專利名稱：：雙氫青蒿素與甲硝唑的聯(lián)用的制作方法雙氫音蒿素與甲硝唑的聯(lián)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及雙氫青萬素、甲硝唑聯(lián)用及其在預(yù)防和/或治療陰道毛滴蟲藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：陰道毛滴蟲是一種人體常見的寄生性原蟲，主要引起女性泌尿生殖系統(tǒng)炎癥。目前全世界滴蟲感染人數(shù)超過2.5億，并有上升趨勢，在我國滴蟲性陰道炎也是常見的婦科疾病之一，發(fā)病率最高可達(dá)38.41%，滴蟲性陰道炎約占陰道炎的48%,嚴(yán)重影響婦女的身心健康。自1957年來，甲硝唑一直是治療陰道滴蟲的首選藥物，但5年后就有滴蟲抗藥性的報(bào)道，且呈上升趨勢。據(jù)1989年美國疾控中心估計(jì)5%~10%臨床分離抹為甲硝唑抗性抹，而且甲硝唑可致細(xì)胞突變，心率失常、呼吸困難、皮膚過敏等不良反應(yīng)。雙氫青蒿素也是一種抗滴蟲藥物，其具有吸收好，體內(nèi)分布廣，排泄和代謝迅速，高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是尋找用藥量更少且抗滴蟲效果更好的抗滴蟲藥物。本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，將比常規(guī)抗滴蟲劑量低的多的曱硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用出人意料地顯示出比甲硝唑和雙氫青蒿素單用強(qiáng)很多的抗滴蟲效果。本發(fā)明第一方面涉及甲硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用，其包括甲硝唑和雙氬青蒿素。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包括甲硝唑和雙氫音蒿素。本發(fā)明進(jìn)一步涉及甲硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用在制備用于抗菌及抗滴蟲藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所述的甲硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用舉例講可是曱硝唑與雙氫青蒿素分開或合在一起使用，其中術(shù)語"分開"是指甲硝唑與雙氫青蒿素分別以羊獨(dú)制刑形式使用，例如將甲硝唑的羊獨(dú)制刑和雙氫青蒿素制劑放在同一個(gè)藥盒中，給藥或使用順序可是一個(gè)在前，另一個(gè)在后，或同時(shí)給予；術(shù)語"合在一起使用"是指甲硝唑與雙氫青蒿素放在同一制劑中使用，例如以組合物形式。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中曱硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用可以組合物形式使用，所述組合物可以口服或非腸道給藥形式使用，口服給藥形式舉例講有片劑，膠嚢，顆粒劑，口服液，懸浮液等；非腸道給藥形式舉例講有注射劑，滴注液，軟骨，乳劑，噴霧劑等。根據(jù)本發(fā)明，在曱硝唑與雙氫青蒿素的聯(lián)用中，在單位劑量中，甲硝唑用量為0.2至2mg，雙氫青蒿素用量為5-50mg。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物可按制藥領(lǐng)域常規(guī)方法制備，例如將甲硝唑與雙氫青蒿素和/或藥用載體或賦形劑混合。根據(jù)本發(fā)明，甲硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用可用于甲硝唑或雙氫青蒿素的已知應(yīng)用領(lǐng)域，舉例講如抗菌，抗滴蟲等。具體實(shí)施方式下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步本發(fā)明，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1甲硝唑、雙氫青蒿素單用及甲硝唑與雙氫青蒿素聯(lián)用在殺滅滴蟲方面的效杲比較材料陰道毛滴蟲林從患者陰道分泌物分離陰道毛滴蟲林，液氮保存1年。復(fù)蘇后接種于肝湯培養(yǎng)基。371C無菌培養(yǎng)，24小時(shí)傳代1次，穩(wěn)定一周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察。殺蟲藥物可溶性雙氫青蒿素為北京科泰新科技公司沈先生惠贈，甲硝唑注射液由天津白特醫(yī)療用品公司生產(chǎn)。試驗(yàn)步驟雙氫青蒿素、甲硝喳及兩藥合刑均由肝浸湯培養(yǎng)基(含10%小牛血清，PH5.6~5.8)配制，培養(yǎng)管分別含雙氫青萬素0."mg/ml、0.5mg/ml、lmg/ml;曱硝峻0.0005mg/ml、0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.004mg/ml、0.008mg/ml以及兩藥合劑(上述三種濃度雙氫青蒿素中分別加入上述五種濃度甲硝唑)。每管培養(yǎng)基5ml，內(nèi)含2.5xl(T個(gè)滴蟲/ml，37"C溫箱培養(yǎng)，分別于2h、4h、8h、16h、24h，用吸管吹打數(shù)次，混勻后取樣，用顯微鏡觀察蟲體，計(jì)數(shù)。死亡蟲體判斷標(biāo)準(zhǔn)為蟲體變圃，體內(nèi)含大量顆粒，失去活動(dòng)能力。所有實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。滴蟲死亡率計(jì)算蟲體減少數(shù)-加入蟲數(shù)-鏡下觀察蟲數(shù)，蟲體減少率%=蟲體減少數(shù)/加入蟲數(shù)，死亡率%=(蟲體減少數(shù)+#;下觀察死亡數(shù))/加入蟲數(shù)。統(tǒng)計(jì)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)SAS8.1軟件統(tǒng)計(jì)處理。以上試驗(yàn)結(jié)果見表1和2表l:雙氫青蒿素與甲硝喳體外抗滴蟲比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2雙氫青萬素、甲硝唑兩藥聯(lián)合應(yīng)用體外抗陰道毛滴蟲的效杲<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表1和2可看到雙氫青蒿素、甲硝唑?qū)﹃幍赖蜗x均有明顯的殺蟲效果。除甲硝唑O.0005mg/ml及0.001mg/ml外，其余各用藥組滴蟲死亡率均高于對照組(P<0.001)，且隨藥物濃度的增加蟲體死亡率升高(P<0.001)，如0.0005mg/ml至0.002mg/ml組作用4h死亡率為0%，而0.004mg/ml和0.008mg/ml組死亡率分別達(dá)19%和91%。同一濃度隨著作用時(shí)間延長，滴蟲死亡率亦升高(P<0.001)。如甲硝唑0.004mg/ml組2h死亡率僅2%，到8h和16h分別達(dá)83%和畫。雙氫青蒿素0.25~0.5藥物組作用2h、4h、8h、16h死亡率均為0%，當(dāng)24h蟲體死亡率才分別達(dá)到25%、58%。當(dāng)雙氫青蒿素藥物濃度提高到1.0mg/ml時(shí)，2h和4h死亡率分別為22%和50%，并隨時(shí)間延長而增高，至16h死亡率達(dá)100%(見表2)。由此可見，單獨(dú)用藥時(shí)甲硝唑0.0005mg/ml、0.001mg/ml無殺蟲作用，當(dāng)濃度增至0.002mg/ml以上才有殺蟲作用。雙氫青蒿素0.25mg/ml和0.5mg/ml組雖有殺蟲作用但不明顯，當(dāng)濃度提髙到lmg/ml時(shí)才有顯著殺蟲作用.兩藥聯(lián)合應(yīng)用體外抗滴蟲的效果觀察在0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.Omg/ml雙氫青萵素備組中分別加入不同濃度的甲硝唑(0.0005mg/ml、0.OOlmg/ml、0.002mg/ml、0.004mg/ml、0.008mg/ml)聯(lián)合用藥,除0.25mg/ml雙氫青蒿素加入0.0005mg/ml、0.OOlmg/ml的甲硝唑殺蟲效果不明顯外(P>0.005)。其余各聯(lián)合用藥組均比單獨(dú)用藥殺蟲明顯(P<0.001)。如單用0.25mg/ml雙氫青蒿素作用16h，死亡率僅為0%，單用0.002mg/ml甲硝峻作用16h，死亡率僅27%，而兩藥^i合應(yīng)用16h，可高達(dá)84%(P<0.001)。從24h殺蟲效果來看，0.25mg/ml雙氬青蒿素與0.002mg/ml甲硝喳聯(lián)合應(yīng)用組與lmg/ml雙氬青萬素及O.008mg/ml甲硝唑單用對照組相比，殺蟲率均為100%，而聯(lián):合應(yīng)用組的藥量分別減少了4倍。這都充分說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用有明顯增效作用。在0.25mg/ml雙氫青蒿素中加入0.002mg/ml、0.004mg/ml、0.008mg/ml曱硝喳及在0.5mg/ml雙氫青蒿素中加入0，0005mg/ml、0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.004mg/ml、0.008mg/ml甲硝唑組，聯(lián)合用藥各組也隨著殺蟲濃度和作用時(shí)間的增加，殺蟲效果明顯增加(P<0.001)(見表2)。權(quán)利要求1.雙氫青蒿素與甲硝唑的聯(lián)用，其包括雙氫青蒿素與甲硝唑。2.權(quán)利要求1的聯(lián)用，其中所述單位劑量聯(lián)用中含5-50mg雙氫音蒿素，0.2-2mg曱哨唑。3.權(quán)利要求1或2的聯(lián)用，其中所述聯(lián)用為藥物組合物形式。4.權(quán)利要求4的聯(lián)用，其中所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、懸浮液、注射液、滴注液、軟骨、乳劑或噴霧劑。5.雙氫青蒿素與甲哨唑一起或聯(lián)合在制備用于預(yù)防或治療細(xì)菌或滴蟲感染的藥物中用途。6.權(quán)利要求5的用途，其中在單位劑量藥物中，雙氳青蒿素用量為5-50mg，甲哨唑用量為0.2-2mg。7.權(quán)利要求5或6的用途，其中所述藥物為藥物組合物形式。8.權(quán)利要求7的聯(lián)用，其中所述藥物組合物為片劑、膠嚢、顆粒劑、口服液、懸浮液、注射液、滴注液、軟骨、乳劑或噴霧劑。全文摘要本發(fā)明涉及雙氫青蒿素、甲硝唑聯(lián)用及其在預(yù)防和/或治療陰道毛滴蟲藥物中的用途。文檔編號A61K31/357GK101147738SQ200610152959公開日2008年3月26日申請日期2006年9月21日優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日發(fā)明者朱進(jìn)文,湯自豪,高興政申請人:高興政;朱進(jìn)文;湯自豪