專利名稱：：一種脈絡(luò)寧滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以中藥提取物制備的滴丸制劑，具體的說是一種脈絡(luò)寧滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
：脈絡(luò)寧注射液是在著名醫(yī)方"四妙勇安湯"的基礎(chǔ)上研制而成的中藥復(fù)方注射劑，由牛膝、玄參、石斛、金銀花四味中藥組成，廣泛應(yīng)用于血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化性閉塞癥、腦血栓形成及后遺癥、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、四肢急性動(dòng)脈栓塞癥、糖尿病壞疽、靜脈血栓形成及血栓性靜脈炎等。中國專利CN1557398A公開了其還具有預(yù)防和治療心絞痛的作用。但是現(xiàn)有的脈絡(luò)寧注射液的制備工藝采用水提醇沉法將四種藥材同時(shí)提取，然后再用乙酸乙酯萃取得有效成分(見"脈絡(luò)寧注射液的工藝方法"，公開號(hào)CN1078148A)，然而方中含有綠原酸等對(duì)光照和空氣不穩(wěn)定性成分，在貯存過程中容易出現(xiàn)注射液色澤變化、有效成分含量降低等現(xiàn)象，同時(shí)方中存有有機(jī)酸與生物堿等成分，在水針狀態(tài)下這些成分極易發(fā)生絮凝沉淀，嚴(yán)重影響到脈絡(luò)寧注射液臨床應(yīng)用的安全性和有效性。中國專利CN1682928A公開了一種制備脈絡(luò)寧注射液的新方法，該方法將牛膝和玄參醇提，石斛用醇浸泡，回流提取，二者提取物合并后上大孔吸附樹脂，得提取物X;金銀花水超聲提取后上D101大孔吸附樹脂，水洗液離心后超濾膜超濾，得提取物Y;或者水超聲提取后尚NKA-II型大孔吸附樹脂，收集醇洗脫液，得提取物Y;將X和Y合并，制成制劑。盡管該工藝對(duì)有效成分的提取比較充分，但是非常繁瑣，其中的超聲處理在工業(yè)生產(chǎn)很難應(yīng)用，大孔吸附樹脂處理則存在處理周期長等不足。所以，市場(chǎng)上迫切需要一種療效確切、起效快、服用方便、價(jià)格便宜的脈絡(luò)寧制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種療效確切、起效快、服用方便、價(jià)格便宜的脈絡(luò)寧滴丸；本發(fā)明的另一目的是提供該脈絡(luò)寧滴丸的制備方法。本發(fā)明的目的通過下面的技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明藥物是由下列原料藥、輔料制成的滴丸石斛、牛膝、玄參、金銀花的提取物為活性成分，其中藥物活性成分與輔料聚乙二醇的重量比為l:110;優(yōu)選重量比為l:16;最佳重量比是l:1.5。本發(fā)明制備活性成分的原料藥重量配比為石斛1~4份金銀花1~4份牛膝1~4份玄參14份。優(yōu)選的制備活性成分的原料藥重量配比為石斛1份金銀花1份牛膝1份玄參1份。本發(fā)明滴丸采用下述方法制備取石斛14份金銀花1~4份牛膝14份玄參14份乙醇滲漉提取，滲漉液濃縮成浸膏，離心，加水，靜置，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH值，乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯后干燥得提取物；取卜10倍量的聚乙二醇加熱至6095'C,熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度為40。C105。C，由上往下，滴速適中滴入0"C15T:冷凝液中，制成滴丸劑。優(yōu)選的本發(fā)明的制備方法為取石斛14份金銀花1~4份牛膝1~4份玄參14份粉碎，用5090%乙醇滲漉提取，收集816倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮成浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加2~8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏，過濾，調(diào)節(jié)pH值至1~6，乙酸乙酯萃取2~8次，合并萃取液，回收乙酸乙酯后真空干燥得提取物；取卜6倍量的聚乙二醇加熱至65"C9(TC，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度為50。C95。C，由上往下，滴速適中滴入5。C15。C冷凝液中，制成滴丸劑。最佳的本發(fā)明的制備方法為-取取石斛1份金銀花1份牛膝1份玄參1份粉碎成粗粉，用50~90%乙醇以100~300ml/min速度滲漉提取，收集1014倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.01.3的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加48倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.01.3的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l4，等體積乙酸乙酯萃取48次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，508(TC真空千燥得提取物；取1.5倍量的聚乙二醇-4000加熱至7p9(TC，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度為7(TC8(rC，由上往下，滴速適中滴入l(TC15t:甲基硅油中，制成滴丸劑1000粒。所說的聚乙二醇選自聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000或者是它們的混合物。聚乙二醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合中國藥典2000年版二部各聚乙二醇項(xiàng)下規(guī)定；輔料優(yōu)選為聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其兩者的混合物；最佳為聚乙二醇-4000。其中也可以含有其他少量不影響聚乙二醇在常溫下返回固態(tài)的其他輔料，這些輔料應(yīng)是在配方中具有對(duì)藥品的穩(wěn)定有利或有助于臨床療效的藥用輔料。聚乙二醇的加熱溫度為60°C~95°C，優(yōu)選加熱溫度為65'C90'C，最佳加熱溫度為70'C90C;熔融液保溫溫度為40'C105。C，優(yōu)選熔融液保溫溫度為50。C95。C，最佳熔融液保溫溫度為70。C80C;冷凝液為液狀石蠟、甲基硅油、煤油、甘油或者它們的混合物，優(yōu)選冷凝液為液狀石蠟、甲基硅油或者它們的混合物，最佳冷凝液為甲基硅油；冷凝液的溫度為015。C，優(yōu)選冷凝液的溫度為5。C15。C，最佳冷凝液的溫度為1015。C。本品的制作采用了高分子固體分散法原理，將藥物在加熱溶解的情況下溶于載體中，并立即滴入不相容的液體中冷卻，由于藥物與冷卻劑之間表面張力的存在而收縮冷凝成球形。在大量實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明最終選擇聚乙二醇-4000(PEG4000)作為滴丸的基質(zhì)，甲基硅油為冷凝劑。PEG4000為常用的水溶性基質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在6095r下能融化成液體，驟冷后又能凝成固體，在常溫下保持固態(tài)且對(duì)人體無害；不與基質(zhì)PEG4000發(fā)生熔解作用，比重范圍適當(dāng)，滴瓶口徑為2.0/6.2時(shí)，藥丸下落速度適中。本發(fā)明的滴丸劑具有如下特點(diǎn)①比表面積大，體內(nèi)釋放速度快，生物利用度高；②由十滴丸劑型本身是將藥物與基質(zhì)通過加熱熔融制成的固體分散體，藥物分子直接分散入基質(zhì)中，所以藥物分子可經(jīng)舌下靜脈直接吸收入血，避免了因胃腸道吸收而產(chǎn)生的首過效應(yīng)，保證了藥物有效成分的充分吸收；③體積小，方便攜帶，服用劑量易于掌握；④生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，成本低廉，利潤高。為了更好地理解本發(fā)明，下面用脈絡(luò)寧滴丸的溶散時(shí)限、重量差異實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)例l:脈絡(luò)寧滴丸溶散時(shí)限實(shí)施例按照實(shí)施例5方法制備的本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸，通過測(cè)定溶散時(shí)限等指標(biāo)，考察其良好的釋放效果。通過重量差異，滴丸性狀等指標(biāo)考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。1.實(shí)驗(yàn)用藥本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸。2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定；丸重差異按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l。表l三批本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸的溶散時(shí)限、重量差異比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage4</table>實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸的溶散時(shí)限、丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)。本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸的溶散速度快，有利于藥物在最短時(shí)間發(fā)揮作用，并且適合工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)例2:本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察1.試藥本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸。2.方法和結(jié)果取按照實(shí)施例5制備的本發(fā)明藥物三批次，分別裝于瓷瓶?jī)?nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75%)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40'C干燥箱中，定時(shí)取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見表2。<table>complextableseeoriginaldocumentpage4</table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明脈絡(luò)寧滴丸軟硬度穩(wěn)定，粘丸情況很少發(fā)生，適合工業(yè)化生產(chǎn)。下面通過脈絡(luò)寧滴丸的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的有益效果，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。本實(shí)驗(yàn)例采用的藥物由實(shí)施例5制得。實(shí)驗(yàn)例3:脈絡(luò)寧滴丸的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)藥效學(xué)試驗(yàn)l.實(shí)驗(yàn)材料u藥品受試藥物本發(fā)明藥物,由天津天士力制藥股份有限公司提供，規(guī)格8.2g生藥/kg,生產(chǎn)批號(hào)051103。陽性對(duì)照藥脈絡(luò)寧注射液，金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠產(chǎn)品，生產(chǎn)批號(hào)200312072，國家準(zhǔn)字Z32021102。陰性對(duì)照氯化鈉注射液，由江西制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，批號(hào)030710-1。1.2動(dòng)物清潔級(jí)昆明種小鼠，體重18-22g,雌雄各半，合格證號(hào)2001A030;清潔級(jí)SD大鼠，雄性體重240-280g，合格證號(hào)2001A029;新西蘭大白兔，體重1.5-2.5kg，雌雄不限，合格證號(hào)2001A033;以上均由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心產(chǎn)品。1.3劑量設(shè)置通過本發(fā)明藥物對(duì)小鼠全腦缺血缺氧(小鼠斷頭呼吸時(shí)間和次數(shù))以及凝血時(shí)間的影響預(yù)試得出14.6g生藥/kg為較佳有效劑量，取其l/2為低劑量，2倍為高劑量，低、中、高劑量分別為7.3、14.6、29.2g生藥/kg。通過體表面積折算得，大鼠低、中、高劑量分別為5.0、10.0、20.0g生藥/kg。脈絡(luò)寧注射液，人用量為15ml/天，通過體表面積換算，小鼠約為1.95ml/kg，大鼠約為1.35ml/kg。藥物稀釋方法、給藥途徑及體積滴丸使用前磨碎，過100目篩，以蒸餾水配成不同濃度的試液；脈絡(luò)寧注射液用生理鹽水配制，每日現(xiàn)配制現(xiàn)用。給藥途徑靜脈注射或腹腔注射。各種單位給藥容積分別為小鼠為0.15ml/10g體重；大鼠為0.4ml/100g體重。1.4數(shù)據(jù)處理所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以5土s表示。計(jì)量數(shù)據(jù)由SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析及組間檢驗(yàn)。2.方法與結(jié)果2.1脈絡(luò)寧滴丸對(duì)小鼠急性腦缺氧的影響昆明種小鼠70只，體重18-22g，隨機(jī)分成7組，每組10只。受試藥組分別為脈絡(luò)寧滴丸7.3g/kg、14.6g/kg、29.2g/kg，58.4g/kg組；陽性對(duì)照藥脈絡(luò)寧注射液1.95ml/kg;陰性對(duì)照組(給予等容量的生理鹽水)。腹腔注射給藥，共3次，每天1次，末次給藥后15min將小鼠逐只斷頭，立即按秒表記錄小鼠斷頭后至張口喘氣停止時(shí)間及張口次數(shù)作為耐缺氧指標(biāo)。結(jié)果表明，脈絡(luò)寧滴丸14.6g/kg、29.2g/kg、58.4g/kg組和脈絡(luò)寧注射液靜脈給藥后均能明顯延長小鼠斷頭張口次數(shù)及喘息時(shí)間，與對(duì)照組比較呈顯著差異(PO.05或PO.Ol)。詳見表3。表3脈絡(luò)寧滴丸對(duì)小鼠急性腦缺氧的影響(x士S，n=10)<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.2脈絡(luò)寧滴丸對(duì)凝血時(shí)間和血栓形成的影響2.2.1對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響昆明種小鼠84只，體重18-22g，雌雄兼用，按體重和性別隨機(jī)分成12組，給藥容積為0.15ml/10g體重。分別給予靜脈注射生理鹽水溶液，脈絡(luò)寧滴丸7.3g/kg、14.6g/kg、29.2g/kg、58.4g/kg，脈絡(luò)寧注射液1.95ml/kg。給藥后15min，眼球取血，玻片法測(cè)定凝血時(shí)間。由表4可見，脈絡(luò)寧滴丸14.6g/kg、29.2g/kg、58.4g/kg均有明顯的延長小鼠凝血時(shí)間的作用(pO.05或PO.01)。脈絡(luò)寧注射液組凝血時(shí)間明顯延長(p<0.05)。表4脈絡(luò)寧滴丸對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(；士s,n-10)<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.2.2對(duì)大鼠動(dòng)-靜脈旁路血栓形成的影響SD大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，10。/。水合氯醛3.5ml/kg腹腔注射(ip)麻醉固定，分別從舌下靜脈給予脈絡(luò)寧滴丸5.0g/kg、10.0g/kg、20.0g/kg，脈絡(luò)寧注射液l"5ml/kg組；對(duì)照組給予等容積的生理鹽水。于給藥后20min，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈和左側(cè)頸外靜脈。在聚乙烯管中段放入一根長6cm4號(hào)絲線，用肝素生理鹽水溶液(50ul/ml)充滿聚乙烯管。當(dāng)聚乙烯管的一端插入左頸外靜脈后，另一端塑料管注入肝素(50ul/m)0.2ml抗凝，然后再將此端插入右側(cè)頸總動(dòng)脈。打開動(dòng)脈夾，讓血液從右側(cè)頸總動(dòng)脈流入管內(nèi)，返回左側(cè)頸外靜脈，開放血液15min后，中斷血流，迅速取出聚乙烯管中的血栓在分析天平上稱重，求出血栓抑制率。血栓抑制率=[(對(duì)照組血栓濕重-給藥組血栓濕重)xioo。/。]/對(duì)照組血栓濕重由下表5可見，脈絡(luò)寧滴丸10.0g/kg、20.0g/kg組與模型組比較均能明顯抑制大鼠血栓形成(PO.05或PO.01)，脈絡(luò)寧注射液與5.0g/kg組有一定抑制作用，但沒有顯著差異。表5對(duì)大鼠頸總動(dòng)、靜脈搭橋形成血栓影響(x土s，n-lO)<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與模型組比較*P<0.05,**戶<0.01結(jié)論脈絡(luò)寧滴丸可有效延長小鼠斷頭呼吸的時(shí)間，增加呼吸的次數(shù)；抑制血小板聚集，延長凝血時(shí)間，對(duì)大鼠血栓形成具有明顯的抑制作用；表明脈絡(luò)寧滴丸對(duì)腦中風(fēng)具有明顯的防治作用。具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施方式來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但本發(fā)明的方法并不局限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1提取物的制備取5000g石斛、5000g玄參、5000g牛膝、5000g金銀花粉碎成粗粉，用70%乙醇以l()Oml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加6倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至50'C下相對(duì)密度為1.20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，6(TC真空干燥得提取物345g。實(shí)施例2脈絡(luò)寧滴丸的制備取1000g聚乙二醇-6000加熱至60'C，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物100g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度4(TC，由上往下，以20滴/分鐘的滴速勻速滴入0。C石蠟中，制成滴丸1500g。實(shí)施例3脈絡(luò)寧滴丸的制備取1000g聚乙二醇-4000加熱至9(TC，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物150g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度8(TC，由上往下，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入0。C石蠟中，制成滴丸1500g。實(shí)施例4脈絡(luò)寧滴丸的制備取1000g聚乙二醇-6000加熱至7(TC，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物200g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度70。C，由上往下，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入0。C甲基硅油中，制成滴丸1500g。實(shí)施例5脈絡(luò)寧滴丸的制備取300g聚乙二醇-4000加熱至80。C，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物200g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度8(TC，由上往下，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入12。C甲基硅油中，制成滴丸600g。實(shí)施例6脈絡(luò)寧滴丸的制備取900g聚乙二醇-4000加熱至95t:，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物150g,攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度105°C，由上往下，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入12。C甲基硅油中，制成滴丸1200g。實(shí)施例7脈絡(luò)寧滴丸的制備取150g聚乙二醇-4000加熱至6(TC，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物100g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度4(TC，由上往下，以20滴/分鐘的滴速勻速滴入15匸液體石蠟中，制成滴丸300g。實(shí)施例8脈絡(luò)寧滴丸的制備取800g聚乙二醇-1500加熱至85。C，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物100g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度95'C，由上往下，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入15t:甲基硅油中，制成滴丸1000g。實(shí)施例9脈絡(luò)寧滴丸的制備取600g聚乙二醇-4000加熱至65。C，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物150g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度5(TC，由上往下，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入12"甲基硅油中，制成滴丸900g。實(shí)施例IO脈絡(luò)寧滴丸的制備取900g聚乙二醇-8000加熱至8(TC，熔融后加入實(shí)施例1中的提取物150g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度95。C，由上往下，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入l(TC甲基硅油中，制成滴丸1200g。實(shí)施例11脈絡(luò)寧滴丸的制備取25g石斛、50g玄參、75g牛膝、50g金銀花粉碎成粗粉，用60%乙醇以250ml/min速度滲漉提取，收集8倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為UO的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至50。C下相對(duì)密度為1.05的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至34，等體積乙酸乙酯萃取8次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，6(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-4000加熱至65。C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度70。C，由上往下，滴速適中滴入5x:石蠟中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例12脈絡(luò)寧滴丸的制備取25g石斛、60g玄參、55g牛膝、60g金銀花粉碎成粗粉，用90%乙醇以200ml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至50。C下相對(duì)密度為1.20的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為L20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至34,等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-6000加熱至9(TC，熔融后加入藥粉和揮發(fā)油包合物，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度105°C，由上往下，滴速適中滴入1(TC石蠟中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例13脈絡(luò)寧滴丸的制備取45g石斛、55g玄參、80g牛膝、20g金銀花粉碎成粗粉，用55%乙醇以200ml/min速度滲漉提取，收集14倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.35的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加4倍量水，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，7(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-60()()加熱至7(TC，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度6(TC，由上往下，滴速適中滴入15。C甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例14脈絡(luò)寧滴丸的制備取30g石斛、80g玄參、45g牛膝、45g金銀花粉碎成粗粉，用70%乙醇以150ml/min速度滲漉提取，收集16倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.25的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.05的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-6000加熱至8(TC，熔融后加入提取物，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度8(TC，由上往下，滴速適中滴入8t:甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例15脈絡(luò)寧滴丸的制備取50g石斛、50g玄參、50g牛膝、50g金銀花粉碎成粗粉，用70。/。乙醇以300mJ/min速度滲漉提取，收集10倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至50'C下相對(duì)密度為1.15的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.15的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至56，等體積乙酸乙酯萃取8次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-4000加熱至90。C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度80。C，由上往下，滴速適中滴入l(TC甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例16脈絡(luò)寧滴丸的制備取80g石斛、20g玄參、40g牛膝、60g金銀花粉碎成粗粉，用80。/。乙醇以200ml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.15的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取10次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-80(K)加熱至75'C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度9(TC，由上往下，滴速適中滴入l(TC甘油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例17脈絡(luò)寧滴丸的制備取25g石斛、60g玄參、55g牛膝、60g金銀花粉碎成粗粉，用％%乙醇以200ml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至34，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5CTC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-1500加熱至95。C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度IO(TC，由上往下，滴速適中滴入l(TC甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例18脈絡(luò)寧滴丸的制備取50g石斛、50g玄參、50g牛膝、50g金銀花粉碎成粗粉，用70%乙醇以100ml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加6倍量水，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至50。C下相對(duì)密度為1.20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，6(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-4()0()和聚乙二醇-6000的混合物(重量比為l:8)加熱至75'C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度5(TC，由上往下，滴速適中滴入6'C煤油中，制成滴丸IOOO粒。實(shí)施例19脈絡(luò)寧滴丸的制備取35g石斛、40g玄參、65g牛膝、60g金銀花粉碎成粗粉，用80%乙醇以250ml/min速度滲漉提取，收集16倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至50。C下相對(duì)密度為1.30的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加6倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取8次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-1500和聚乙二醇-4000的混合物(重量比l:6)加熱至6(TC，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度4(TC，由上往下，滴速適中滴入(TC液體石蠟中，制成滴丸l()()O粒。實(shí)施例20脈絡(luò)寧滴丸的制備取45g石斛、55g玄參、80g牛膝、20g金銀花粉碎成粗粉，用55%乙醇以200ml/min速度滲漉提取，收集14倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.35的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加4倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至50'C下相對(duì)密度為1.20的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，7CTC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-40(K)和聚乙二醇-6000的混合物(重量比l:3)加熱至95。C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度IO(TC，由上往下，滴速適中滴入6。C甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例21脈絡(luò)寧滴丸的制備取40g石斛、80g玄參、30g牛膝、50g金銀花粉碎成粗粉，用60。/。乙醇以200ml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.35的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至50。C下相對(duì)密度為1.05的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，6CTC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇40(K)加熱至85i:，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度95。C，由上往下，滴速適中滴入8'C甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例22脈絡(luò)寧滴丸的制備取30g石斛、60g玄參、60g牛膝、50g金銀花粉碎成粗粉，用70。/。乙醇以300ml/min速度滲漉提取，收集12倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.20的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至50。C下相對(duì)密度為1.15的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取8次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空干燥得提取物。取適量聚乙二醇-40(K)加熱至80。C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度60。C，由上往下，滴速適中滴入l(TC甲基硅油中，制成滴丸1000粒。實(shí)施例23脈絡(luò)寧滴丸的制備取3000g石斛、8000g玄參、4500g牛膝、4500g金銀花粉碎成粗粉，用70%乙醇以150ml/min速度滲漉提取，收集16倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.25的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加8倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.05的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l2，等體積乙酸乙酯萃取6次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，5(TC真空千燥得提取物。取適量聚乙::醉-6000加熱至95卩，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度75。C，由上往下，滴速適中滴入15'C液體石蠟中，制成滴丸1000粒。以上實(shí)施例并非窮舉，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的任何同等的替代或改變，如工藝中常規(guī)參數(shù)的變化，根據(jù)需要將制劑的規(guī)格變化等均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于，由石斛、牛膝、玄參、金銀花制得的活性成分與輔料聚乙二醇的重量比為1∶1～10。2.如權(quán)利要求1所述的脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于，活性成分與聚乙二醇的重量比為1:16。3.如權(quán)利要求1所述的脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于，活性成分與聚乙二醇的重量比為1:1.5。4.如權(quán)利要求1所述的脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于，所述活性成分由下列重量配比的原料藥制成石斛1~4份金銀花1~4份牛膝1~4份玄參14份。5.權(quán)利要求14任一所述的脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于包括下述步驟取處方量的藥材，乙醇滲漉提取，滲漉液濃縮成浸膏，離心，加水，靜置，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH值，乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯后干燥得提取物；取1-10倍量的聚乙二醇加熱至6095。C，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度為40。ci05。c，由上往下，滴速適中滴入ot:i5t:冷凝液中，制成滴丸劑。6.如權(quán)利要求5所述的脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于包括下述步驟取處方量的藥材粉碎，用50~90%乙醇滲漉提取，收集816倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮成浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加28倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏，過濾，調(diào)節(jié)pH值至l6，乙酸乙酯萃取28次，合并萃取液，回收乙酸乙酯后真空干燥得提取物；取1-6倍量的聚乙二醇加熱至65。C9(TC，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度為5(TC95t:，由上往下，滴速適中滴入5'C15'C冷凝液中，制成滴丸劑。7.如權(quán)利要求5所述的脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于包括下述步驟取處方量的上述藥材粉碎成粗粉，用50~90%乙醇以100~300ml/min速度滲漉提取，收集1014倍生藥量的滲漉液，低溫減壓回收乙醇，減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.0~1.3的浸膏，離心去除不溶性雜質(zhì)，加48倍量水，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，過濾，濾液減壓濃縮至5(TC下相對(duì)密度為1.01.3的浸膏，過濾，去除沉淀，調(diào)節(jié)pH值至l4，等體積乙酸乙酯萃取48次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，508(TC真空干燥得提取物；取1.5倍量的聚乙二醇-4000加熱至709(TC，熔融后加入提取物，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度為7(TC80'C，由上往下，滴速適中滴入10。C15"C甲基硅油中，制成滴丸劑1000粒。8.如權(quán)利要求5所述的脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于，所述的聚乙二醇為聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000的混合物；聚乙二醇加熱溫度為60'C95'C;熔融液保溫溫度為40'C105。C;冷凝液為液狀石蠟、甲基硅油、煤油、甘油或者它們的混合物，冷凝液的溫度為0'C15。C。9.如權(quán)利要求5所述的脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于所述的聚乙二醇為聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000;聚乙二醇加熱溫度為65°C90°C;熔融液保溫溫度為5(TC95。C;冷凝液為液狀石蠟、甲基硅油或者它們的混合物，冷凝液的溫度為5。C15。C。10.如權(quán)利要求5所述的脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于所述的聚乙二醇為聚乙二醇-4000;聚乙二醇加熱溫度為7(TC90。C;熔融液保溫溫度為70。C8(TC;冷凝液為甲基硅油，冷凝液的溫度為10'C15°C。全文摘要本發(fā)明提供了一種脈絡(luò)寧滴丸及其制備方法。本發(fā)明藥物的制備方法為將石斛、牛膝、玄參、金銀花四味藥材加入乙醇滲漉提取后，水沉，以乙酸乙酯純化，得提取物，取適量聚乙二醇加熱，熔融后加入提取物，攪拌均勻，滴速適中滴入冷凝液中，制成滴丸劑。該滴丸劑在體內(nèi)釋放速度快，生物利用度高；體積小，方便攜帶。文檔編號(hào)A61K36/8984GK101195000SQ20061012994公開日2008年6月11日申請(qǐng)日期2006年12月8日優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日發(fā)明者雨白,鄭永鋒申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司