專利名稱：治療急性、亞急性濕疹的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療急性、亞急性濕疹的藥物，具體地說是以中草藥為原 料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
急性、亞急性濕疹是一種典型的社會病，在我國是一類常見多發(fā)的皮膚病， 可由各種內(nèi)外因素引起，包括機(jī)械性，物理性或化學(xué)性的刺激及精神和神經(jīng)作 用，內(nèi)分泌失調(diào)，代謝障礙，腸寄生蟲病、消化不良、急性風(fēng)濕病、糖尿病、 賢病、肝病，都可引發(fā)濕疹的產(chǎn),生。濕疹一般分急性濕疹、亞急性濕疹。急性 濕疹又分為濕熱型和血風(fēng)型。臨床一般采用西醫(yī)手段，如激素類藥物醫(yī)治，雖 然有效，但長期使用導(dǎo)致皮膚變薄，生長遲緩、色素沉著，甚至導(dǎo)致機(jī)體激素 分泌絮亂等不良反應(yīng)。而中醫(yī)認(rèn)為濕疹是由風(fēng)、濕、熱邪蘊(yùn)阻肌膚而成，病雖 形之于外而實根于內(nèi)，內(nèi)濕蘊(yùn)久化熱濕互結(jié)是病之本，治療應(yīng)以清熱利濕為原 則。當(dāng)前市場上用于治療皮膚疾病的內(nèi)服中成藥有濕毒清膠囊，主要治療皮 膚瘙癢癥屬血虛濕蘊(yùn)皮膚證者；消風(fēng)止癢沖劑主要用于治療丘疹樣蕁麻疹；血 毒丸可治療多種皮膚冷熱病，但丸劑制備操作繁難，且不易控制成品的主藥含 量和溶解時限。而治療急性、亞急性濕疹的中成藥市場幾乎是一片空白。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是專門針對急性、亞急性濕疹病癥，研制一種原料來源充足 且價格低廉，質(zhì)量容易控制的國家藥典頒布的常用藥材為原料，制成的純口服 制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供該治療急性、亞急性濕疹藥物的制備方法。 本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)寶庫中的"生地黃散"為基礎(chǔ)，博采古 今各醫(yī)家用藥之長，結(jié)合醫(yī)院皮膚科多年治療急性、亞急性濕疹的經(jīng)驗廣納諸 方方義化裁而成。根據(jù)中醫(yī)清熱、除濕、涼血、解毒、清風(fēng)的原則，選用野菊 花、黃芩、生地黃、連翹等組成。
本發(fā)明的藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)
連翹28-36份 牡丹皮18-24份 甘草7-12份
連翹30-35份 牡丹皮20-24份 甘草8-12份
連翹32.5份 牡丹皮22份 甘草10份
野菊花40-58份 黃芩28-36份
地黃28-36份 赤芍18-24份 當(dāng)歸18-24份 茯苳皮28-36份
制備本發(fā)明藥物配方優(yōu)選重量配比范圍是 野菊花40-46份黃苳30-35份 地黃30-35份 赤芍20-24份
當(dāng)歸20-24份 茯苳皮30-35份
本發(fā)明藥物有最佳重量配比是 野菊花44份 黃芩32.5份
地黃32.5份 赤芍22份
當(dāng)歸22份 茯苓皮32.5份 將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是
(1) 取黃芩碎成25mm的粗片，加入10倍量沸水中，煎煮3次，每次1小時。 合并水煎液，放冷后濾過，濾液加熱至60。C，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為1-2，并保溫 30分鐘，放置過夜，濾過，沉淀水洗至PH4-5，低溫干燥，粉碎后過100目篩，
即得黃芩提取物，備用；
(2) 取野菊花、當(dāng)歸、連翹、丹皮混合后加8倍量水，浸泡4小時，用水 蒸氣蒸餾法提取6小時，收集揮發(fā)油，其水提取液及藥渣留用。取揮發(fā)油6倍 量的3-環(huán)糊精，溶于80倍量的蒸餾水中，加熱至6(TC，在不斷攪拌下滴加揮 發(fā)油，再攪拌一小時，冷藏(4-10°C)過夜，濾過，沉淀低溫干燥，粉碎，過 80目篩，即得P-環(huán)糊清包結(jié)物，備用；
(3) 取其余四味藥加水8倍量，煎煮兩次后，加入上述提取揮發(fā)油的藥渣
再共同煎煮一次，煎煮時間為每次一小時。合并三次水煎液，加入上述提取揮 發(fā)油后的水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10-1.15 (5(TC測)，加入處 主中總生藥量的6%的糊精，加熱溶解后噴霧干燥，即得水提物干粉，備用；
(4) 取黃芩提取物，0-環(huán)糊精包結(jié)物與水提物干粉加入15g甜菊素和適 量輔料混勻。
以上生產(chǎn)方法的確定，是基于組分中九味中藥的特點而選定的。其中野
菊花為中君藥，其主要化學(xué)成份為倍半萜、野菊花三醇、野菊花內(nèi)酯、黃酮類 化合物。其煎劑對于多種皮膚真菌，皰疹病毒等具有抑制作用。因其成分中的 揮發(fā)油和酚性成份在煎煮過程中幾乎完全損失，因此，宜采用提油水煎綜合法 的工藝，以保證其化學(xué)成分的提出。
黃芩為方中臣藥，其主要化學(xué)成分為黃酮類化合物，具有較廣的抗菌譜， 其浸膏和煎劑對堇色毛癬菌、奧杜盎氏小芽胞癬菌等近十種皮膚真菌有抗菌作 用?，F(xiàn)多將黃芩粗提物代替黃芩使用，因此，工藝中采用單獨提取黃芩的方法。
連翹的主要化學(xué)成份為揮發(fā)性成份、苯乙醇苷類、木脂素類等，具有抑制 病原微生物、解熱抗炎等作用。根據(jù)其化學(xué)成份的性質(zhì)，結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)用藥習(xí) 慣，采用提油水煎綜合法提取。
生地黃的主要化學(xué)成份為環(huán)烯醚萜、單萜、及其苷類等。其煎劑具有止血、 抗炎、抗癌、利尿等作用。傳統(tǒng)上均以水煎入藥，因此，工藝中采用水煎醇沉 法提取。
赤芍具有抗病原體、抗炎等作用，其主要化學(xué)成份為芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、 苯甲酰芍藥苷等，成分大多溶于水，且中醫(yī)常以水煎入藥，可采用水煎醇沉法 提取。
牡丹皮的主要化學(xué)成份為牡丹酚、單萜類和鞣質(zhì)，具有抗病原微生物、抗 炎、抗變態(tài)反應(yīng)等作用。因牡丹酚為小分子的酚性物質(zhì)，具有揮發(fā)性，因此， 工藝中也采取提油水煎綜合法提取。
當(dāng)歸的主要化學(xué)成份為揮發(fā)油、糖類、有機(jī)酸等，具有促進(jìn)機(jī)體免疫功能， 抗腫瘤，抗炎鎮(zhèn)痛，抗菌等作用。根據(jù)其化學(xué)成份的性質(zhì)，采用提油水煎綜合 法提取。
茯苓皮的主要化學(xué)成份為多糖類、三萜類、脂肪酸類等，具有利尿、抗腫 瘤等作用。中醫(yī)常以水煎入藥，故工藝中采用水煎醇沉法提取。
甘草的主要化學(xué)成份為三萜類、黃酮類、生特堿類等。中醫(yī)多以水煎入藥， 可采用水煎醇沉法提取。
根據(jù)藥物成分和部分研究資料及中醫(yī)用藥習(xí)慣，該方中黃芩采用單獨提取 黃荅苷粗品，野菊花，連翹、牡^"皮、當(dāng)歸采用提油水煎綜合法提取，揮發(fā)油
再進(jìn)行e-環(huán)糊精包裹，茯苓皮、生地黃、赤芍、甘草采用水煎醇沉法提取。 將上述藥物做了主要藥效學(xué)試驗和毒性研究其結(jié)果如下 一、主要藥效學(xué)試驗
以5. 7、 11. 4、 22. 8g生藥/kg灌胃給予大鼠，以8. 3、 16. 6、 33. 2g生藥/kg 灌胃給予小鼠，以8.3、 16.6、 33.2g生藥/kg灌胃給予小鼠，以8.3、 16.6、 33.2g生藥/kg灌胃給予大鼠，以8.3、 16.6、 33. 2生藥/kg灌胃給予小鼠，以 8.3、 16.6、 33.2g生藥/kg灌胃給予豚鼠。通過實驗證明，具有
1、 抑菌作用
在體個，對所試的12株細(xì)菌菌株中的金黃色葡萄球菌、肺炎桿菌、類白喉 桿菌等10株菌株具有不同程度的抑制和殺滅作用；在體內(nèi)，對小鼠感染臨床金 黃色葡萄球菌，具有促進(jìn)皮膚愈合和減少動物死亡的作用。
2、 抗炎作用
能顯著抑制二甲苯引起的耳廓腫脹，對大鼠棉球肉芽腫的形成具有明顯抑 制作用。
3、 止癢作用
對于磷酸組織胺所致的豚鼠瘙癢感，能夠增加磷酸組織胺總量、提高致癢 閾值，具有明顯的止癢作用。
4、 鎮(zhèn)痛作用
對光電刺激致小鼠尼尾反應(yīng)和醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)，均有明顯的抑制作用。
5、 對免疫功能的影響
對小鼠特異性細(xì)胞免疫功能和非特異性細(xì)胞免疫功能具有明顯的增強(qiáng)作 用，對小鼠特異性體液免疫功能無明顯的增強(qiáng)作用。
此外，皮膚損傷性濕熱型模型試驗表明，各劑量組對大鼠表皮外傷感染均 有明顯的促愈合作用，對稀硫酸燒灼大鼠皮膚所致皮炎具有一定的治療作用。
二、毒性研究
1、急性毒性試驗
1. l小鼠灌胃給藥最大耐受性的測定
以16號灌胃針頭能夠抽取的最大混懸濃度和最大灌胃體積一日內(nèi)灌胃給 藥兩次，連續(xù)觀察10天。其最大耐受量為279. 3g生藥/kg，相當(dāng)于臨床人用量 的337倍；最小致死量為319.2g生藥/kg，相當(dāng)于臨訂人用量的385倍。
1. 2小鼠皮下注射給藥最大耐受量的測定
以通過7號注射針頭的最大混懸濃度一次皮下注射給藥，連續(xù)觀察10曰。 其最大耐受量為53. 2g生藥/kg，相當(dāng)于臨床口服人用量的64倍；最小致死量 為66.5g生藥/kg，相當(dāng)于臨床口服人用量的80倍。
2、 長期毒性試驗
大鼠分別灌胃48、 16g生藥/kg (相當(dāng)于臨床用藥劑量的58倍和19倍)連 續(xù)6周，1/3大鼠停藥后觀察兩周。結(jié)果顯示除給藥期第4-6周雄性大鼠在高
劑量組體重增長緩慢外，動物的一般狀況良好，各周大鼠飼料食入量基本一致， 血液學(xué)10項指標(biāo)、血清生化學(xué)10項指標(biāo)、臟器系統(tǒng)和病理組織學(xué)檢查等，未 見明顯毒性反應(yīng)。
本發(fā)明藥物根據(jù)臨床II期、III期按照GCP原則，進(jìn)臨床試驗方案設(shè)計，試 驗采用隨機(jī)，雙肓雙模擬，陽性藥平行對照，多中心試驗的觀察方法結(jié)果證明 有下述優(yōu)點1、對濕瘡濕熱蘊(yùn)膚證(急性濕疹、亞急性濕疹)有較好治療作用， 能較好地改善濕瘡濕熱蘊(yùn)膚證(.急性濕疹、亞急性濕疹)所致的瘙癢、皮損、 口干口苦、便溏或便干、尿黃、舌紅、舌苔黃或黃膩等中醫(yī)濕熱蘊(yùn)膚證證候。2、 in期臨床試驗過程中，未見試驗藥物有關(guān)的異常改變及其它明顯不良反應(yīng)。III 期臨床試驗結(jié)論與II期臨床試驗結(jié)論具有一致性，進(jìn)一步驗證了本發(fā)明藥物臨 床應(yīng)用具有較好的治療作用。3、根據(jù)治療前后進(jìn)行的血常規(guī)、尿常規(guī)，大便常 規(guī)及心、肝、賢功能進(jìn)行觀察，未見有臨床意義的異常指標(biāo)及其它不良反應(yīng)， 表明該藥安全性較好。4、本藥治好后的急性、亞急性濕疹不易復(fù)發(fā)。
具體實施例方式
實施例
按下述配比稱取原料
野菊花44kg 黃芩32.5kg 連翹32.5kg
地黃32.5kg 赤芍22kg 牡丹皮22kg當(dāng)歸22kg 茯苳皮32.5kg 甘草10kg
將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是
1、 先取黃芩碎成25mm的粗片，加入10倍量沸水中，煎煮3次,每次1小時。 合并水煎液，放冷后濾過，濾液加熱至6(TC，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為1.5，并保溫 30分鐘，放置過夜，濾過，沉淀水洗至ra4.5，低溫干燥，粉碎后過100目篩， 即得黃芩提取物，備用；
2、 再取野菊花、當(dāng)歸、連翹、丹皮混合后加8倍量水，浸泡4小時，用水 蒸氣蒸餾法提取6小時，收集揮發(fā)油，其水提取液及藥渣留用。取揮發(fā)油6倍 量的P-環(huán)糊精，溶于80倍量的蒸餾水中，加熱至6(TC，在不斷攪拌下滴加揮 發(fā)油，再攪拌一小時，冷藏8'C過夜，濾過，沉淀低溫干燥，粉碎，過80目篩， 即得P-環(huán)糊清包結(jié)物，備用；
3、 再取其余四味藥加水8倍量，煎煮兩次后，加入上述提取揮發(fā)油的藥渣 再共同煎煮一次，煎煮時間為每次一小時。合并三次水煎液，加入上述提取揮 發(fā)油后的水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 10 (5(TC測)，加入處主中總 生藥量的6%的糊精，加熱溶解后噴霧干燥，即得水提物干粉，備用；
4、 取黃苓提取物，3-環(huán)糊精包結(jié)物與水提物干粉加入15g甜菊素和適量 輔料混勻。
權(quán)利要求
1、一種治療急性、亞急性濕疹的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑野菊花40-58份 黃芩28-36份連翹28-36份地黃28-36份赤芍18-24份牡丹皮18-24份當(dāng)歸18-24份茯苓皮28-36份 甘草7-12份
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療急性、亞急性濕疹的藥物，其中各原料的重量配 比是野菊花40-46份 黃芩30-35份 連翹30-35份 地黃30-35份 赤芍20-24份 牡丹皮20-24份當(dāng)歸20-24份茯苓皮30-35份甘草8-12份
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療急性、亞急性濕疹的藥物，其中各原料的重量配 比是野菊花44份 黃苳32.5份 連翹32.5份地黃32.5份 赤芍22份 牡丹皮22份當(dāng)歸22份 茯苳皮32.5份 甘草10份
4、 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3所述的治療急性、亞急性濕疹的藥物的生產(chǎn)方法， 其特征在于(1) 取黃芩碎成25mm的粗片,加入10倍量沸水中，煎煮3次，每次1小時j 合并水煎液，放冷后濾過，濾液加熱至6(TC，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為1-2，并保溫 30分鐘，放置過夜，濾過，沉淀水洗至PH4-5，低溫干燥，粉碎后過100目篩， 即得黃芩提取物；(2) 取野菊花、當(dāng)歸、連翹、丹皮混合后加8倍量水，浸泡4小時，用水 蒸氣蒸餾法提取6小時，收集揮發(fā)油，其水提取液及藥渣留用；取揮發(fā)油6倍量的β-環(huán)糊精，溶于80倍量的蒸餾水中，加熱至60℃，在不斷攪拌下滴加揮發(fā)油，再攪拌一小時，冷藏(4-10℃)過夜，濾過，沉淀低溫干燥，粉碎，過 80目篩，即得β-環(huán)糊清包結(jié)物，備用；(3) 取其余四味藥加水8倍量，煎煮兩次后，加入上述提取揮發(fā)油的藥渣再共同煎煮一次，煎煮時間為每次一小時；合并三次水煎液，加入上述提取揮 發(fā)油后的水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10-1.15 (50℃測)，加入處 主中總生藥量的6%的糊精，加熱溶解后噴霧干燥，即得水提物干粉；(4) 取黃芩提取物，β -環(huán)糊精包結(jié)物與水提物干粉加入15g甜菊素和適量輔料混勻。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療急性、亞急性濕疹的藥物，它是以野菊花、黃芩、連翹、地黃、赤芍、牡丹皮、當(dāng)歸、茯苓皮、甘草為原料，根據(jù)每味中藥的不同特性，分別以粉碎、干燥、蒸餾冷藏、煎煮等項處理后按比例制成。本發(fā)明配比和生產(chǎn)方法獨特，治療效果甚佳。
文檔編號A61K36/185GK101199652SQ200610136888
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者李義海 申請人:李義海