專利名稱：減低毒性的順鉑制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及順鉑及其類似物/衍生物。
背景技術(shù)：
在生殖細胞癌的系統(tǒng)性治療中，順鉑——順式-二胺-二氯合鉑(I1)是一種比較有效的抗腫瘤劑。該化療藥物對實驗室動物腫瘤模型以及人類腫瘤有很好的治療效果，諸如子宮內(nèi)膜腫瘤、膀胱腫瘤、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤以及頭、頸部的扁平細胞癌(Sur等人1983；Steerenberg等人1987)。
如同其它的癌癥化療劑一樣，順鉑也具有很高的毒性。其主要缺點是具有嚴(yán)重的腎臟毒性，這是其劑量受限制的主要因素；其通過腎臟排泄過快，循環(huán)半衰期僅為幾分鐘；并且其與血漿蛋白具有很強的親和力。
為了降低藥物的毒性，可以聯(lián)合進行化療方法、合成順鉑類似物、進行免疫療法以及將藥物包埋到脂質(zhì)體中。將包括順鉑在內(nèi)的抗腫瘤劑包埋到脂質(zhì)體中，與游離態(tài)劑相比，毒性降低且仍保持抗腫瘤活性。
然而，仍有繼續(xù)鑒定降低順鉑毒性的新方法的需要。本發(fā)明正可以滿足這種需要。
相關(guān)文獻相關(guān)美國專利包括6,251,355；6,224,883；6,130,245；6,126,966；6,077,545；6,074,626；6,046,044；6,030,783；6,001,817；5,922,689；4,322,391；以及4,310,515。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了順鉑活性試劑的使用方法，采用該方法可以觀察到主體毒性降低。在該主題方法中，向患者聯(lián)合提供有效量的順鉑活性試劑和本發(fā)明的順鉑毒性降低劑。本發(fā)明還提供了用于實施該主題方法的組合物，如毒性降低了的順鉑藥物組合物以及含有該組合物的小盒。所述方法和組合物可用于多種不同的應(yīng)用，包括治療多種不同的病況。


圖1是測量在不同濃度的順鉑和/或TK-211作用下，腫瘤在一段時間內(nèi)的增長情況所得結(jié)果的圖。
具體實施例方式
的說明本發(fā)明提供了順鉑活性試劑的使用方法，采用該方法可以觀察到主體毒性降低。在該主題方法中，向患者聯(lián)合提供有效量的順鉑活性試劑和本發(fā)明的順鉑毒性降低劑。本發(fā)明還提供了用于實施所述方法的組合物，如毒性降低了的順鉑藥物組合物以及含有該組合物的小盒。所述方法和組合物可用于多種不同的應(yīng)用，包括治療多種不同的病況。
在進一步描述本發(fā)明之前，必須理解，本發(fā)明并不局限于以下所述具體的實施方式，因為可據(jù)此作出具體實施方式
的各種變體，且這些變體依然落在本發(fā)明所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。同樣還需理解，本文中所使用的術(shù)語意在描述具體的實施方式，而并非用于限制其內(nèi)容。而本發(fā)明范圍將在所附的權(quán)利要求中確認。此外，根據(jù)本發(fā)明的目的、精神和范圍，可以進行多種修改以適應(yīng)特定的情況、物料、物質(zhì)組成、操作、操作步驟。所有的這些變體都在此處所要求保護的范圍之內(nèi)。
在說明書以及所附的權(quán)利要求中，單數(shù)形式的″a″、″an″和″the″包括了復(fù)數(shù)情況，除非文中另有明確的說明。相反，期望如此設(shè)計的權(quán)利要求可避免任何的任選成分。這樣的陳述意在作為使用與權(quán)利要求部分有關(guān)的排他性術(shù)語諸如“單獨”、“僅”等或利用“否定型”限定的前提基礎(chǔ)。
當(dāng)出現(xiàn)數(shù)值范圍時，應(yīng)當(dāng)理解，每一個中間插入值可以延伸至下限數(shù)值單位的十分之一，除非文中另有明確的說明，在此范圍的上下限之間，以及任一其它的表述，或者所表述的范圍中的中間插入值，都包含在本發(fā)明中。這些較小范圍的上下限值可獨立地包括在所述較小范圍之內(nèi)，且也同時包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，除非明確說明需要排除。當(dāng)所述范圍包括上下限值中的一個或兩個時，不包括其中一個或兩個端值的范圍也包括在本發(fā)明之中。同時，此處所述的本發(fā)明變體的任一任選特征將獨立地、或與任何一個或多個所述特征相結(jié)合的形式進行闡述及要求保護。
除非另有定義，所有本發(fā)明使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明領(lǐng)域普通技術(shù)人員的常規(guī)理解的含義相同。盡管那些與此文中所述相似或相當(dāng)?shù)姆椒?、裝置和物料可以用于本發(fā)明的實踐或試驗，然而，優(yōu)選的方法、裝置和物料是如下所述的。
所有此處提及的內(nèi)容(例如，出版物、專利、專利申請和硬件)以整體形式作為參考引入。只給出公開于本申請的申請日之前的參考條目。沒有任何資料表明本發(fā)明對上述材料的利用要晚于優(yōu)先發(fā)明。
在對本發(fā)明的進一步描述中，首先對方法進行更為詳細的描述，隨后是不同組合物的評論，如制劑和小盒，這些組合物將在本發(fā)明方法中用到，還將討論不同的具有代表性的應(yīng)用，其中將要用到本發(fā)明的方法和組合物。
方法如上所概括的那樣，本發(fā)明給出了向有需要的患者給予順鉑活性試劑的方法，例如，用于治療受到能用順鉑活性試劑(如以下詳細闡述的)治療的病況困擾的患者的方法。主題方法的一個重要特征是用于給藥的所考慮的順鉑活性試劑與順鉑毒性降低劑聯(lián)合給藥。“聯(lián)合”的意思是在順鉑活性試劑給藥前后的的同時至直達5小時或更多，如10、15、20小時或更多的任意時刻，給予順鉑毒性降低劑。
由此，毒性降低劑和順鉑活性試劑可以以下任何形式給藥(a)順序給藥，毒性降低劑在順鉑活性試劑給藥的前或后給藥或(b)同時給藥，毒性降低劑與順鉑活性試劑同時向給藥對象給藥。當(dāng)毒性降低劑與順鉑活性試劑同時給藥時，它們(此兩種組分)可以作為單一、結(jié)合的組合物或作為兩種不同的組合物同時向患者給藥。
在主題方法中，有效量的順鉑活性試劑與有效量的順鉑毒性降低劑聯(lián)合給予有此需要的患者。順鉑活性試劑指的是順鉑或其類似物/衍生物，例如，天然順鉑及其類似物。天然順鉑，此文也稱為順鉑，是一種含中心原子鉑，且周圍環(huán)繞著兩個氯原子和兩個順位氨分子的重金屬配合物。該配合物為黃色粉末，分子式為PtCl2H6N2，分子量約為300道爾頓。它在室溫下可以1mg/ml的比例溶于水或鹽水，熔點為207℃，在270℃下分解。順鉑分子中的氯原子易于被親核物質(zhì)如水或巰基發(fā)生化學(xué)置換反應(yīng)。在水性介質(zhì)中，水分子是潛在的配體，可能會取代氯原子以形成單羥基單氯-順式-二胺鉑(II)。
已經(jīng)合成了寬譜的順鉑類似物，這些類似物具有不同的抗腫瘤譜、較好的治療指數(shù)以及比天然順鉑更低的毒性。此類類似物包括卡鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、DWA2114R((-)-(R)-2-氨基甲基吡咯烷(1，1-環(huán)丁二羧酸)合鉑)、折尼鉑、恩洛鉑、洛鉑、C1-973(SP-4-3(R)-1，1-環(huán)丁二羧酸(2-)-(2-甲基-1，4-丁二胺-N，N′)合鉑)、254-S奈達鉑以及JM-216(二-乙酸-胺-二氯-環(huán)己胺-合鉑(IV))(Weiss等人1993)。某些順鉑類似物，諸如螺鉑，被發(fā)現(xiàn)毒性要大于天然順鉑。而更多的有毒類似物則不適于以游離態(tài)進行靜脈給藥，這些類似物可以脂質(zhì)體-包埋形式使用，以降低藥物毒性。
本發(fā)明順鉑活性試劑包括順鉑及其任一種類似物/衍生物，它們在與本發(fā)明的一種毒性降低試劑聯(lián)合給藥時，毒性會降低。
通過以下試驗中使用的測試法，可以方便地判斷所給的順鉑活性試劑是否適用于本發(fā)明。通常，通過以下試驗中所描述的果蠅試驗，如果順鉑活性試劑的毒性降低了至少2倍，通常為至少約10倍，更通常為約100倍，則該試劑適用于本發(fā)明主題方法。在某些具體實施方式
中，如以下試驗部分中所述的老鼠試驗可觀察到的，順鉑活性試劑可降低或減輕可見的毒副作用的發(fā)生率和/或強度。
順鉑毒性降低劑指的是可降低順鉑活性試劑所不期望的毒性的一種試劑。令人感興趣的毒性降低試劑是那些通過以下試驗部分的果蠅試驗證實，可將順鉑活性試劑的毒性至少降低約2倍，通常至少約為10倍，更通常至少約為100倍的試劑。在某些具體實施方式
中，如以下試驗部分中所述的老鼠試驗可觀察到的，令人感興趣的毒性降低劑是那些可降低或減輕所給順鉑活性試劑的可見的毒副作用的發(fā)生率和/或強度的試劑。
在多個
具體實施例方式
中，令人感興趣的毒性降低劑是小的有機化合物，典型的，分子量為約100至約1,500道爾頓。在某些具體實施方式
中，這些化合物中含有一個或多個稠合或不稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)；和可以含有或不含有一個或多個雜原子，例如N、S或O。在某些具體實施方式
中，所考慮的化合物不含有任何的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
代表性的毒性降低試劑包括但不限于 如上所述，有效量的毒性降低劑可用于本發(fā)明主題方法。在某些具體實施方式
中，毒性降低劑所使用的量不大于順鉑活性試劑所使用的量。在某些具體實施方式
中，所使用的量低于等摩爾的所給順鉑活性試劑的量。典型的，毒性降低劑的給藥量比順鉑活性試劑的量要低約75％，優(yōu)選低約50％，低約25％，在許多具體實施方式
中低約15％，優(yōu)選低約10％，甚至低約5％或1％。在另一些具體實施方式
中，毒性降低劑的有效量與活性試劑的量相同，并且在某些具體實施方式
中，毒性降低劑的有效量要大于順鉑活性試劑的量。利用以下試驗部分所提供的數(shù)據(jù)，可憑經(jīng)驗容易地確定毒性降低劑的有效量。
制劑本發(fā)明還提供了實施本發(fā)明主題中使用的制劑，其中的制劑在藥學(xué)可接受的給藥載體中含有至少一種順鉑活性劑及順鉑毒性降低劑，以致在某些具體實施方式
中，提供了一種含順鉑活性試劑的第一制劑以及含順鉑毒性降低劑的第二制劑，而在另一些具體實施方式
中，提供了單一的含有順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑的制劑。
在某些所考慮的具體實施方式
中，順鉑活性試劑和毒性降低劑作為單一的藥物制劑給藥，也即，除了含有有效量的活性試劑和毒性降低劑之外，還含有其它的適宜化合物和載體，并且，也可以用其它的活性試劑聯(lián)合給藥。由此，本發(fā)明也包括了含有藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物。
藥學(xué)可接受的賦形劑包括，例如任一已被公眾所接受的適宜的賦形劑、載體、輔劑或稀釋劑。如本領(lǐng)域所公知的，本發(fā)明藥物組合物可進一步含有其它的活性劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解多種適于向治療對象或患者，如有此需要的患者給予本發(fā)明制劑的各種合適方法；盡管特定制劑的給藥有多種途徑，但其中有一種特定的途徑可提供比其它途徑更快更有效的反應(yīng)。藥學(xué)可接受的賦形劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，且也是易于獲得的。賦形劑的選擇可部分地根據(jù)特定化合物來決定，也可根據(jù)給予組合物所用的特定方法來決定。相應(yīng)的，本發(fā)明藥物組合物存在著種類繁多的適宜制劑形式。以下方法和賦形劑僅僅是示例性的，而絕非限制性的。
適于口服給藥的制劑可由以下組成(a)液態(tài)溶液，諸如溶解了有效量化合物的稀釋劑，如水、鹽水或橙汁；(b)膠囊、藥囊或片劑，每一種含有預(yù)定量的固態(tài)或顆粒狀的活性成分；(c)適宜液體的混懸液；以及(d)適宜的乳液。片劑中可含有一種或多種乳糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及其它的賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、濕潤劑、防腐劑、調(diào)味劑，以及藥理學(xué)可相容的賦形劑。錠劑可在矯味劑中，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含有活性成分；以及在含有活性成分的錠劑的惰性基質(zhì)，諸如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠、乳液、凝膠中，除了活性成分之外還可含有本領(lǐng)域公知的賦形劑。
本發(fā)明主題制劑也可制成經(jīng)吸入給藥的氣霧制劑。此種氣霧制劑可置于加壓可接受的發(fā)射劑，諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等等之中。它們也可制成用于非-加壓制劑的藥劑，例如用在噴霧器或霧化器中的制劑。
適于非經(jīng)腸給藥的制劑包括水性和非水性等滲無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及能使制劑與想要接受者的血液等滲的溶質(zhì)；還包括水性和非-水性無菌混懸液，其中可含有懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。這些制劑可存放于單位劑量或多劑量密封容器，諸如安瓿及管瓶之中，并且可以冷凍干燥狀態(tài)儲存，此時僅需要在使用之前快速加入無菌液體賦形劑，如注射用水即可。臨時注射溶液和混懸液可以由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備。
適于局部給藥的制劑可以霜膏、凝膠、糊劑或泡沫劑形式存在，其除了含有活性成分之外，還含有諸如本領(lǐng)域公知的適宜載體。
栓劑可通過與各種諸如乳化基質(zhì)或水溶性基質(zhì)相混合而制得。適宜陰道給藥的制劑可以制成陰道栓劑、棉塞、霜膏、凝膠、糊劑、泡沫劑的形式。
也可以提供用于口服和直腸給藥的單位劑型諸如糖漿劑、酏劑和混懸劑，其中的每種劑量單位，例如一茶匙量、一湯匙量、一片片劑或一顆栓劑，含有預(yù)定量的含一種或多種抑制劑的組合物。類似地，用于注射或靜脈給藥的單位劑型也可在作為無菌水、生理鹽水或其它藥學(xué)可接受載體中的溶液的組合物中含有抑制劑。
此文所用的術(shù)語“單位劑型”指的是適用于人和動物單元劑量的物理上不連續(xù)的單位，每一單位中含有預(yù)定的經(jīng)計算足以產(chǎn)生所需效果的量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。本發(fā)明新型單位劑型的規(guī)格根據(jù)所使用的具體化合物以及所需達到的效果、與患者中每一化合物相關(guān)的藥效學(xué)而定。
本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解，劑量水平應(yīng)作為特定化合物、給藥載體的性質(zhì)等的函數(shù)而變化。給定化合物的優(yōu)選劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過多種手段容易地確定。
在本發(fā)明上下文中，給予動物，特別是人類的劑量必須足以在一段適當(dāng)?shù)臅r段內(nèi)在動物體內(nèi)產(chǎn)生預(yù)防性或治療性的作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，劑量是隨著不同因素而改變的，包括所使用的化合物的強度、動物的狀況、動物體重、以及疾病的嚴(yán)重程度和疾病的發(fā)展階段。劑量大小也可根據(jù)特定化合物給藥時可能伴隨出現(xiàn)的不良副作用的存在與否、性質(zhì)及程度來確定。適宜的劑量和給藥方案可通過比較公知的產(chǎn)生所需的腫瘤生長抑制或免疫抑制反應(yīng)的抗癌劑或免疫抑制劑后來確定。在使用本發(fā)明化合物治療某些個體時有可能需要與用于非惡性細胞的救援劑相結(jié)合的高劑量治療方案。在這樣的治療中，任何可援救非惡性細胞的試劑都可以使用，諸如嗜橙菌因子、葉酸衍生物、或亞葉酸。這些救援劑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。優(yōu)選的救援劑不會干擾本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)細胞功能的能力。
實用性本發(fā)明主題方法用于以給予順鉑為特征的治療應(yīng)用中。一種典型的治療應(yīng)用是治療細胞增生病況，例如，以伴隨有異常細胞增生為特征的癌癥和相關(guān)疾病。所述疾病狀況包括癌癥/腫瘤及其它疾病，它們的特征在于有不希望的細胞增生，如數(shù)量性肥大等。
治療處理指的是，與折磨患者的病況有關(guān)的癥狀至少有所改善，其中的改善是廣義的，指的是在一些與治療病況相關(guān)的參數(shù)指標(biāo)如癥狀的級別上至少有所降低。因而，治療處理也包括病理狀況或至少其中一種相關(guān)癥狀被抑制的情況，例如，預(yù)防發(fā)生、或中止，以使患者不再受病況或至少是表征病況的癥狀的折磨。
根據(jù)本發(fā)明方法，各種患者都可是可治療的。通常，此種患者是“哺乳動物”，該術(shù)語廣泛用于描述屬于哺乳動物的有機體，包括常見的肉食動物(例如貓、狗)、嚙齒目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)、以及靈長類(例如人、黑猩猩和猴子)。在許多具體實施方式
中，患者是人類。
在其它應(yīng)用中，本發(fā)明主題方法可用于治療細胞增生病況，包括瘤形成疾病如癌癥。在這些應(yīng)用中，向有此需要的對象給予有效量的活性劑。治療處理的意思為上文所述的廣義意思，例如，包括減輕疾病的至少一種或多種癥狀，以及完全中止這些癥狀，以及逆轉(zhuǎn)和/或完全除掉這些病況，例如，治愈。
許多疾病與細胞增生失調(diào)有關(guān)，例如細胞過度增生疾病。所考慮的病況包括但不限于以下病況。
本發(fā)明主題方法可用于治療各種以下狀況，平滑肌細胞的增殖和/或遷移、和/或炎癥細胞進入血管內(nèi)膜層導(dǎo)致血流通過血管受阻，即內(nèi)膜增生閉塞性損傷。所考慮的閉塞性血管病況包括動脈粥樣硬化、移植后移植冠狀動脈疾病、靜脈移植物狹窄，外周口漏修復(fù)性移植物狹窄(peri-anastomatic prosthetic graft stenosis)、血管成形術(shù)或支架放置后狹窄等等。
通過給予本發(fā)明化合物，那些過度增生且具有組織重塑或生殖組織修復(fù)的疾病，如子宮癌、睪丸癌和卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位、宮頸鱗狀上皮癌及腺狀上皮癌等等此類病況的細胞數(shù)量有所降低。
可以治療的有價值的腫瘤包括癌癥，如結(jié)腸癌、十二指腸癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、導(dǎo)管癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、混合型口腔粘膜癌、息肉病、侵入性口腔癌、非小細胞性肺癌、尿道移行細胞癌及鱗狀上皮細胞癌等等；神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，如成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等等；血液惡性腫瘤，如兒童急性白血病、急性髓細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、惡性皮膚T-細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病，非-MF皮膚T-細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、T-細胞富集性皮膚淋巴組織增生、蕈樣肉芽腫病、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔癬等；諸如此類。
特別有價值的癌癥包括乳腺癌，是一種主要的腺癌亞型。導(dǎo)管原位癌是最常見的非侵襲性乳腺癌。在導(dǎo)管原位癌中，癌細胞不經(jīng)過導(dǎo)管壁轉(zhuǎn)移到乳腺的脂肪中。浸潤性(或侵襲性)導(dǎo)管癌(IDC)則能通過導(dǎo)管壁轉(zhuǎn)移且侵襲乳腺的脂肪組織。浸潤性(或侵襲性)小葉癌(ILC)與IDC相似，有向身體其它部位侵襲的可能。約10％-15％的侵襲性乳腺癌是侵襲性小葉癌。
同樣有價值的是非小細胞型肺癌。非小細胞型肺癌(NSCLC)由三種常見肺癌亞型組成。表皮樣癌(也稱作鱗狀上皮細胞癌)通常從一根較大的小支氣管中開始，且生長較慢。此類腫瘤的大小可從很小到很大。腺癌從靠近肺外表面的區(qū)域開始，它們的大小和生長速度各不相同。某些生長緩慢的腺癌被描述成肺泡上皮細胞癌。大細胞癌則從肺的表面開始，且生長迅速，等能診斷時已經(jīng)生長得相當(dāng)大了。其它不常見的肺癌的類型為類癌瘤、圓柱瘤、粘液表皮樣瘤以及惡性間皮細胞瘤。
黑素瘤是黑色素細胞的一種惡性腫瘤。盡管大多數(shù)黑素瘤發(fā)生在皮膚，然而它們也可能從粘膜表面或其它神經(jīng)鞘細胞向之轉(zhuǎn)移的位點開始。黑素瘤主要發(fā)生于成人，并且半數(shù)的病例發(fā)生在看起來正常的皮膚區(qū)域。它的預(yù)測通常受臨床和組織學(xué)因素的影響，也受對受損部位的解剖位置的影響。黑素瘤侵襲的厚度和/或程度、分裂指數(shù)、腫瘤浸潤淋巴細胞以及初發(fā)位點的潰瘍或出血都能影響對其的預(yù)測。其臨床階段的判斷以腫瘤是否向局部淋巴結(jié)或較遠位點擴散為基礎(chǔ)。其原發(fā)位點決定了疾病在臨床上的發(fā)展，黑素瘤局部侵襲的厚度和深度越大，淋巴腺轉(zhuǎn)移的幾率越高，疾病預(yù)測得更嚴(yán)重。黑素瘤可通過局部擴散(通過淋巴)和/或通過血液途徑擴散至較遠位置。盡管所有的器官都能通過轉(zhuǎn)移而感染，但比較常見的是肺和肝。
其它所考慮的過度增生疾病涉及表皮過度增生、組織改造和修復(fù)。例如，與增生性表皮角質(zhì)細胞以及浸潤性單核細胞，包括CD4+記憶T細胞、中性白細胞和巨噬細胞相關(guān)的牛皮癬慢性皮膚炎癥。
本發(fā)明的方法可提供一種非常通行可用的方法用于治療許多(即使不是全部)的惡性腫瘤，包括從皮膚、結(jié)締組織、脂肪、乳腺、肺、胃、胰臟、卵巢、宮頸、子宮、腎臟、膀胱、結(jié)腸、前列腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、視網(wǎng)膜以及血液等等中的細胞衍生而來的腫瘤。代表性的有價值的癌癥包括但不限于頭/頸和肺部組織癌癥(例如，頭部及頸部鱗狀上皮細胞癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌)；胃腸道和胰臟癌(例如，胃癌、結(jié)腸直腸腺瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌)；肝組織癌(如，肝細胞癌)；腎臟/尿道癌(如，混合型膀胱上皮癌、膀胱癌、腎癌、腎母細胞瘤)；乳腺癌(例如，乳腺癌)；神經(jīng)組織癌(如，視網(wǎng)膜母細胞瘤、間膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細胞瘤、腦脊髓膜瘤)；皮膚癌(如，正常表皮細胞癌、鱗狀上皮細胞癌，基底細胞癌、黑素瘤等等)；血液組織癌(例如，淋巴瘤、CML慢性髓細胞樣白血病、APL急性前髓細胞性白血病，ALL急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞樣白血病等)；諸如此類。
描述了這些方法以及所用到的組合物的特定的申請包括美國專利號6,251,355；6,224,883；6,130,245；6,126,966；6,077,545；6,074,626；6,046,044；6,030,783；6,001,817；5,922,689；4,322,391；4,310,515；這些文獻的公開內(nèi)容在此處引入作為參考。
小盒本發(fā)明提供了含有本發(fā)明方法使用的制劑的小盒。便利地，制劑可以單位劑量形式提供，所述形式是本領(lǐng)域所公知的。
在此種小盒中，除了含有制劑如單位劑量的容器外，還含有記載信息的包裝說明書，記載了本發(fā)明方法中用到的制劑的用途，也即，指導(dǎo)使用單位劑量以治療細胞增生性病況的說明書。
說明書可以各種形式置于小盒中，可在小盒中放置一種或多種說明書。此類說明書可以采用的一種形式是在將信息印刷在適宜介質(zhì)或襯底上，例如，在印刷了信息的一張或數(shù)張紙片，該紙片存在于小盒包裝中或放置在包裝說明書中。其它方式為計算機可讀介質(zhì)，例如，磁盤、CD等等，在這些介質(zhì)上記錄著信息。其它的方式可以是互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址，可以通過國際互聯(lián)網(wǎng)在任意地點獲得該信息。在小盒中可采用任一便利的方式。
以下示例將進一步闡述本發(fā)明且不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明范圍。
試驗I.致死劑量(LD)曲線數(shù)據(jù)由順鉑產(chǎn)生的果蠅LD曲線通過以下方法獲得將特定濃度的化學(xué)藥品與給果蠅食用的食物和水混合，然后將50粒野生型胚胎加到該試料中。該濃度的LD值以100-(2×(存活果蠅數(shù)量))計算。在某一濃度范圍內(nèi)重復(fù)該方法以繪制LD曲線。例如，用于測試的順鉑濃度為0.01mM至100mM。驗明LD98(對于順鉑，為5mM)。LD98作為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)用于衡量降低毒性的添加化合物。此嚴(yán)格毒性標(biāo)準(zhǔn)成為關(guān)鍵的主要原因有以下1)高毒性劑量可使得果蠅身上輕微的毒副作用轉(zhuǎn)變?yōu)槲：ζ浯婊畹膰?yán)重障礙。例如，順鉑會導(dǎo)致以重金屬中毒和DNA損傷為基礎(chǔ)的毒害作用。這些中毒因素將導(dǎo)致不同程度的對不同靶器官和組織的毒副作用、以及腎毒性、神經(jīng)毒性等等。在順鉑的LD98濃度，所有的這些毒性機制與所觀察到的生理治療劑量呈數(shù)量級的關(guān)系。在LD98劑量下，抑制任一項毒副作用都不能保證果蠅能顯著存活。可保證果蠅顯著存活的添加物更可能減輕所有順鉑的毒副作用。
II.添加物的鑒別結(jié)果篩選含有10000種各種結(jié)構(gòu)的小分子數(shù)據(jù)庫以尋找順鉑的添加化合物。發(fā)現(xiàn)15種添加化合物可基本抑制順鉑的毒性。TK-211便是所發(fā)現(xiàn)的可用于順鉑的添加化合物中的一個。
TK-211經(jīng)鑒定為導(dǎo)致果蠅致死性的順鉑的抑制劑。
果蠅試驗％存活果蠅(n＝50)順鉑(.002mM)94順鉑(.5mM) 2順鉑(.5mM)+TK-211(1μM) 96順鉑(.5mM)+ 4氨磷汀**在一定濃度范圍內(nèi)的最佳結(jié)果氨磷汀(商品名Ethyol)是先前最佳的唯一的流行市場銷售的降低順鉑毒性的產(chǎn)品。本發(fā)明嚴(yán)格的鑒定出了在降低順鉑毒性上比其它已知的任何現(xiàn)有添加物都要大大有效的添加物。母藥和添加化合物(上述TK-211)之間的化學(xué)計量是添特效性且不會損害母藥效果的關(guān)鍵。毒性是呈梯度狀的，以96％致死劑量作為篩選級別，所有不期望的副作用都應(yīng)抑制。此外，能檢測5只(以上)果蠅存活的化合物都是可以察覺的。其它能倍數(shù)性降低果蠅(括號內(nèi)為數(shù)量)體內(nèi)順鉑毒性的可考慮的已鑒定化合物為TK-295(225)；TK-516(300)；TK-523(125)；TK-363(80)；TK-204(80)；TK-5145(250)；TK-5175(75)。
III.人類癌細胞鑒定順鉑已被充分的證明了對人類癌細胞系具有治療效果。作為快速第二級篩分，在這些人類癌細胞系中檢測出了添加物單獨以及與靶藥物結(jié)合的情況。TK-211的結(jié)果作為一個特別的例子而給出。單獨使用該化合物，在很寬的濃度范圍內(nèi)，它對抵抗癌細胞都沒有任何作用。更重要的是，當(dāng)它與靶藥物相結(jié)合使用時，，即使是在很寬的濃度范圍內(nèi)，它也不會改變靶藥物的抗癌活性。在下文顯示了對于卵巢癌的此種發(fā)現(xiàn)，而在其它類型的人類癌細胞型如黑素瘤中，順鉑的活性也沒有發(fā)生改變。
化合物 濃度/測試μg/ml癌細胞細胞存活211.02-1.5卵巢 100％順鉑 2 卵巢 1％順鉑 1 卵巢 3％順鉑+TK-2112+.02 卵巢 1％IV.小鼠試驗在小鼠身上進行主要方面的測試，用于將果蠅身上添加物的毒性降低能力研究轉(zhuǎn)移到小鼠身上。順鉑測試通過利用高劑量的順鉑或順鉑/添加物混合物注射劑而施行。
單獨使用順鉑順鉑+TK-211單獨使用TK-211LD100 LD15 LD0LD50LD0N/DTK-211可抑制順鉑造成的小鼠死亡小鼠試驗 小鼠存活TK-211(.001-1mg/kg) 100％順鉑(37mg/kg) 0％順鉑+TK-211(37mg/kg+0.37mg/kg)100％順鉑+氨磷汀(37mg/kg+200mg/kg) 0％**20％的動物能活到比對照長15％在果蠅身上觀察到的添加物的效果在小鼠身上也能看到，上文中TK-211已說明了這點。
TK-211對小鼠死亡的抑制轉(zhuǎn)成抑制所有所不希望的順鉑毒副作用。
毒副作用順鉑順鉑+TK-211順鉑+氨磷汀體重減輕+++++ +++血便++++無 ++++體溫過低++++無 +++神經(jīng)損傷++++無 ++++聽力損傷++++無 ++++小鼠中的順鉑副作用與患者身上所觀察到的相似。作為預(yù)測，本發(fā)明添加物可大大降低所有的副作用。而氨磷汀公知只能輕微減少體重及體溫過低。
TK-211不會改變小鼠體內(nèi)順鉑的功效。
圖1所顯示的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的添加物不會改變母藥的功效。而氨磷汀則顯示可輕微損害順鉑的功效(結(jié)合使用的時候僅顯示輕微的有利效果，而在需要較高劑量時導(dǎo)致其本身的副作用，所有這些都限制了該藥的市場潛力)。事實上，本發(fā)明添加物可使順鉑以高劑量使用發(fā)揮其顯著的有益效果，而在沒有這些添加物時，高劑量水平的順鉑可導(dǎo)致死亡。
從上述結(jié)果及討論中可明顯看出，本發(fā)明提供了在降低順鉑活性試劑所不希望的毒性的同時保持其所期望的活性的方法。因而，本發(fā)明可用于各種不同的應(yīng)用并且為本領(lǐng)域作出了顯著的貢獻。
如同每個單獨的出版物或?qū)＠暾埫鞔_且單獨地指明被引入作為參考一樣，所有本說明書中引用的出版物及專利申請在此處作為參考引入。引入了任何在申請日之前的公開物內(nèi)容的做法不能理解為承認本發(fā)明不能獲得比這些出版物更早的申請日(因為本發(fā)明具有在先申請)。
盡管本文通過示例性的闡述及實施例詳細敘述了上述發(fā)明，以達到能清楚地理解本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，顯然在本發(fā)明的教導(dǎo)下，在不背離以下權(quán)利要求的精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明作出某些改變和修飾。
權(quán)利要求
1.順鉑活性試劑與比能有效降低所述順鉑活性試劑毒性的氨磷汀更有效降低所述順鉑活性試劑毒性的順鉑毒性降低劑相結(jié)合用于制備用于治療需要順鉑活性試劑的治療對象的藥物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑同時給藥。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑作為獨立的制劑給藥。
4.權(quán)利要求2的用途，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑均作為單一制劑給藥。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述順鉑活性試劑以及所述順鉑毒性降低劑按順序給藥。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述順鉑活性試劑在所述順鉑毒性降低劑之前給藥。
7.權(quán)利要求5的用途，其中所述順鉑活性試劑在所述順鉑毒性降低劑之后給藥。
8.權(quán)利要求1的用途，其中所述順鉑毒性降低劑的量不高于所述順鉑活性試劑的量。
9.權(quán)利要求1的用途，其中所述順鉑活性試劑是順鉑。
10.權(quán)利要求1的用途，其中所述順鉑毒性降低劑是一種小分子有機化合物。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述小分子有機化合物是包含兩個氮雜原子的雜環(huán)化合物。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述小分子有機化合物選自TK-5175、TK-5145、TK-295、TK-516、TK-363、TK-204、TK-523和TK-211。
13.一種用于治療具有細胞增殖疾病狀況的主體的藥物組合物，其在藥學(xué)可接受的載體中含有有效量的順鉑活性試劑和與氨磷汀相比具有更大順鉑活性試劑毒性降低活性的順鉑毒性降低劑。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述順鉑毒性降低劑的量不大于順鉑活性試劑的量。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述順鉑活性試劑是順鉑。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述順鉑毒性降低劑是一種小分子的有機化合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述小分子的有機化合物是包含兩個氮雜原子的雜環(huán)化合物。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述小分子有機化合物選自TK-5175、TK-5145、TK-295、TK-516、TK-363、TK-204、TK-523和TK-211。
19.順鉑活性試劑與比能降低所述順鉑活性試劑毒性的氨磷汀具有更大順鉑毒性降低活性的順鉑毒性降低劑相結(jié)合用于制備用于治療具有細胞增殖疾病狀況的主體的藥物的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑同時給藥。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑作為獨立的制劑給藥。
22.權(quán)利要求20的用途，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑均作為單一制劑給藥。
23.權(quán)利要求19的用途，其中所述順鉑活性試劑和所述順鉑毒性降低劑按順序給藥
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述順鉑活性試劑在所述順鉑毒性降低劑之前給藥。
25.權(quán)利要求23的用途，其中所述順鉑活性試劑在所述順鉑毒性降低劑之后給藥。
26.權(quán)利要求19的用途，其中所述順鉑毒性降低劑的量不大于所述順鉑活性試劑的量。
27.權(quán)利要求19的用途，其中所述順鉑活性試劑是順鉑。
28.權(quán)利要求19的用途，其中所述順鉑毒性降低劑是一種小分子有機化合物。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述小分子有機化合物是包含兩個氮雜原子的雜環(huán)化合物。
30.權(quán)利要求29的用途，其中所述小分子有機化合物選自TK-5175、TK-5145、TK-295、TK-516、TK-363、TK-204、TK-523和TK-211。
31.一種用于治療患細胞增生疾病患者的小盒，所述小盒含有(a)一種順鉑活性試劑；以及(b)一種比氨磷汀具有更大順鉑毒性降低活性的順鉑毒性降低劑。
32.權(quán)利要求31的小盒，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑作為獨立的組合物存在。
33.權(quán)利要求31的小盒，其中所述順鉑活性試劑和順鉑毒性降低劑存在于同一個組合物之中。
34.權(quán)利要求33的小盒，其中所述小分子有機化合物是包含兩個氮雜原子的雜環(huán)化合物。
35.權(quán)利要求34的用途，其中所述小分子有機化合物選自TK-5175、TK-5145、TK-295、TK-516、TK-363、TK-204、TK-523和TK-211。
全文摘要
本發(fā)明公開了在使用順鉑活性試劑同時能降低主體毒性的方法。在此主題方法中，向患者給予有效量的順鉑活性試劑的同時結(jié)合給予本發(fā)明的順鉑毒性降低劑。本發(fā)明還提供了用于實施本發(fā)明方法的組合物，例如降低毒性的藥物組合物，其中順鉑活性試劑與順鉑毒性降低劑相結(jié)合以降低不希望的順鉑毒性而同時保持順鉑有效的抗增活性。本發(fā)明還提供了在治療各種不同病況中應(yīng)用本發(fā)明主題方法和組合物的方法。
文檔編號A61K31/4462GK101062053SQ20061014252
公開日2007年10月31日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月24日
發(fā)明者P·福加蒂 申請人:托斯克公司