專利名稱：普伐他汀滴丸及其制備方法
專利說(shuō)明普伐他汀滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是普伐他汀滴丸及其制備方法。滴丸劑是指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制劑。由于藥物以極細(xì)的微粒分散，并在溶液中成膠體分散，并成為迅速溶解的無(wú)定型混合物，可有效地提高藥物口服生物利用度。1971年我國(guó)就上市的蕓香油滴丸，使滴丸制劑真正成為了一種有效的藥用劑型。滴丸劑可供內(nèi)服、外用和局部使用，也可制成緩控釋制劑，在我國(guó)藥物制劑領(lǐng)域發(fā)揮了并繼續(xù)在發(fā)揮著重要的作用，是一種引人注目并有良好發(fā)展前景的劑型。
滴丸制劑有多種有別于其他口服劑型的優(yōu)點(diǎn)，通過選用水溶性基質(zhì)，控制釋藥速度或溶散時(shí)限，可在驟冷的條件下形成固體分散體，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態(tài)存在，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用；選用合適的緩控釋輔料或腸溶性基質(zhì)滴制成丸，可以控制藥物的釋放，起到緩釋或腸溶的作用。特別是對(duì)于一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在制備其緩控釋制劑時(shí)可考慮滴丸劑型，從而可在控制藥物釋放的同時(shí)增加生物利用度。滴丸制劑的生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作容易，重量差異小，生產(chǎn)成本低，無(wú)粉塵，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。還可將易水解、氧化而分解或易揮發(fā)的藥物包埋于其中而增加藥物的穩(wěn)定性。
根據(jù)其制備工藝的不同，滴丸制劑可分為速效高效滴丸、緩控釋滴丸、腸溶滴丸、包衣滴丸、外用滴丸、硬膠囊滴丸、脂質(zhì)體滴丸等。所用的基質(zhì)除了常用的脂溶性基質(zhì)(如硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟醇、半合成脂肪酸酯等)和水溶性基質(zhì)(如聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等)外，近年來(lái)，又有一些優(yōu)良的聚合物材料被開發(fā)用作滴丸劑的基質(zhì)，并發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。硬脂酸聚烴氧40酯是一種非離子型表面活性劑，常用于制備難溶性藥物，如灰黃霉素、甲苯磺丁脲和萘啶酸等的固體分散體，它與PEG2000具有相似的平均分子質(zhì)量，S-40可促進(jìn)藥物在固體分散體中的分散、崩解、溶出以及使藥物增溶的作用。隨著基質(zhì)品種的不斷增多，制備工藝的日臻成熟完善，滴丸劑在中西藥制劑的應(yīng)用中日趨廣泛，因此對(duì)現(xiàn)行藥物進(jìn)行劑型改造，生產(chǎn)出更多的藥物滴丸劑型，將極大地豐富藥品市場(chǎng)，提高醫(yī)療質(zhì)量。
普伐他汀在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用?，F(xiàn)有的HMG-CoA還原酶抑制劑都有類似HMG-CoA的環(huán)狀或開環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)狀者進(jìn)入體內(nèi)后必須經(jīng)水解開環(huán)后始有活性。洛伐他汀屬環(huán)狀結(jié)構(gòu)，開環(huán)后對(duì)HMG-CoA還原酶有選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。當(dāng)肝細(xì)胞膽固醇濃度降低時(shí)可代嘗性地使細(xì)胞膜的LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取，使血漿TC及LCL-C濃度降低。又由于肝細(xì)胞膽固醇的減少，VLDL的合成及釋放亦減少。本品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。在小鼠，給3-4倍人用劑量可以致癌，但在人類大規(guī)模長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中未見腫瘤發(fā)生增加。已有的研究未發(fā)現(xiàn)本品有致突變作用。
目前臨床上使用的普伐他汀是片劑和膠囊。滴丸制劑具有生物利用度高、快速釋藥、快速顯效等特點(diǎn)，將其制成滴丸劑，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)等目的。本發(fā)明的目的是提供一種普伐他汀的滴丸劑型及其制備方法。
本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究對(duì)普伐他汀進(jìn)行了劑型改造，從現(xiàn)有的片劑、膠囊改為滴丸制劑。利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚等基質(zhì)與所選藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度和藥物的穩(wěn)定性，產(chǎn)生高效、方便等的作用。
其中，所選擇的普伐他汀為具有下列特征的化合物及其鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乳糖酸鹽等)衍生物中文名稱普伐他汀及其鹽類衍生物英文名稱Pravastatin化學(xué)名{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氫-b，d，6-三羥-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸單鈉鹽分子式C23H35NaO7＝446.52其中所述的滴丸制劑是由普伐他汀與基質(zhì)組成，其中普伐他汀與基質(zhì)的重量比為1∶1-15。所述的基質(zhì)包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分?；|(zhì)為一種以上成分的混合物例舉如下但不是對(duì)本發(fā)明的限定硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1-10；倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1-10；泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1-10；羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1-10。
其中所述的滴丸可制成普通滴丸制劑，也可制成緩釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑等。
本發(fā)明所提供一種制備方法如下以普伐他汀為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方普伐他汀+基質(zhì)；基質(zhì)包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
普伐他汀與基質(zhì)的重量比為1∶1-15；
(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步 按照一定的比例將普伐他汀與基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻。
第三步 置入滴丸機(jī)上，保持溫度為70～120℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發(fā)明所涉及的普伐他汀滴丸制劑，利用表面活性劑聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸等基質(zhì)與藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、穩(wěn)定作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點(diǎn)。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無(wú)粉塵、有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑?。簧a(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。通過以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1-普伐他汀滴丸(1)的制備方法分別取聚乙二醇2000 0.1克、聚乙二醇4000 13克、聚乙二醇6000 23.5克、聚乙二醇8000 0.1克、聚乙二醇10000 0.1克、硬脂酸聚烴氧40酯 1克、倍他環(huán)糊精0.5克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉鈉0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0.1克、蟲膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入普伐他汀原料粉10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表1。
表1、普伐他汀滴丸(1)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例2-普伐他汀滴丸(2)的制備方法分別取聚乙二醇4000 10克、聚乙二醇6000 20克、硬脂酸聚烴氧40酯 3克、倍他環(huán)糊精6克、單硬脂酸甘油酯1克，混合均勻，再加入普伐他汀原料粉10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表2。
表2、普伐他汀滴丸(2)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例3-普伐他汀滴丸(3)的制備方法分別取聚乙二醇4000 11克、聚乙二醇6000 29克，混合均勻，再加入普伐他汀原料粉10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表3。
表3、普伐他汀滴丸(3)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例4-普伐他汀滴丸(4)的制備方法分別取聚乙二醇6000 30克、乙二醇4000 7克、泊洛沙姆 3克，混合均勻，再加入普伐他汀原料粉10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表4。
表4、普伐他汀滴丸(4)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例5-普伐他汀滴丸(5)的制備方法分別取聚乙二醇6000 17克、乙二醇4000 20克、倍他環(huán)糊精3克，混合均勻，再加入普伐他汀原料粉10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表5。
表5、普伐他汀滴丸(5)的檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種普伐他汀滴丸，其特征在于所述的滴丸是由含有作為藥物活性成分的普伐他汀與基質(zhì)組成，其配比以重量份計(jì)為1∶1～15。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的基質(zhì)包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的普伐他汀包括普伐他汀及其鹽類衍生物。
4.用于權(quán)利要求1所述普伐他汀滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～15)的比例，即取一份普伐他汀原料，與1份至15份的基質(zhì)相混合，其中基質(zhì)是由聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成；步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為70～120℃；步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是普伐他汀滴丸及其制備方法。本發(fā)明以普伐他汀為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳肜淠褐卸?。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1939287SQ200610152669
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者劉鳳鳴 申請(qǐng)人:劉鳳鳴