專利名稱：：一種以羅紅霉素與鹽酸氨溴索為活性成分的口腔崩解片及其制備方法、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以羅紅霉素與鹽酸氨溴索為活性成分的口腔崩解片及其制備方法、用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：羅紅霉素為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要作用于革蘭陽性菌、厭氧菌、衣原體和支原體等。其體外抗菌作用與紅霉素相類似，對鏈球菌、杜克雷嗜血桿菌、沙眼衣原體、肺炎支原體、口腔或陰道厭氧菌等的活性與紅霉素類似；對彎曲桿菌、百日咳桿菌及流感嗜血桿菌的作用不如紅霉素類；對結(jié)核分枝桿菌、大部分非典型性分枝桿菌、空腸彎曲菌、白喉桿菌、出血敗血性巴斯德菌也有抑制作用；對G菌無抗菌活性。某些細(xì)菌對紅霉素和本品有交叉耐藥性，本品對支原體、衣原體及軍團(tuán)菌感染特別有效。體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)1～4倍。鹽酸氨溴索具有促進(jìn)粘液排除的作用及溶解分泌物的特性?？纱龠M(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排出及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。應(yīng)用氨溴索治療時，病人黏液的分泌可恢復(fù)至正常狀態(tài)?？人约疤盗客ǔｏ@著減少，呼吸道黏膜上的表面活性物質(zhì)因而能發(fā)揮其正常的保護(hù)功能。急性毒性試驗中LD50小鼠，口服300mg/kg；靜注140mg/kg。氨溴索的毒性指數(shù)非常低。氨溴索無致突變性(Ames和微核試驗)。對于小鼠及大鼠的致癌性研究顯示，氨溴索無致癌性?？谇槐澜馄瑸橐环N新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。它能在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。具有吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；腸道殘留少，副作用少；避免肝腸的首過效應(yīng)等特點。因此將藥物制備成口腔崩解片后方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該劑型上市。羅紅霉素鹽酸氨溴索的復(fù)方制劑在印度已經(jīng)上市。但是均為普通制劑。羅紅霉素水中溶解度極低，幾乎不溶于水，因此一般普通劑型往往容易出現(xiàn)溶出緩慢、生物利用度低的不足。因此，將該復(fù)方制備成口腔崩解片，能使藥物迅速溶出和吸收，有利于提高羅紅霉素生物利用度。但是，羅紅霉素味極苦，鹽酸氨溴索味苦，欲將其制備成口腔崩解片，對兩種主藥進(jìn)行掩味和矯味處理非常重要，這也是研究開發(fā)本復(fù)方口崩片的關(guān)鍵技術(shù)所在。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種具有良好口感、藥物溶出迅速的復(fù)方羅紅霉素氨溴索口腔崩解片的制備方法，并且提供了對羅紅霉素及氨溴索進(jìn)行掩味和矯味處理的方法和技術(shù)，以及口腔崩解片的制備方法。本發(fā)明中羅紅霉素的用量為每單位劑量為25mg-300mg。優(yōu)選為50mg-150mg。所述的鹽酸氨溴索的用量為每單位劑量為10mg-90mg。優(yōu)選為15-30mg。羅紅霉素與鹽酸氨溴索的重量比為5∶1或10∶3。具體來說，本發(fā)明的制劑單位劑量含有以下用量的藥物活性成分羅紅霉素50mg+鹽酸氨溴索15mg，或是羅紅霉素150mg+鹽酸氨溴索30mg。由于口腔崩解片要求在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備口腔崩解片的關(guān)鍵。其中最為關(guān)鍵的是掩味劑、矯味劑的選擇以及本制劑的各種輔料種類、配比的選擇，尤其是崩解劑的選擇。本發(fā)明經(jīng)過選擇，找到了適合本發(fā)明口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來增加口腔崩解片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發(fā)明中填充劑優(yōu)選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種。粘合劑和潤滑劑的加入是為了便于制劑的制備和成型。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規(guī)定時間內(nèi)完全崩解至關(guān)重要。本發(fā)明崩解劑選擇包括低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一或其中幾種的混合物。在口腔崩解片中可以加入適量泡騰劑，有助于片劑的崩解，并且適量的酸還可以調(diào)節(jié)口味。本發(fā)明選擇的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，或堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。由于羅紅霉素和氨溴索的口味均苦，必須進(jìn)行一系列的掩味處理。有文獻(xiàn)報道用丙烯酸樹脂L和R、或是MC、EC對藥物進(jìn)行包裹或是囊化，但是作為口腔崩解片，不僅僅需要考慮如何進(jìn)行掩味處理，還必須考慮到藥物崩解迅速釋放的問題。因此必須選擇能在水中迅速溶解或是在胃液中溶解的材料對藥物進(jìn)行包裹或是囊化。經(jīng)過篩選，本發(fā)明的掩味劑包括丙烯酸樹脂共聚物(胃溶性)、HPMC、PEG高分子系列(如1500、6000、10000、15000)、聚乙烯醇類(PVA)、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠中的一種或幾種的混合物。藥物掩味處理的方法可以是將藥物與掩味劑充分混合，冷凍干燥；將藥物與掩味材料形成共熔物，再進(jìn)行粉碎；將藥物溶解或分散在包裹材料的溶液中，再進(jìn)行干燥、粉碎處理。有時，受到單位制劑用量的限制，進(jìn)行掩味處理的同時必須使用一些矯味劑，這些矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。本發(fā)明的口腔崩解片可以通過冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。采用冷凍干燥法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑，可以將主藥與各種輔料混合，加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形即可。采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑，將主藥進(jìn)行了一定的掩味處理后再與各種輔料混合均勻后，粉末直接壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑。將主藥進(jìn)行一定的掩味處理后，再與部分輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的羅紅霉素與鹽酸氨溴索制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1處方羅紅霉素50g鹽酸氨溴索15g預(yù)膠化淀粉15g甘露醇20g瓜耳膠32g阿拉伯膠48g木糖醇30g微晶纖維素15g檸檬香精2g共制成1000片制備方法將羅紅霉素與鹽酸氨溴索加入到瓜耳膠與阿拉伯膠混合液中，攪拌均勻后，加入甘露醇、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、微晶纖維素、檸檬香精，邊加邊攪拌使成均勻混懸液后，灌注于適宜的模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。。實施例2處方組分用量羅紅霉素50g鹽酸氨溴索15gPEG6000130gL-HPC6gPPVP24g乳糖40g甘露醇50g蛋白糖8g微粉硅膠20g水蜜桃香精4g制備方法將羅紅霉素、鹽酸氨溴索分別過80目篩，混合均勻后，加入到已經(jīng)熔融的PEG6000中，攪拌均勻，迅速冷卻共熔物，粉碎，篩選40-80目之間的細(xì)小顆粒，備用，另取其它甘露醇等輔料與之混合均勻，粉末直接壓片法進(jìn)行壓片。實施例3處方組分用量羅紅霉素75g鹽酸氨溴索15gEudragitEPO90gPPVP16gL-HPC6g微晶纖維素120g薄荷腦4g甜橙粉末香精4g微粉硅膠2g無水乙醇適量共制成1000片制備方法將EudragitEPO溶解于無水乙醇中，加入羅紅霉素、氨溴索混懸均勻，減壓干燥，粉碎，篩分40-80目的顆粒備用(得率約在90％)；另取微晶纖維素等分別過80目篩，混合均勻后，加入上述顆粒，干法制粒，粉碎，整粒，外加崩解劑PPVP、L-HPC和助流劑微粉硅膠，混合均勻后壓片，即得。實施例4處方組分用量羅紅霉素150g鹽酸氨溴索30gHPMC30g微晶纖維素60g乳糖60g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8.5g碳酸氫鈉12g枸櫞酸15g水蜜桃香精10g甜菊苷10g無水乙醇適量滑石粉2g制備方法取HPMC，加90％乙醇溶液制備成適當(dāng)濃度的溶液，加入羅紅霉素及氨溴索混勻，低溫減壓干燥，粉碎，取40-80目篩的顆粒備用；另將微晶纖維素、乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸等混合均勻，用無水乙醇制軟材，24目篩制粒，20目篩整粒，再加入水蜜桃香精、甜菊苷、篩分的藥物包裹粉、滑石粉，混合均勻后，壓片即得。實施例5以下僅就本發(fā)明實施例3所制備的口腔崩解片與普通片劑進(jìn)行口味、崩解時限及體外溶出曲線考察，以說明本制劑的口感良好、崩解快、藥物溶出迅速的釋藥特點。1.體外崩解時限考察分別取本樣品及普通復(fù)方片各6片，分別置于37℃±1℃的2ml水中，采用反轉(zhuǎn)試管法測定，并全部通過20目篩，記錄其崩解時限，結(jié)果見表12。表一體外崩解時限對比結(jié)果由上述試驗結(jié)果知，口腔崩解片均在1min內(nèi)完全崩解，，而普通片劑在此條件下崩解非常緩慢，兩者之間差異顯著。2.溶出度測定(僅測定羅紅霉素)取供試品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.1mol/L的鹽酸溶液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每100r/min，依法操作，30min時，取溶液濾過，測定。表二體外溶出度對比結(jié)果試驗結(jié)果表明，口腔崩解片能顯著提高難溶藥物羅紅霉素的體外溶出度，其1min內(nèi)釋放量超過普通片劑30min內(nèi)的釋放量，差異極其顯著。3.口腔崩解試驗考察分別用經(jīng)過掩味處理和非掩味處理的羅紅霉素原料，按照相同的制備方法制備成口腔崩解片，找到12名自愿者，隨機(jī)分成兩組，進(jìn)行口崩試驗。記錄結(jié)果如下。表三供試口崩片口感考察結(jié)果表四對照口崩片口感考察結(jié)果以上結(jié)果表明經(jīng)過掩味處理對于改善羅紅霉素、氨溴索的不良口感有明顯的作用，而且該掩味方法并不阻礙藥物的迅速溶出和釋放。權(quán)利要求1.本發(fā)明為一種以羅紅霉素與鹽酸氨溴索為活性成分的口腔崩解片，其特征在于，它是羅紅霉素與鹽酸氨溴索形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。2.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其中羅紅霉素的用量為每單位劑量為25mg-300mg。優(yōu)選為50mg-150mg。所述的鹽酸氨溴索的用量為每單位劑量為10mg-90mg。優(yōu)選為15-30mg。羅紅霉素與鹽酸氨溴索的重量比為5∶1或10∶3。3.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其單劑量單位活性成分最優(yōu)選為羅紅霉素50mg+鹽酸氨溴索15mg，或是羅紅霉素150mg+鹽酸氨溴索30mg。4.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑或潤滑劑。5.如權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物。所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一種或其中幾種的混合物。所述的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。所述的粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。所述的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。6.如權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，在本發(fā)明制備過程中，必須進(jìn)行一定的掩味或矯味處理。所述的掩味劑必須能在水中或是在胃液中迅速溶解的材料。本發(fā)明的掩味劑包括丙烯酸樹脂共聚物(胃溶性)、HPMC、PEG高分子系列(如1500、6000、10000、15000)、聚乙烯醇類(PVA)、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠中的一種或幾種的混合物。7.如權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，在本發(fā)明制備過成中，藥物掩味處理的方法可以是將藥物與掩味劑充分混合，冷凍干燥；將藥物與掩味材料形成共熔物，再進(jìn)行粉碎；將藥物溶解或分散在包裹材料的溶液中，再進(jìn)行干燥、粉碎處理。8.如權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，在本發(fā)明制備過成中，在必要時還必須使用矯味劑，所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。9.權(quán)利要求1的口腔崩解片的制備方法，其特征是，采用冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。全文摘要本發(fā)明涉及一種以羅紅霉素與鹽酸氨溴索為活性成分的口腔崩解片及其制備方法、用途。它是以一定比例的羅紅霉素與鹽酸氨溴索為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，可用于治療上呼吸感染。該發(fā)明提供了掩蓋羅紅霉素及鹽酸氨溴索苦味的方法及其針對該藥用組合物的口腔崩解片的制備方法，制得的口腔崩解片口感良好、崩解迅速。文檔編號A61P31/00GK1943586SQ20061014055公開日2007年4月11日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權(quán)日2006年2月23日發(fā)明者路洪書申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司