液中分散良好。測量結(jié)果載姜黃素量為質(zhì)量3.74％，包封率為37.9％。
權(quán)利要求
1.一種姜黃素納米藥物緩釋微粒，其特征在于所述的姜黃素納米藥物緩釋微粒為納米尺度的可降解聚合物載姜黃素微粒，粒徑在150-500納米之間，載姜黃素量為質(zhì)量2.68％～4.5％，包封率為18％～50％，所述的可降解聚合物是聚乳酸，或聚乳酸-羥基乙酸共聚物。
2.權(quán)利要求1所述的姜黃素納米藥物緩釋微粒的制備方法，其特征是乳液-溶劑擴散法，其制備步驟如下步驟1、根據(jù)所要制備的聚合物載姜黃素納米微粒的理論載藥率，用丙酮或丙烯碳酸酯作溶劑，配制聚乳酸濃度為2.5-25毫克/毫升有機溶液，或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物濃度為2.5-25毫克/毫升有機溶液；步驟2、用體積濃度95％的乙醇配制濃度為0.5-5毫克/毫升姜黃素有機溶液，并使其充分溶解；步驟3、將步驟1配制好的聚乳酸丙酮溶液，或者聚乳酸丙烯碳酸酯溶液，或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物丙酮溶液，或者聚乳酸-羥基乙酸共聚物丙烯碳酸酯溶液，與步驟2配制的姜黃素乙醇溶液混合均勻，得二元有機溶液，所述的二元有機溶液中溶劑體積比為乙醇∶丙酮＝3∶2-7，乙醇∶丙烯碳酸酯＝3∶2；步驟4、通過恒流泵將步驟3配好的二元有機溶液緩慢滴入含分散劑明膠或泊洛沙姆188濃度為0.5％-1％的水相中，得乳液；步驟5、將步驟4的乳液加入到含分散劑明膠或泊洛沙姆188濃度為0.167％-0.5％的水相中，得乳液，該過程在攪拌狀態(tài)下進行；步驟6、當使用丙酮作為溶劑時，將步驟5的乳液維持攪拌4-6小時，使有機溶劑揮發(fā)完全，當使用丙稀碳酸酯作為溶劑時，將步驟5攪拌2小時后的乳液取出裝入透析袋中用去離子水透析過夜，得到含可降解聚合物載姜黃素納米微粒的乳液；步驟7、將步驟6進行完后的乳液取出，通過低溫高速離心收集可降解聚合物載姜黃素納米微粒產(chǎn)物；步驟8、將步驟7收集的產(chǎn)物冷凍干燥，即獲得聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物載姜黃素納米微粒。
全文摘要
一種姜黃素納米藥物緩釋微粒及其制備方法。其微粒為納米尺度的可降解聚合物載姜黃素微粒，粒徑為150－500納米，載藥率2.68％～4.5％，包封率為18％～50％，可降解聚合物是聚乳酸或聚乳酸—羥基乙酸共聚物。本發(fā)明將乳液—溶劑擴散技術(shù)引入制備疏水性藥物姜黃素的緩釋納米微粒，制備的微粒是球形規(guī)整的納米粒子，可較好的分散于水中形成均勻穩(wěn)定的懸乳液，極大地改善了藥物不溶于水的性質(zhì)。體外釋放實驗表明，制備的聚合物載姜黃素納米微粒在磷酸鹽緩沖溶液中持續(xù)釋放2周以上，可大幅度延長姜黃素在體內(nèi)的保留和作用時間，從而大大提高姜黃素的生物利用度。本制備方法，可以極大提高聚合物濃度的適用范圍，所得粒子產(chǎn)率高，可實現(xiàn)自動化和規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK1957926SQ200610125179
公開日2007年5月9日 申請日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日
發(fā)明者劉杰, 王一帆, 張勝民 申請人:華中科技大學(xué)