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      硝酸甘油貼膜及其制備方法

      文檔序號:1116921閱讀:571來源:國知局
      專利名稱:硝酸甘油貼膜及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種貼膜及其制備方法。
      背景技術(shù)
      心絞痛(angina pectoris)是冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis)性心臟病(簡稱為冠心病)的常見癥狀,是冠狀動脈供血不足,心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧所引起的臨床綜合癥。發(fā)作時胸骨后部及心前區(qū)出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛或悶痛,并可放射至左上肢,疼痛是由缺血、缺氧的代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸或類似激肽的多肽類物質(zhì)等所引起。
      硝酸甘油用于臨床治療心絞痛已有一個世紀的歷史(于1846年合成,1879年用于抗心絞痛),硝酸甘油的作用原理可以擴張冠狀動脈和靜脈血管,減輕心絞痛的病因,降低心肌的耗氧量,增加心肌的供血,從而達到止痛的作用。
      硝酸甘油口服首過效應(yīng)明顯,生物利用度不足10%。舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收,且避免口服“首過效應(yīng)”的影響,生物利用度為80%,含服后1~2分鐘起效,藥效持續(xù)20~30分鐘。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是為了解決目前冠心病治療藥效時間短生物利用度不足的問題,提供一種硝酸甘油貼膜及其制備方法。本發(fā)明硝酸甘油貼膜是由背襯層、藥物層和覆蓋層組成;背襯層由磁粉層和隔離層組成;磁粉層的下面與隔離層的上面固定連接,隔離層的下面與藥物層的上面固定連接,藥物層的下面與覆蓋層的上面固定連接;磁粉層的組分配比為磁粉20~40g,水50~100ml,羧甲基纖維素(簡稱為CMC)5~10g,聚乙二醇4000(簡稱為PEG4000)100~200g;隔離層的組分配比為CMC10~20g,水50~100ml,PEG4000 50~100g;藥物層的組分配比為PVA漿1份、乳糖3.75份、甘油3.75份、硝酸甘油0.50份、肽白粉0.02份,其中PVA漿由PVA1份,蒸餾水5份配得;覆蓋層為防粘紙。
      本發(fā)明硝酸甘油貼膜制備方法的步驟如下一、取20~40g的磁粉和5~10g的CMC,研磨混合均勻,加入5ml的水潤濕后,再加入45~95ml的水和100~200g的PEG4000,一起加入研磨機制成混懸液,將混懸液加入放有鋁箔紙的膜具中制膜,在60℃條件下干燥2h;制得磁粉層;二、取10~20g的CMC、50~100ml的水和50~100g PEG4000加入研磨機制成溶液,再將溶液加入步驟一中的膜具中制膜,在60℃條件下干燥2h,再將干燥后的膜放入充磁機內(nèi)充磁,充好磁的膜用高斯計進行取樣檢測,磁場強度不小于60高斯;即在磁粉層上增加了隔離層;三、稱取1份PVA和5份蒸餾水置于燒杯內(nèi),在37℃恒溫水浴鍋內(nèi)輕輕振搖至PVA完全溶解,再置于潔凈器皿內(nèi),制得PVA漿;再稱取1份PVA漿、3.75份乳糖,依次置于研缽中混勻,緩緩研磨,將得到的混液暫存于研缽I中;再稱取3.75份甘油、0.02份肽白粉,依次置于小研缽II中混勻,緩緩研磨,待混合液均勻,將所得的混合液置于研缽I中,緩緩拌勻,并加以研磨,得混液暫存研缽I中;稱取25~100g硝酸甘油,緩緩加入盛有混液的研缽I中,能動緩研磨,混勻,所得混液置于器皿中,得到硝酸甘油貼膜的藥液,再取步驟二中制的膜,用校準的定量加液器,對準步驟二中制的膜中央,滴加藥液,藥液應(yīng)呈細長方形;調(diào)整恒溫壓膜器,使之溫度控制在118℃-120℃范圍內(nèi)壓膜,即在隔離層上增加了藥物層;四、在藥物層上涂膠、貼防粘紙,即在藥物層上增加了覆蓋層;制得硝酸甘油貼膜。
      硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收,用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上,可持續(xù)較長的有效濃度。磁療法是用磁場作用于病變部位或經(jīng)絡(luò)穴位以達到預(yù)防或治療疾病的方法,故又稱磁場療法。早在公元前2000年,古希臘便有用磁石給人給治病的記載。后來阿拉伯人將磁用來治療肝臟疾病,德國人用于治療肩酸痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。我們的祖先很早發(fā)現(xiàn)了磁的現(xiàn)象,并發(fā)明了指南針,并應(yīng)用磁石作為中藥煎劑治療某種疾病。近些年來,磁療發(fā)展十分迅速,在心血管方面現(xiàn)代研究表明經(jīng)磁場使用后,紅細胞流動性明顯增強,低滲鹽溶液的溶血效力顯著降低。脈沖磁場和恒定磁場對心肌細胞膜電活動具有雙向調(diào)節(jié)作用,能抑制異常的心電活動過速或過緩,對正常心肌電活動無明顯影響。另外磁療還具有具有鎮(zhèn)痛、消炎、消腫、止瀉、鎮(zhèn)靜和降壓作用。本發(fā)明將藥物治療和磁療理論完美結(jié)合,通過磁場調(diào)節(jié)和藥物治療雙重手段達到改善心功能,以達到治療疾病的目的。
      (參見圖1~圖3)本發(fā)明的磁粉層是由高分子成膜材料中充入強磁粉,構(gòu)成磁場,對心絞痛病人進行保健磁療作用。隔離層也是由高分子成膜材料構(gòu)成,能夠完全隔離磁層與藥物層,使藥物不會與磁粉接觸,防止藥物污染。本發(fā)明對慢性心絞痛病人在藥物治療作用的同時還進行磁療保健作用,雙管齊下更有利于病人恢復(fù)健康;通過磁場作用使得藥物以及藥物載體分子定向排列,約束分子不規(guī)則運動,使得藥物定向透皮吸收更為穩(wěn)定。
      本發(fā)明具有與普通硝酸甘油貼膜相比較有長期作用效果更好,透皮吸收更穩(wěn)定,副作用更小的優(yōu)點。


      圖1是本發(fā)明結(jié)構(gòu)的示意圖;圖2是藥物層藥物分子不規(guī)則運動的示意圖;圖3是在磁場力作用下藥物分子定向排列的示意圖。
      具體實施例方式
      具體實施方式
      一(參見圖1)本實施方式的硝酸甘油貼膜是由背襯層1、藥物層2和覆蓋層3組成;背襯層1由磁粉層1-1和隔離層1-2組成;磁粉層1-1的下面與隔離層1-2的上面固定連接,隔離層1-2的下面與藥物層2的上面固定連接,藥物層2的下面與覆蓋層3的上面固定連接;磁粉層1-1的組分配比為磁粉20~40g、水50~100ml、CMC5~10g、PEG4000 100~200g;隔離層1-2的組分配比為CMC10~20g,水50~100ml,PEG4000 50~100g;藥物層(2)的組分配比為PVA漿1份、乳糖3.75份、甘油3.75份、硝酸甘油0.50份、肽白粉0.02份,其中PVA漿由PVA1份,蒸餾水5份配得。
      具體實施方式
      二本實施方式的磁粉層1-1的組分配比為磁粉20g、水50ml、CMC5g、PEG4000 100g;隔離層1-2的組分配比為CMC10g,水50ml,PEG4000 50g。其它與具體實施方式
      一相同。
      具體實施方式
      三本實施方式的磁粉層1-1的組分配比為磁粉40g、水100ml、CMC10g、PEG4000 200g;隔離層1-2的組分配比為CMC20g,水100ml,PEG4000 100g。其它與具體實施方式
      一相同。
      具體實施方式
      四本實施方式的磁粉層1-1的組分配比為磁粉35g、水65ml、CMC8g、PEG4000 150g;隔離層1-2的組分配比為CMC15g,水65ml,PEG4000 65g。其它與具體實施方式
      一相同。
      具體實施方式
      五本實施方式的覆蓋層為防粘紙。其它與具體實施方式
      一相同。
      具體實施方式
      六本實施方式的硝酸甘油貼膜制備方法的步驟如下一、取20~40g的磁粉和5~10g的CMC,研磨混合均勻,加入5ml的水潤濕后,再加入45~95ml的水和100~200g的PEG4000,一起加入研磨機制成混懸液,將混懸液加入放有鋁箔紙的膜具中制膜,在60C條件下干燥2h;制得磁粉層1-1。二、取10~20g的CMC、50~100ml的水和50~100g PEG4000加入研磨機制成溶液,再將溶液加入步驟一中的膜具中制膜,在60C條件下干燥2h,再將干燥后的膜放入充磁機內(nèi)充磁,充好磁的膜用高斯計進行取樣檢測,磁場強度應(yīng)不小于60高斯;即在磁粉層1-1上增加了隔離層1-2。三、稱取1份PVA和5份蒸餾水置于燒杯內(nèi),在37℃恒溫水浴鍋內(nèi)輕輕振搖至PVA完全溶解,再置于潔凈器皿內(nèi),制得PVA漿;再稱取1份PVA漿、3.75份乳糖,依次置于研缽中混勻,緩緩研磨,將得到的混液暫存于研缽I中;再稱取3.75份甘油、0.02份肽白粉,依次置于小研缽II中混勻,緩緩研磨,待混合液均勻,將所得的混合液置于研缽I中,緩緩拌勻,并加以研磨,得混液暫存研缽I中;稱取25~100g硝酸甘油,緩緩加入盛有混液的研缽I中,能動緩研磨,混勻,所得混液置于器皿中,得到硝酸甘油貼膜的藥液,再取步驟二中制的膜,用校準的定量加液器,對準步驟二中制的膜中央,滴加藥液,藥液應(yīng)呈細長方形。調(diào)整恒溫壓膜器,使之溫度控制在118℃-120C范圍內(nèi)壓膜,即在隔離層1-2上增加了藥物層2;四、在藥物層2上涂膠、貼防粘紙,即在藥物層2上增加了覆蓋層3;制得硝酸甘油貼膜。
      具體實施方式
      七本實施方式在步驟三中定量加液器帶有電子天平精密調(diào)節(jié)定量加液器,其藥液控制在0.50±0.02g范圍。其它與具體實施方式
      六相同。
      具體實施方式
      八本實施方式制備硝酸甘油貼膜的參數(shù)如下一、取20g磁粉、5g CMC、50ml水和100g PEG4000,制取混懸液,制膜,干燥備用;二、取10g CMC、50ml水和50g PEG4000混合溶解加入上一步驟中的膜具中,制膜,干燥,將干燥好的薄膜放入充磁機充磁,磁膜備用,三、稱取50g的硝酸甘油,制取藥液,制膜;四、涂膠、貼防粘紙。最后制成硝酸甘油貼膜劑1000貼,每貼含硝酸甘油50mg。
      具體實施方式
      九本實施方式制備硝酸甘油貼膜的參數(shù)如下一、取20g的磁粉、5g CMC、50ml水和100g PEG4000,制取混懸液,制膜,干燥備用;二、取10g的CMC、水50ml和50g PEG4000混合溶解加入上一步驟中的膜具中,制膜,干燥,將干燥好的薄膜放入充磁機充磁,磁膜備用,三、稱取25g硝酸甘油,制取藥液,制膜;四、涂膠、貼防粘紙。最后制成硝酸甘油貼膜劑1000貼,每貼含硝酸甘油25mg。
      具體實施方式
      十本實施方式制備硝酸甘油貼膜的參數(shù)如下一、取40g磁粉、10g CMC、100ml水和200g PEG4000,制取混懸液,制膜,干燥備用,二、取20g CMC、100ml水和100g PEG4000混合溶解加入上一步驟中的膜具中,制膜,干燥,將干燥好的薄膜放入充磁機充磁,磁膜備用,三、稱取100g硝酸甘油,制取藥液,制膜、四、涂膠、貼防粘紙。最后制成硝酸甘油貼膜劑2000貼,每貼含硝酸甘油50mg。
      本發(fā)明產(chǎn)品與普通硝酸甘油經(jīng)透皮釋放(吸收)試驗測定比較普通硝酸甘油貼片規(guī)定每片在2、4、6、12h的釋放量應(yīng)分別為0.90~1.50mg、1.35~2.25mg、1.70~2.80mg、3.00~5.00mg(25mg/片,5mg/24h)或1.8~3.0mg、2.7~4.5mg、3.4~5.6mg、6.0~10.0mg(50mg/片,10mg/24h),6片中每片各時間的釋放量均在規(guī)定范圍內(nèi),判為符合規(guī)定;如各時間的釋放量有超出規(guī)定范圍的,則另取6片復(fù)試;初、復(fù)試的12片,其各時間的平均釋放量均應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi),且12片的各時間的釋放量均未超出規(guī)定范圍平均值的10%,仍判為符合規(guī)定;如各時間的釋放量有超出規(guī)定范圍平均值的10%,則另取12片復(fù)試;初、復(fù)試的24片,其各時間的平均釋放量均應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi),且各時間的釋放量超出規(guī)定范圍平均值的10%不得多于2片,且24片的各時間的釋放量均未超出規(guī)定范圍平均值的20%,亦判可為符合規(guī)定。
      本發(fā)明產(chǎn)品磁膜層與隔離層作陰性對照實驗,對測定結(jié)果無影響。
      取本發(fā)明硝酸甘油貼膜與合格普通硝酸甘油貼片各24片(5mg/24h)測定結(jié)果見下表1表1


      根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知本發(fā)明硝酸甘油貼膜釋放量明顯比普通硝酸甘油貼膜穩(wěn)定。
      本發(fā)明研制成的硝酸甘油貼膜與普通硝酸甘油貼膜相比在藥理作用上有著相同的效果,但是經(jīng)過10天的使用后,使用本發(fā)明研制的硝酸甘油貼膜的患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)明顯少于用普通硝酸甘油貼膜治療的患者。
      藥效學實驗綜述1、病例選擇標準本次實驗共選擇冠心病患者100例,其中男46例,女54例;30歲以下10例,31~35歲15例,36~40歲20例,41~45歲25,50歲以上30例;2、疾病的診斷標準臨床常見胸悶、氣短、心悸等可因一時性或持續(xù)性心肌缺血缺氧出現(xiàn)心絞痛。重者可因冠狀動脈突然閉塞導(dǎo)致心肌缺血、壞死、形成心肌梗塞。
      3、用藥所含成份所用藥物為用本發(fā)明方法生產(chǎn)硝酸甘油貼膜。
      4、用藥方法將貼膜貼于前臂或胸部皮膚上,10天一療程。
      5、用藥10天后的結(jié)果患者中所有人胸悶氣短癥狀消失,60人無復(fù)發(fā),說明已經(jīng)治愈,4人還有心悸癥狀,結(jié)果為顯效;經(jīng)計算,本發(fā)明藥物針對冠心病的治療,治愈率為60%,顯效效率為96%,有效率為100%,無效率為0。
      本發(fā)明具有與普通硝酸甘油貼膜相比較有長期作用效果更好,透皮吸收更穩(wěn)定,副作用更小的優(yōu)點。
      權(quán)利要求
      1.一種硝酸甘油貼膜,其特征在于硝酸甘油貼膜是由背襯層(1)、藥物層(2)和覆蓋層(3)組成;背襯層(1)由磁粉層(1-1)和隔離層(1-2)組成;磁粉層(1-1)的下面與隔離層(1-2)的上面固定連接,隔離層(1-2)的下面與藥物層(2)的上面固定連接,藥物層(2)的下面與覆蓋層(3)的上面固定連接;磁粉層(1-1)的組分配比為磁粉20~40g、水50~100ml、CMC5~10g、PEG4000 100~200g;隔離層(1-2)的組分配比為CMC10~20g,水50~100ml,PEG4000 50~100g;藥物層(2)的組分配比為PVA漿1份、乳糖3.75份、甘油3.75份、硝酸甘油0.50份、肽白粉0.02份,其中PVA漿由PVA 1份和蒸餾水5份配得。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硝酸甘油貼膜,其特征在于磁粉層(1-1)的組分配比為磁粉20g、水50ml、CMC5g、PEG4000 100g;隔離層(1-2)的組分配比為CMC10g,水50ml,PEG4000 50g。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硝酸甘油貼膜,其特征在于磁粉層(1-1)的組分配比為磁粉40g、水100ml、CMC10g、PEG4000 200g;隔離層(1-2)的組分配比為CMC20g,水100ml,PEG4000 100g。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硝酸甘油貼膜,其特征在于磁粉層(1-1)的組分配比為磁粉35g、水65ml、CMC8g、PEG4000 150g;隔離層(1-2)的組分配比為CMC15g,水65ml,PEG4000 65g。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硝酸甘油貼膜,其特征在于覆蓋層為防粘紙。
      6.一種含權(quán)利要求1所述的硝酸甘油貼膜的制備方法,其特征在于硝酸甘油貼膜制備方法的步驟如下一、取20~40g的磁粉和5~10g的CMC,研磨混合均勻,加入5ml的水潤濕后,再加入45~95ml的水和100~200g的PEG4000,一起加入研磨機制成混懸液,將混懸液加入放有鋁箔紙的膜具中制膜,在60℃條件下干燥2h;制得磁粉層(1-1);二、取10~20g的CMC、50~100ml的水和50~100g PEG4000加入研磨機制成溶液,再將溶液加入步驟一中的膜具中制膜,在60℃條件下干燥2h,再將干燥后的膜放入充磁機內(nèi)充磁,充好磁的膜用高斯計進行取樣檢測,磁場強度不小于60高斯;即在磁粉層(1-1)上增加了隔離層(1-2);三、稱取1份PVA和5份蒸餾水置于燒杯內(nèi),在37℃恒溫水浴鍋內(nèi)輕輕振搖至PVA完全溶解,再置于潔凈器皿內(nèi),制得PVA漿;再稱取1份PVA漿、3.75份乳糖,依次置于研缽中混勻,緩緩研磨,將得到的混液暫存于研缽I中;再稱取3.75份甘油、0.02份肽白粉,依次置于小研缽II中混勻,緩緩研磨,待混合液均勻,將所得的混合液置于研缽I中,緩緩拌勻,并加以研磨,得混液暫存研缽I中;稱取25~100g硝酸甘油,緩緩加入盛有混液的研缽I中,能動緩研磨,混勻,所得混液置于器皿中,得到硝酸甘油貼膜的藥液,再取步驟二中制的膜,用校準的定量加液器,對準步驟二中制的膜中央,滴加藥液,藥液應(yīng)呈細長方形;調(diào)整恒溫壓膜器,使之溫度控制在118℃-120℃范圍內(nèi)壓膜,即在隔離層(1-2)上增加了藥物層(2);四、在藥物層(2)上涂膠、貼防粘紙,即在藥物層(2)上增加了覆蓋層(3);制得硝酸甘油貼膜。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種硝酸甘油貼膜的制備方法,其特征在于在步驟三中定量加液器帶有電子天平精密調(diào)節(jié)定量加液器,其藥液控制在0.50±0.02g范圍。
      全文摘要
      硝酸甘油貼膜及其制備方法,涉及一種貼膜及其制備方法;它解決了目前冠心病治療藥效時間短生物利用度不足的問題。本發(fā)明硝酸甘油貼膜是由背襯層、藥物層和覆蓋層組成;背襯層由磁粉層和隔離層組成。本發(fā)明硝酸甘油貼膜制備方法的步驟如下一、取磁粉、CMC、水和PEG4000,制取混懸液,制膜,干燥備用;二、取CMC、水和PEG4000混合溶解加入步驟一膜具中,制膜,干燥,將干燥好的薄膜放入充磁機充磁,磁膜備用,三、取硝酸甘油,制取藥液,制膜;四、在步驟三制得膜上涂膠,貼防粘紙。本發(fā)明具有與普通硝酸甘油貼膜相比較有長期作用效果更好,透皮吸收更穩(wěn)定,副作用更小的優(yōu)點。
      文檔編號A61P9/00GK1957934SQ20061015099
      公開日2007年5月9日 申請日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月8日
      發(fā)明者王聯(lián)政, 張云春, 徐強, 徐婷 申請人:黑龍江澳逸藥業(yè)有限公司
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