專利名稱：復(fù)方甘草酸銨s分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種單銨鹽劑及其制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種由甘草酸單銨鹽S、甘氨酸，DL-蛋氨酸組成的復(fù)方甘草酸銨S分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方甘草甜素片最早由日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社于1948年開(kāi)發(fā)上市，商品名為“美能”，英文名為StronmgerNeo-MinophamgenC(SNMC)，主要活性成分為甘草甜素(甘草酸)、甘氨酸、蛋氨酸。由于美能具有抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎作用，早期主要用于皮膚科領(lǐng)域治療多種過(guò)敏性皮膚疾患。1958年后，大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究表明SNMC治療慢性肝炎療效確切，使其作為最佳的肝臟保護(hù)劑在肝病領(lǐng)域得到廣泛的推廣和應(yīng)用。我國(guó)于20世紀(jì)80年代開(kāi)始在臨床上應(yīng)用，主要用于治療慢性肝病，改善肝功能異常、濕疹，皮膚炎，斑禿。
復(fù)方甘草甜素片用于肝病歷史悠久，其通過(guò)保肝抗炎、抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抑制病毒增殖等作用可有效控制肝炎的的病情發(fā)展，是慢性肝炎長(zhǎng)期治療和抗病毒治療無(wú)效的慢性肝炎病例的理想藥物。據(jù)報(bào)道，多中心前瞻性觀察109例患者，復(fù)方甘草甜素片治療慢性肝炎的顯效率為65.69％，總有效率為74.51％，降酶效果顯著，血膽紅素同步下降。與其他同類中藥制劑相比較，具有化學(xué)成分及作用機(jī)理明確，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善，不良反應(yīng)少，使本品真正達(dá)到安全、有效、可控，更好地發(fā)揮其臨床療效。此外，本品為復(fù)方制劑，所含甘氨酸、DL-蛋氨酸不僅可以增強(qiáng)甘草酸保肝解毒、抗變態(tài)反應(yīng)等良性藥理作用，而且可以減輕甘草酸水鈉潴留的副作用。
目前，國(guó)內(nèi)外開(kāi)發(fā)上市的復(fù)方甘草甜素制劑僅有普通片劑和注射液，由于注射液生產(chǎn)工藝要求和成本較高、穩(wěn)定性差、使用不方便，且片劑往往是注射劑的輔助治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題就在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種復(fù)方甘草酸銨S分散片及其制備方法。
為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明一種復(fù)方甘草酸銨S分散片，所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；填充劑55-220份；崩解劑32-160份；潤(rùn)滑劑0.2-5份。
本發(fā)明所述填充劑可選自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、磷酸氫鈣中的一種或其組合。
本發(fā)明所述的崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或其組合。
本發(fā)明所述潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或其組合。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案為所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；微晶纖維素30-100份；羥丙纖維素(低取代)20-80份；乳糖20-80份；微粉硅膠10-40份；羧甲基淀粉鈉12-60份；交聯(lián)聚維酮10-30份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.2-5份。
或者，進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))10-30份；甘氨酸10-30份；DL-蛋氨酸10-30份；微晶纖維素60-100份；羥丙纖維素(低取代)30-60份；乳糖30-60份；微粉硅膠10-20份；羧甲基淀粉鈉20-40份；交聯(lián)聚維酮12-20份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.5-2份。
本發(fā)明同時(shí)公開(kāi)了一種制備所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片的方法，它包括下列步驟1)、將原、輔料粉碎過(guò)100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S25份、甘氨酸25份、DL-蛋氨酸25份、微晶纖維素80份、羥丙纖維素(低取代)40份、乳糖40份、微粉硅膠15份、交聯(lián)聚維酮9份、羧甲基淀粉鈉35份，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時(shí)，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62份和交聯(lián)聚維酮7份，混合均勻，制成半成品；4)、沖模壓片，每片片重約為0.31g。
本發(fā)明開(kāi)發(fā)了復(fù)方甘草酸銨S的新劑型——分散片，命名為“復(fù)方甘草酸銨S分散片”，其規(guī)格和用法用量均同原劑型復(fù)方甘草甜素片。復(fù)方甘草酸銨S分散片改劑型后與原劑型相比較，具有以下特點(diǎn)1、復(fù)方甘草酸銨S分散片使其口服制劑劑型多樣化，同時(shí)為臨床醫(yī)師及患者用藥提供了更多的選擇；2、既保留了片劑生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易行、質(zhì)量控制可靠、攜帶方便等特點(diǎn)，又改善了其內(nèi)在質(zhì)量，藥物釋放快，使體內(nèi)生物利用度得到有效的保障；3、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、吞咽困難者等其它一些口腔疾病患者服用，提高了病人的依從性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11)、將原、輔料粉碎過(guò)100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))25g、甘氨酸25g、DL-蛋氨酸25g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅膠15g、交聯(lián)聚維酮9g、羧甲基淀粉鈉35g，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20目篩制粒；
3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時(shí)，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62g和交聯(lián)聚維酮7g，混合均勻，半成品測(cè)含量；4)半成品含量合格后用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片形為圓形，片重約為0.31g，共制得分散片1000片；5)、檢驗(yàn)外觀光潔度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑包鐵紅色薄膜衣。
實(shí)施例21)、將原、輔料粉碎過(guò)100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))5g、甘氨酸30g、DL-蛋氨酸5g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅膠15g、交聯(lián)聚維酮9g、羧甲基淀粉鈉35g，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時(shí)，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62g和交聯(lián)聚維酮7g，混合均勻，半成品測(cè)含量；4)半成品含量合格后用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片形為圓形，片重約為0.31g，共制得分散片1000片；5)、檢驗(yàn)外觀光潔度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑包鐵紅色薄膜衣。
實(shí)施例31)、將原、輔料粉碎過(guò)100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))30g、甘氨酸5g、DL-蛋氨酸30g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅膠15g、交聯(lián)聚維酮9g、羧甲基淀粉鈉35g，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時(shí)，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62g和交聯(lián)聚維酮7g，混合均勻，半成品測(cè)含量；4)半成品含量合格后用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片形為圓形，片重約為0.31g，共制得分散片1000片；5)、檢驗(yàn)外觀光潔度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑包鐵紅色薄膜衣。
實(shí)施例1-3中，各輔料在處方中的作用1、乳糖稀釋劑。
2、微晶纖維素稀釋劑。
3、羥丙纖維素稀釋劑、崩解劑。
4、微粉硅膠稀釋劑。
5、羧甲淀粉鈉崩解劑。
6、交聯(lián)聚維酮崩解劑。
7、聚維酮(K-30)粘合劑。
8、滑石粉潤(rùn)滑劑。
原輔料來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、甘草酸單銨鹽S原料由新疆天山制藥工業(yè)有限公司提供，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
2、甘氨酸原料由天津天成制藥有限公司提供，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
3、DL-蛋氨酸原料由修正藥業(yè)集團(tuán)柳河制藥有限公司提供，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
4、乳糖上海華茂乳品有限公司，符合中國(guó)藥典2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
5、微晶纖維素浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國(guó)藥典2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
6、羥丙纖維素浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國(guó)藥典2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
7、羧甲淀粉鈉浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國(guó)藥典2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
8、交聯(lián)聚維酮深圳市優(yōu)普惠實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司，符合企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。
9、聚維酮K30浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國(guó)藥典2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
10、滑石粉浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國(guó)藥典2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
11、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑浙江溫州小倫包衣技術(shù)有限公司，符合浙藥監(jiān)注 6號(hào)文所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施例4 試驗(yàn)例1、輔料的選擇1.1、稀釋劑的選擇片劑系機(jī)械化生產(chǎn)的劑型，最小沖模直徑一般不小于6mm，片重一般大于100mg，而本品規(guī)格很小，故必須加稀釋劑。常用的稀釋劑有二類，一類為水溶性稀釋劑，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等，一類為水不溶性稀釋劑，如淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、磷酸氫鈣等。乳糖在空氣中很穩(wěn)定，不易吸水，與大部分藥物不起化學(xué)作用，尤其適用于引濕性藥物，在片劑生產(chǎn)過(guò)程中易于操作掌握，片劑光潔美觀，有良好的溶出速率，對(duì)含量測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性影響較小，在貯藏時(shí)期多不延長(zhǎng)成品的崩解時(shí)限。同時(shí)，淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素也是常用稀釋劑，且價(jià)格便宜，來(lái)源廣泛。糊精帶有淺黃色，為了便于考察片劑的外觀顏色，故不選用；預(yù)膠化淀粉具有很好的可壓性，但價(jià)格比淀粉稍高；微晶纖維素具有稀釋、粘合、崩解三重作用，是很好的片劑輔料。根據(jù)以上情況以及原料藥的性質(zhì)，選擇乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素作為本發(fā)明藥物制劑的稀釋劑。
1.2、崩解劑的選擇分散片要求遇水能迅速崩解分散，并形成均勻的混懸液。選擇一些良好的崩解劑對(duì)分散片的質(zhì)量非常重要。它不僅能使片劑迅速崩解，還能提高藥物的溶出速率及生物利用度。
分散片中常用的崩解劑除微晶纖維素外還有干燥淀粉、羥丙纖維素(低取代)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等。淀粉是常用崩解劑，雖有較好的崩解作用，但由于淀粉的可壓性差，溶脹度較小，故在本發(fā)明中不選。低取代羥丙纖維素在水中不易溶解，但有很好的吸濕性和吸水量，具有粘結(jié)和崩解兩重作用，故可促進(jìn)片劑成型和增加硬度，還可加速崩解和崩解后顆粒分散的細(xì)度，從而加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。羧甲淀粉鈉具有較強(qiáng)的引濕性，吸水能力大，能收其干燥體積的30倍，但不完全溶于水。交聯(lián)聚維酮具有極強(qiáng)的引濕性，遇水能迅速將水引入，促使其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹產(chǎn)生崩解作用，其吸水后不形成膠狀溶液，不影響繼續(xù)崩解。依據(jù)主藥的性質(zhì)及分散片的特點(diǎn)，本發(fā)明選用交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉。
1.3、粘合劑的選擇聚維酮(K-30)為最常用的親水性粘和劑，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，是良好的粘合劑和助懸劑。大量的研究表明，本發(fā)明采用乙醇溶液或水溶液做粘合劑，制得的顆粒均勻，粉末較少，且不易裂片，片面光潔，而且表面具有親水性，壓片后水分易潤(rùn)濕，滲入，片劑易崩解，也利于藥物的溶出，還能延緩氧化、分解、產(chǎn)氣等反應(yīng)的發(fā)生。
通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品混合藥粉遇水易成團(tuán)或結(jié)塊，宜用乙醇制粒。采用相同的配方分別擬選用粘合劑①2％聚維酮(K-30)乙醇(30％)、②2％聚維酮(K-30)乙醇(40％)及③2％聚維酮(K-30)乙醇(60％)溶液作粘合劑制粒，在相同條件下干燥至含水量合格，以制粒情況及顆粒外觀為評(píng)定指標(biāo)，結(jié)果表明粘和劑②各項(xiàng)指標(biāo)都較理想。見(jiàn)表1。故本發(fā)明選用2％聚維酮(K-30)、乙醇(40％)作為粘合劑。
表1粘合劑的選擇結(jié)果

1.4、潤(rùn)滑劑的選擇片劑中常用的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂和滑石粉，但硬脂酸鎂具有很強(qiáng)的疏水性，試驗(yàn)表明延緩本發(fā)明的崩解和分散均勻性，而加入適量的滑石粉，既能夠保證顆粒良好的流動(dòng)性，又不影響本發(fā)明的內(nèi)在質(zhì)量。因此，選用滑石粉作為本發(fā)明的潤(rùn)滑劑。
2、處方的確定2.1、處方設(shè)計(jì)根據(jù)主藥的理化性質(zhì)，以及上述輔料和粘合劑的初選情況，設(shè)計(jì)六個(gè)處方(見(jiàn)表2)，通過(guò)試驗(yàn)篩選最佳處方。
表2


制法將原輔料粉碎過(guò)100目篩，按處方量稱取原輔料，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20目篩制粒，濕顆粒于60℃～70℃干燥。干燥后用20目篩整粒，加入滑石粉和交聯(lián)聚維酮，混合均勻，用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片重約為0.31g。
2.2、考察指標(biāo)及其檢驗(yàn)方法a.顆粒的休止角取每一處方組份制成的顆粒，按固定圓錐底法測(cè)定休止角，錐底直徑(2R)為5.20cm，測(cè)定顆粒堆集的高度(h)，計(jì)算顆粒的休止角α，α＝arctg(h/R)。
b.顆粒的堆密度取每一處方組份制成的顆粒，置于干燥潔凈的100ml量筒內(nèi)，加至100ml，稱重，計(jì)算顆粒的堆密度。
C.硬度以片劑硬度計(jì)測(cè)定。
d.重量差異照片劑項(xiàng)下的重量差異檢查法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄I A)。
e.分散均勻性按中國(guó)藥典2000年版二部附錄A片劑下的分散片分散均勻度檢查，取本品2片，置20℃±1℃100ml水中振搖，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。
f.溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液約10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)，在257nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另取甘草酸單銨對(duì)照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含甘草酸(C42H62O16)27μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。
g.含量測(cè)定甘草酸單銨S照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄取VD)測(cè)定色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸溶液-乙腈(62∶38)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為252nm。理論板數(shù)按甘草酸單銨峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
測(cè)定法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于甘草酸20mg)，置50ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取甘草酸單銨對(duì)照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含甘草酸0.4mg/ml的對(duì)照品溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
甘氨酸取本品20片，精密稱定，研細(xì)。精密稱取適量(約相當(dāng)于甘氨酸0.1g)，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取甘氨酸對(duì)照品用水制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄V B)測(cè)定。吸取供試品溶液2μl與對(duì)照品溶液1μl、3μl，分別交叉點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水(3∶1∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以2％茚三酮丙酮溶液，在90℃加熱10分鐘，用薄層色譜掃描儀進(jìn)行掃描，波長(zhǎng)λs＝620nm，λR＝490nm，測(cè)得供試品與對(duì)照品峰面積積分值，采用外標(biāo)兩點(diǎn)法計(jì)算，即得。
蛋氨酸取本品20片，除去包衣，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于蛋氨酸25mg)置碘瓶中，加水25ml使溶解，再加碘化鉀4g與磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鉀61g，磷酸二氫鉀20g，溶解并稀釋至500，pH7.0)5ml，精密加入碘滴定液(0.05mol/L)5ml，密塞，搖勻，在暗處放置30分鐘，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液2ml，繼續(xù)滴至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于7.461mg的C5H11NO2S。
2.3處方考察結(jié)果按上述考察指標(biāo)及其檢驗(yàn)方法。對(duì)設(shè)計(jì)的六個(gè)處方進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3
結(jié)論比較六個(gè)處方考察結(jié)果，處方五較為理想，崩解時(shí)限短，溶出較快，且顆粒流動(dòng)性好，可壓性也好。故本發(fā)明中主要輔料選擇乳糖40g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素40g、微粉硅膠15g、羧甲淀粉鈉35g、交聯(lián)聚維酮16g。
3、制備工藝制法將原輔料粉碎過(guò)100目篩，按處方量稱取原輔料，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20篩制粒，濕顆粒于60℃～70℃干燥。干燥后用20篩整粒，加入滑石粉和交聯(lián)聚維酮，混合均勻，用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片重約為0.31g。
4、包衣工藝4.1、包衣液的制備稱取所需的包衣粉，重量為所包衣片芯的重量的3％，在攪拌狀態(tài)下，快速均勻加入適量的80％乙醇中，配制成8％的溶液，待攪拌分散均勻后，過(guò)100目篩，得所需包衣液。
4.2、包衣用普通包衣鍋，內(nèi)部預(yù)置三塊擋板，倒入稱重的片芯，吹熱風(fēng)預(yù)熱片芯3-5min，并間斷翻動(dòng)片芯，使其受熱均勻，溫度控制在50℃左右，開(kāi)啟包衣鍋，噴入包衣液。
包衣條件包衣鍋直徑 200mm包衣鍋轉(zhuǎn)速 18-25r/min噴槍型號(hào) R2-R噴槍嘴直徑 0.5mm霧化壓力 0.3-0.5MPa噴液速度 4-6ml/min4.3、包衣前后片重、崩解時(shí)限、分散均勻性比較取按處方五制得的樣品，進(jìn)行包衣，對(duì)包衣前后片重、崩解時(shí)限、分散均勻性進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4包衣前后片重、崩解時(shí)限、分散均勻性比較結(jié)果

結(jié)果包衣增重較小，對(duì)崩解時(shí)限、分散均勻性幾乎沒(méi)影響。
制劑的穩(wěn)定性研究及內(nèi)包裝材料的選擇取按處方五制得的樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，具體試驗(yàn)方法參照藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。主要考察項(xiàng)目有性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)及溶出度，樣品分別在強(qiáng)光(4500LX±500LX)、高溫(60℃)、高濕(RH90％±5％)條件下考察10天，分別于10天取樣，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果并與0天進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5樣品影響因素試驗(yàn)結(jié)果


試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明在光照(4500Lx±500Lx)、高溫(60℃)、高濕(90％±5％)條件下考察10天，質(zhì)量基本穩(wěn)定，故所篩選的制劑處方是穩(wěn)定的，且對(duì)包裝材料和貯存條件沒(méi)有特殊要求，因此采用一般性防潮遮光的鋁塑泡罩包裝即可。
本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下得出的其他任何與本發(fā)明相同或相近似的產(chǎn)品，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方甘草酸銨S分散片，其特征在于，所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；填充劑55-220份；崩解劑32-160份；潤(rùn)滑劑0.2-5份。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述填充劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、磷酸氫鈣中的一種或其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或其組合。
4.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或其組合。
5.如權(quán)利要求1-4之任一所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；微晶纖維素30-100份；羥丙纖維素(低取代)20-80份；乳糖20-80份；微粉硅膠10-40份；羧甲基淀粉鈉12-60份；交聯(lián)聚維酮10-30份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.2-5份。
6.如權(quán)利要求5所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))10-30份；甘氨酸10-30份；DL-蛋氨酸10-30份；微晶纖維素60-100份；羥丙纖維素(低取代)30-60份；乳糖30-60份；微粉硅膠10-20份；羧甲基淀粉鈉20-40份；交聯(lián)聚維酮12-20份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.5-2份。
7.一種制備如權(quán)利要求6所述的復(fù)方甘草酸銨S分散片的方法，其特征在于它包括下列步驟1)、將原、輔料粉碎過(guò)100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S25份、甘氨酸25份、DL-蛋氨酸25份、微晶纖維素80份、羥丙纖維素(低取代)40份、乳糖40份、微粉硅膠15份、交聯(lián)聚維酮9份、羧甲基淀粉鈉35份，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過(guò)20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時(shí)，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62份和交聯(lián)聚維酮7份，混合均勻，制成半成品；4)、沖模壓片，每片片重約為0.31g。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方甘草酸銨S分散片，所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計(jì))5－30份；甘氨酸5－30份；DL－蛋氨酸5－30份；填充劑55－220份；崩解劑32－160份；潤(rùn)滑劑0.2－5份。本發(fā)明分散片具有崩解時(shí)間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，尤其適合老人及吞服困難的患者。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1919185SQ20061012699
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2006年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月18日
發(fā)明者黃本東 申請(qǐng)人:黃本東