專利名稱:包含考布他汀和抗癌劑的組合的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥的含有1,2-二苯乙烯衍生物和抗癌劑的治療組合,其中所說的抗癌劑諸如紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物堿、表鬼臼毒素及抗生素。
本發(fā)明涉及聯(lián)合使用1,2-二苯乙烯衍生物和其它抗癌藥物治療癌癥、特別是實體瘤,本發(fā)明還涉及這種聯(lián)用在改進的抗癌治療中的用途,以及這些有效成分在治療(療法)、抑制和改善腫瘤中的用途。
背景技術:
目前,用于治療和抑制腫瘤、特別是惡性實體瘤的化學治療劑有很多種。雖然這些治療劑都具有減小腫瘤的效果,但是用這些已知治療劑實現(xiàn)治愈常常是不可能的,這歸因于癌癥獲得對治療劑的耐受性、腫瘤復發(fā)等等。因此,需要更優(yōu)秀的抗腫瘤劑。
1,2-二苯乙烯衍生物,具有順式-1,2-二苯乙烯作為基本骨架,已知具有強的有絲分裂抑制活性和細胞毒性,但大部分1,2-二苯乙烯衍生物仍不能作為藥劑來使用,因為它們的水溶性很低。
近來,人們發(fā)現(xiàn)了某些對微管蛋白聚合具有抑制活性的1,2-二苯乙烯衍生物,其水溶性也得到改進。這包括考布他汀(Combretastatin)-A4磷酸化的前體藥物(參見美國專利5,561,122)以及美國專利5 674 906中公開的1,2-二苯乙烯衍生物。這些1,2-二苯乙烯衍生物的臨床應用似乎越來越有希望。
本發(fā)明的一個目的是開發(fā)優(yōu)秀的抗腫瘤劑,具體說,是開發(fā)能夠改進1,2-二苯乙烯衍生物有效性的藥物制劑,特別是開發(fā)和提供在治療惡性腫瘤方面顯示卓越安全性和有效性的抗腫瘤劑。
據(jù)發(fā)現(xiàn),1,2-二苯乙烯衍生物,與另一種抗癌劑如紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、表鬼臼毒素、抗生素及長春花生物堿一起給藥時,對抑制腫瘤的生長具有改進的治療效果。
其中,可以與1,2-二苯乙烯衍生物聯(lián)用或者復合使用的物質,是紫杉烷,如紫杉醇、泰索帝(taxotere)或它們的類似物;烷基化劑,如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(isosfamide)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派或達卡巴嗪;抗代謝物,如嘧啶類似物,例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷卡培他濱(capecitabine)和吉西他濱(gemcetabine)或其類似物,如2-氟脫氧胞苷;葉酸類似物,如甲氨蝶呤、idatrexate或曲美沙特;紡錘體毒素,包括長春花生物堿,如長春堿、長春新堿、維諾利賓和長春地辛或者它們的合成類似物,如諾威本(navelbine),或雌氮芥和紫杉烷類化合物(taxoid);表鬼臼毒素,如依托泊苷或鬼臼噻吩苷;抗生素,如柔紅霉素、阿霉素、博來霉素或絲裂霉素,酶,如L-天冬酰胺酶、拓撲異構酶抑制劑,如托泊替堪或吡啶苯并吲哚衍生物以及各種藥劑,如甲基芐肼、米托蒽醌和生物反應調節(jié)劑或生長因子抑制劑,如干擾素或白介素。
紫杉烷(如,紫杉醇和泰索帝)和長春花生物堿(如,長春新堿和長春堿),被認為是抗微管劑,其通過破壞細胞微管的正常功能來干擾細胞的分裂。烷基化劑(如,環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派或達卡巴嗪)通常通過烷基化DNA來產生細胞毒素活性,由此直接干擾細胞的生殖周期。抗代謝物通過將假的核苷酸替代到細胞DNA中來發(fā)揮細胞毒素活性,由此干擾細胞分裂或抑制DNA復制所必需的酶。表鬼臼毒素,如依托泊苷和鬼臼噻吩苷,是拓撲異構酶的抑制劑。抗生素,如阿霉素和柔紅霉素,也被認為通過抑制拓撲異構酶II來發(fā)揮作用。
發(fā)明內容
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),將這些各種抗癌劑與1,2-二苯乙烯衍生物的聯(lián)合,在治療很多實體瘤中特別有效。其中,有效的1,2-二苯乙烯衍生物是考布他汀A-4以及這種化合物的衍生物,(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯,其可以稱作式II的產物。這兩種化合物顯出強的有絲分裂抑制活性、細胞毒性并且抑制微管蛋白聚合。
考布他汀A-4具有下式 式II的產物具有下式 這種考布他汀幾乎不溶于水并且可以鹽的形式使用,例如鹽酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和氨基酸鹽。
1,2-二苯乙烯衍生物的制造,其可以為藥學可接受的鹽、水合物和溶劑化物的形式,以及含有上述化合物、其惰性藥學可接受的載體和/或稀釋劑的口服和/或腸胃外用藥物組合物的制造,在美國專利5,525,632、5,731,353和5,674,906中針對式II的產物和前體藥物得到了公開。這些專利公開了1,2-二苯乙烯衍生物,包括當單獨使用的考布他汀式II的產物,具有體內抑制癌癥的效果,它們引入本文作為參考。
近來發(fā)現(xiàn),考布他汀Z和選自紫杉烷類化合物、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物堿、表鬼臼毒素及抗生素的抗癌劑的復合藥物可顯著減少腫瘤體積的發(fā)展,這種效果顯著大于將各化合物單獨施用給感染腫瘤的哺乳動物時所預料的結果。
因此,本發(fā)明希望提供一種新的抗腫瘤藥劑,例如,抗癌癥的化學治療藥物(癌癥化療劑),該藥劑同時或單獨地含有兩種類型的活性成分,即1,2-二苯乙烯衍生物和另一種抗癌化合物。
本發(fā)明涉及含有1,2-二苯乙烯衍生物和抗癌劑的抗腫瘤劑。
本發(fā)明還包括聯(lián)合治療,其中將1,2-二苯乙烯衍生物和另一種抗癌劑制備成兩個單獨的藥物制劑,并且以同時、半同時、單獨或分隔一段時間的方式施用給需要治療的患者。
具體實施例方式
施用本發(fā)明的抗腫瘤劑所抗的腫瘤包括在動物、特別是人類中出現(xiàn)的所有類型的腫瘤。優(yōu)選,本發(fā)明的抗腫瘤劑可以用于抑制人類的腫瘤細胞的增生。本發(fā)明的抗腫瘤劑是藥物制劑,其中使用至少兩種化合物來治愈(治療)或者抑制腫瘤。
抗腫瘤劑的給藥形式沒有特別的限制。抗癌劑可以靜脈內、腸胃外和口服方式常規(guī)給藥。本發(fā)明還包括一種抗腫瘤劑,該抗腫瘤劑由具有明顯不同給藥形式的兩種化合物的復合藥物構成。
本發(fā)明中所用的1,2-二苯乙烯衍生物具有順式-1,2-二苯乙烯作為基本骨架并且顯示體內微管蛋白聚合抑制活性和/或抗腫瘤活性。本發(fā)明的1,2-二苯乙烯衍生物還包括可以體內轉化成1,2-二苯乙烯衍生物的前體藥物。所有形式的適宜的藥學允許的衍生物,如其鹽、酯、酰胺、溶劑化物(溶劑化產物)和水合物,都可以用作本發(fā)明中的1,2-二苯乙烯衍生物,前提條件是,這些衍生物當體內使用時顯示抗腫瘤活性。
式II的產物的前體藥物優(yōu)選是氨基酸鹽。
具代表性的1,2-二苯乙烯衍生物由以下通式(I)或(II)之一來表示。
氨基酸可以列舉為α-氨基酸、β-氨基酸和y-氨基酸。優(yōu)選的氨基酸的實例包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、組氨酸等。特別是,從藥物的效果和安全性方面考慮,優(yōu)選蘇氨酸和絲氨酸。盡管這些氨基酸的任一種可以具有L-、D-或DL-的形式,但優(yōu)選L-形式。
如上所述,本發(fā)明的1,2-二苯乙烯衍生物是其結構具有順式-1,2-二苯乙烯骨架并且顯示微管蛋白聚合抑制活性和/或抗腫瘤活性的化合物。這種1,2-二苯乙烯衍生物的實例是考布他汀-A4和式II的產物,它們在現(xiàn)有技術出版物中有所公開,如美國專利4,996,237,5,561,122和5,430,062,這些專利公開物中描述的現(xiàn)有技術的1,2-二苯乙烯衍生物以及美國專利5,525,632和5,731,353中描述的式(II)的考布他汀,可以用于本發(fā)明的1,2-二苯乙烯衍生物,只要它們符合本發(fā)明中的1,2-二苯乙烯衍生物的定義。
上述提及的1,2-二苯乙烯衍生物可以通過常規(guī)的技術來制造,包括上述已知出版物中公開的方法。
在本發(fā)明的1,2-二苯乙烯衍生物中,有1,2-二苯乙烯的鹽、酯和其它衍生物以及可以體內轉化成1,2-二苯乙烯衍生物的衍生物,只要這些1,2-二苯乙烯衍生物在動物體內表現(xiàn)出上述的目標活性。
在由以上通式(II)所示的化合物中,是由下式(IIa)所示的化合物 式(IIa)的化合物,可溶于水并且可以是鹽的形式,例如鹽酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽等等。
當要使用本發(fā)明的抗腫瘤劑時,可以將足以抑制腫瘤增生量的1,2-二苯乙烯衍生物與選自以下的化合物聯(lián)合紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物堿、表鬼臼毒素和抗生素,并且施用給需要治愈、緩解腫瘤的患者、動物、特別是人,尤其是患有腫瘤細胞增生的人,以便抑制所說的腫瘤細胞的增生。
本發(fā)明還涉及含有根據(jù)本發(fā)明的復合藥物的藥物組合物。
構成這種復合藥物的產品可以同時、獨立或分隔一段時間的方式給藥,以便獲得復合藥物的最大有效性;對各自給藥而言,在其期間內,給藥方式可以是從快速給藥到連續(xù)灌注各不相同。
所以,對于本發(fā)明的目的,復合藥物不排除性地限于將構成成分通過物理性聯(lián)合所獲得的復合藥物,而且包括允許獨立給藥的復合藥物,其可以同時或者以分隔一段時間的形式給藥。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案之一是將抑制腫瘤細胞增生有效量的化合物IIa與泰索帝、阿霉素或長春新堿聯(lián)合用藥,來抑制腫瘤細胞的增生。
“抑制腫瘤細胞的增生”是指抑制對治療敏感的腫瘤細胞的增生,其中所說的治療包括給例如患有腫瘤細胞增生的人施用有效量的1,2-二苯乙烯衍生物,如考布他汀IIa,和紫杉烷類化合物,如紫杉醇、泰索帝及它們的衍生物。在可接受的病例中,這種給藥可抑制腫瘤細胞的增生或減少腫瘤的可測尺寸。在最佳的病例中,腫瘤得到完全消退。
如上所述,給人施用本發(fā)明抗腫瘤劑的方法沒有特別的限制,以致于可以口服或者通過靜脈內、皮下或肌內途經腸胃外給藥。為提高有效性,優(yōu)選通過靜脈內和皮下給藥途經的腸胃外給藥,即,通過輸注等等。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的給藥方法中,可以將1,2-二苯乙烯衍生物與紫杉烷類化合物同時給藥,或者將此兩種化合物以可選順序給藥。給藥的實際所需方法和順序取決于所用的1,2-二苯乙烯的單個制劑和所用的其它抗癌化合物(例如泰索帝、阿霉素或長春花生物堿)的單個制劑、正在治愈的各腫瘤細胞和正在治療的各個宿主而不同。在預先給定的條件下施用1,2-二苯乙烯衍生物和輔助的抗癌化合物的最佳方法和順序,可由本領域技術人員借助于常規(guī)技術和本說明書中所含的信息作適宜選擇。
本發(fā)明的抗腫瘤劑足以充當本發(fā)明的含有兩種活性成分的藥物制劑,這兩種活性成分獨立地包含在不同藥物制劑中,以聯(lián)合藥物的形式使用。應當注意的是,含有其它藥劑(第三和第四種藥用成分等等)如其它抗腫瘤劑的藥物制劑,當然也可屬于本發(fā)明的范圍,只要這些藥物制劑中含有本發(fā)明所用的有效成分。
作為在本發(fā)明抗腫瘤劑中使用的適宜的藥學可接受的載體和稀釋劑,可以適當使用本領域技術人員已知的制備藥物制劑所用的載體等。本發(fā)明的抗腫瘤劑可以腸胃外給藥,如上所討論的那樣。在此情形中,通過用本領域技術人員已知的各種不同方法,將抗腫瘤劑與藥學可接受的載體一起制成靜脈內輸注袋。優(yōu)選,通過常規(guī)技術,將藥劑制成如單位劑量形式及冷凍干燥制劑的形式,并且給藥時,在水或其它適宜的輸注液體中再制備。
本發(fā)明抗腫瘤劑的藥物制劑中兩種成分的比例可以在很寬的范圍內變化,取決于很多因素,如所需的給藥量,并且取決于所用的藥學可接受的載體。至于在作為本發(fā)明抗腫瘤劑的藥物制劑施用1,2-二苯乙烯衍生物時的量或聯(lián)合中,優(yōu)選以大約0.01-1000并且特別是大約0.1-100重量份的1,2-二苯乙烯衍生物,對1重量份的本發(fā)明作為抗腫瘤劑的藥物制劑中存在的輔助抗癌化合物,來使用1,2-二苯乙烯衍生物。因此,當欲給患者施用本發(fā)明的含有兩種活性成分的藥物制劑時,以能夠達到上述所定義給藥范圍的量來施用藥物制劑。
如果欲分步施用藥物制劑時,則可以將上述定義的給藥范圍設定為單獨藥物制劑的平均比例。
下面,將參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方案對本發(fā)明作更詳細描述。應當注意的是,它們僅以實施例的形式給出,并且沒有限制本發(fā)明的意圖。
復合藥物的有效性可以通過測定其的治療協(xié)同作用來證明。如果其的治療效果優(yōu)于以最佳劑量使用的一種或另一種構成成分,則復合藥物表現(xiàn)出治療協(xié)同作用(T.H.Corbett等,癌癥治療報告(CancerTreatment Reports),66,1187(1982))。
復合藥物的有效性也可以通過在所針對的研究中比較復合藥物的最大耐受劑量與單獨構成成分各自的最大耐受劑量來證明。這種有效性可以定量化,例如,通過log10細胞殺死率,其可以通過下式來測定log10被殺細胞=T-C(天數(shù))/3.32×Td其中T-C表示細胞生長所花費的時間,其是處理組(T)的腫瘤達到預定值(例如,1g)并且對照組(C)的腫瘤達到相同值所需的平均時間,按天數(shù)計,并且Td表示對照組中腫瘤體積加倍所必需的時間,按天數(shù)計。(T.H.Corbett等,癌癥(Cancer),40,2660.2680(1977);F.M.Schabel等,癌癥藥物開發(fā)(Cancer Drug Development),B部,癌癥研究的方法(Methods in Cancer Research),17,3-51,NewYork,Academic Press Inc.(1979))。如果log10細胞殺死率大于或等于0.7,則產物被認為有活性。如果log10細胞殺死率大于2.8,則產物被認為非常有活性。
當復合藥物以其自己最大耐受劑量使用時的log10被殺細胞,大于最好的構成成分單獨給藥時的log10被殺細胞的值,則表現(xiàn)出治療協(xié)同作用,其中在所說的復合藥物的最大耐受劑量中,各構成成分通常以不超過自己最大耐受劑量的劑量存在。
本發(fā)明中,可以將足以抑制腫瘤增生量的1,2-二苯乙烯衍生物,如考布他汀,與另一種抗癌劑,如紫杉烷類化合物、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物堿、表鬼臼毒素和抗生素一起使用,并且施用給需要治愈、緩解或抑制腫瘤的哺乳動物、特別是患有腫瘤細胞增生的人,以便抑制腫瘤細胞的生長。
“抑制腫瘤細胞的增生”是指抑制對治療敏感的腫瘤細胞的增生,其中所說的治療包括給患有腫瘤細胞增生的人施用有效量的考布他汀和有效量的如下所述的第二種抗癌化合物。在可接受的病例中,這種給藥可抑制腫瘤細胞的增生或減少腫瘤的可測尺寸。在最佳的病例中,腫瘤得到完全消退。
如上所述,給待治療的哺乳動物施用本發(fā)明抗腫瘤劑的方法沒有特別的限制。它們可以口服或者腸胃外給藥,例如通過靜脈內、皮下或肌內途經。為提高有效性,優(yōu)選將考布他汀腸胃外給藥,例如通過靜脈內和皮下給藥,通過輸注等等。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的給藥方法中,可以將考布他汀與另一種抗癌劑同時給藥,或者將此兩種化合物以可選順序給藥。實際中,給藥的方法和順序取決于所用考布他汀的單個制劑、第二種抗癌劑的單個制劑、正在治愈的各腫瘤細胞和正在治療的各個宿主而不同。施用考布他汀和第二種抗癌劑的最佳方法和順序,可由本領域技術人員借助于常規(guī)技術和本說明書中所含的信息作適宜選擇。
考布他汀及選自紫杉烷類化合物、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物堿、表鬼臼毒素和抗生素的抗癌劑的有效腫瘤增生抑制量,是指在患有腫瘤細胞增生的人中抑制對給藥敏感的腫瘤細胞的增生的治愈單位。實際所需的治愈單位取決于所用考布他汀的單個劑量形式、所用輔助抗癌劑的單個劑量形式、正在治愈的各腫瘤細胞和正在治療的各個宿主而不同。在預先給定的條件下的最佳治愈單位可由本領域技術人員借助于治愈測試單位和本說明書中所含的信息進行適宜選擇。
本發(fā)明的抗腫瘤劑是含有至少考布他汀和一種如上所述抗癌化合物的藥物制劑,以致于這兩種活性成分可以混合物的形式包含在藥物制劑中。然而,本發(fā)明中的這兩種活性成分還可以獨立地包含在不同的藥物制劑中,順序地并且聯(lián)合使用。應當注意的是,含有其它藥劑(第三和第四種藥用成分等等)如其它抗腫瘤劑的藥物制劑,當然也可屬于本發(fā)明的范圍,只要這些藥物制劑中含有本發(fā)明所用的有效成分。此外,本發(fā)明的抗腫瘤劑中可以含有對本發(fā)明的任何藥物制劑來說是藥學可接受的載體、稀釋劑和其它物質(本發(fā)明的含有兩種成分的單一藥物制劑,以及用于聯(lián)合藥用的單獨分別含有兩種成分之一的獨立的藥物制劑)。
下面,將參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方案對本發(fā)明作更詳細描述。應當注意的是,它們僅以實施例的形式給出,并且沒有限制本發(fā)明的意圖。
按照以下組成,使用分別由以下化學式(1)和(2)表示的化合物,考布他汀Z和A-4,來制備輸注用藥物制劑 化合物(I)(以磷酸鹽的形式)10mg吐溫80 0.5ml和生理鹽水 9.5ml化合物(IIa)(以鹽酸鹽的形式) 5mg吐溫80 0.5ml和生理鹽水 9.5ml
紫杉醇、泰索帝及其衍生物的制備,是例如歐洲專利EP0,253,738和EP0,253,739及國際申請PCT WO92/09,589的主題并且引入本文作為參考。
所用的紫杉烷的劑量,取決于待治療患者的區(qū)別性的因素,通常為1-10mg/kg腹膜內給藥或者1-3mg/kg靜脈內給藥。
抗腫瘤效果和安全性測試按照以下方式可以實驗性測定復合藥物對實體瘤的有效性以動物作實驗,通常為小鼠,在第0天給兩側皮下移植30-60mg腫瘤片段。將患上腫瘤的動物混合,然后進行各種治療處理和對照處理。當治療深度腫瘤的時候,讓腫瘤發(fā)展成合意的大小,并且排除腫瘤發(fā)育不足的動物。將所選的動物隨機分布,進行治療處理和對照處理。將沒有患上腫瘤的動物也如同患上腫瘤的動物一樣進行相同處理,以便能夠區(qū)分毒性效果與對腫瘤的特定效果?;瘜W治療通常從移植后的3-22天開始,取決于腫瘤的類型,并且對動物每天進行觀測。每周對不同組的動物稱重3次或4次,直至達到最大重量損失,然后對這些組的動物至少每周稱重一次,直至試驗結束為止。
每周對腫瘤測定2次或3次,直至腫瘤達到大約2g,或者直至動物死亡(如果死亡是在腫瘤達到2g之前發(fā)生)。將死亡的動物尸體解剖。
根據(jù)記錄的不同參數(shù)來測定抗腫瘤活性,如劑量(mg/kg)、給藥模式、給藥時間、細胞毒性、毒性和對數(shù)細胞殺死率。
為研究復合藥物對白血病的作用,給動物移植特定數(shù)量的細胞,并且測定抗腫瘤活性,通過測定受治療的小鼠相對于對照小鼠所增加的存活時間。對P388白血病而言,如果所增加的存活時間大于27%,則產物被認為有活性,如果大于75%,則認為非常有活性。
以下匯報將考布他汀與各種化學治療劑,如泰索帝(紫杉烷)、阿霉素(抗生素)和長春新堿(長春花生物堿),的復合藥物所獲得的結果,這種復合藥物以它們最佳的劑量使用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和順鉑復合藥物的體內評價
BCM-1209(09.20.00-01.29.01)所用的簡寫HNTD=最高無毒劑量;T-C=腫瘤生長延遲;LcK=對數(shù)細胞殺死率;RR=反應比;PR=部分反應;CR=完全反應;TFS=無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和順鉑的復合藥物具有協(xié)同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和維諾利賓復合藥物的體內評價
BCM-1234(11.23.00-05.10.01)*對有限數(shù)量的發(fā)展腫瘤的小鼠進行評價的對數(shù)細胞殺死率,組中其它的小鼠都為無腫瘤存活者。
所用的簡寫HNTD=最高無毒劑量;T-C=腫瘤生長延遲;LcK=對數(shù)細胞殺死率;RR=反應比;PR=部分反應;CR=完全反應;TFS=無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和維諾利賓(vinorelbine)的復合藥物具有協(xié)同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和多西他奇復合藥物的體內評價
BCM-1269(09.04.01-03.08.02)*對有限數(shù)量的發(fā)展腫瘤的小鼠進行評價的對數(shù)細胞殺死率,組中其它的小鼠都為無腫瘤存活者。
所用的簡寫HNTD=最高無毒劑量;T-C=腫瘤生長延遲;LcK=對數(shù)細胞殺死率;RR=反應比;PR=部分反應;CR=完全反應;TFS=無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和多西他奇(Docetaxel)的復合藥物具有協(xié)同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和阿霉素復合藥物的體內評價
BCM-1262(07.23.01-02.14.02)*對有限數(shù)量的發(fā)展腫瘤的小鼠進行評價的對數(shù)細胞殺死率,組中其它的小鼠都為無腫瘤存活者。
所用的簡寫HNTD=最高無毒劑量;T-C=腫瘤生長延遲程度;LcK=對數(shù)細胞殺死率;RR=反應比;PR=部分反應;CR=完全反應;TFS=無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和阿霉素的復合藥物具有協(xié)同作用。
化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和CPT-11復合藥物的體內評價
BCM-1184(06.06.00-07.24.00)所用的簡寫HNTD=最高無毒劑量;T-C=腫瘤生長延遲程度;LcK=對數(shù)細胞殺死率;RR=反應比;PR=部分反應;CR=完全反應;TFS=無腫瘤的存活者。
結論化合物(IIA)(以鹽酸鹽的形式)和CPT-11的復合藥物導致完全反應數(shù)量增加切對數(shù)細胞殺死率增加。
根據(jù)本發(fā)明的含有1,2-二苯乙烯衍生物和輔助抗癌化合物的抗腫瘤劑,其中所說的輔助抗癌化合物如紫杉烷、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物堿、表鬼臼毒素和抗生素,以復合藥物或以混合物的形式,可以用作癌癥化學治療藥物,由于1,2-二苯乙烯如考布他汀Z與如上所述的另一種抗癌劑的復合藥物具有治療性并且有時具有協(xié)同作用,它們在治療、抑制和預防癌癥、特別是實體癌方面高度有效。
權利要求
1.用于治療實體瘤的藥物組合,其包含有效量的多西他奇和有效量的考布他汀,其中所述考布他汀具有下式結構
2.權利要求1的藥物組合,其中所說的考布他汀為鹽酸鹽的形式。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有1,2-二苯乙烯衍生物和選自紫杉烷、長春花生物堿、烷基化劑、抗代謝物、表鬼臼毒素及抗生素的抗癌化合物作為活性成分的抗腫瘤組合。本發(fā)明還提供施用這些藥物制劑治療實體癌等的方法。
文檔編號A61K31/138GK1935134SQ20061013887
公開日2007年3月28日 申請日期2002年3月15日 優(yōu)先權日2001年3月15日
發(fā)明者M-C·比斯里 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司