專利名稱：N－哌啶－1－(2,4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺的有機酸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到的一種N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機酸鹽化合物、其制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式I化合物，國際通用名rimonabant是首個大麻酯(CB1)受體阻斷劑(EP656354)，它通過阻斷內(nèi)源性大麻素類樣物質(zhì)，阻斷中樞食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的核心，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物有效成分。同時不僅能定量調(diào)節(jié)熱量的消耗，而且可以降低對脂肪性食物的食欲，是比以往減肥藥更安全的減肥藥。結(jié)構(gòu)式I化合物在減肥的同時還可以控制膽固醇以及其他心臟病因素方面有較好的改善作用。
研究表明，結(jié)構(gòu)式I化合物的戒煙效果與市場上的主流藥物相同。但與市場上的戒煙藥戒煙時使體重增加的情況不同，同時該化合物還有降低血糖、減肥和解除酒精依賴性(US6344474)的效果。結(jié)構(gòu)式I化合物是弱堿性化合物，該化合物溶解性差，口服時其生物利用度較低，目前為了提高該化合物的生物利用度，而制備成藥用鹽的形式，由于無機強酸鹽對人體有一定的刺激作用，有機弱酸鹽相對于該化合物的弱堿性質(zhì)是很難成鹽，因而尋找合適的有機酸鹽是一個亟待解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有結(jié)構(gòu)式I化合物的不足，提供了一種生物利用度高，且對人體有無刺激作用的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機酸鹽、其制備方法及其藥物組合物。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽，它具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)(II) 式中A為有機酸，所述的有機酸為苯磺酸或苦杏仁酸。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺加入到溶劑中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室溫條件下攪拌2小時使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，即得。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶1～50ml。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶10ml。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，所述溶劑為丙酮、乙醚、甲醇、石油醚、異丙醇、丁酮或乙醇。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，所述溶劑為丙酮。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機酸的摩爾比為0.9～2.0。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機酸的摩爾比為1.0。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的藥物組合物，所述的藥物組合物的劑型可以使下列劑型中的一種素片、包衣片、分散片、膠囊、緩釋片或口服液。
由于苯磺酸和苦杏仁酸屬于有機酸中的中強酸，酸性適中，適合與結(jié)構(gòu)式I化合物成鹽，成鹽后化合物性質(zhì)穩(wěn)定，溶解度增加，我們經(jīng)過許多酸性化合物篩選，得到了無論從藥物方面(對人體的刺激性、藥品的穩(wěn)定性)，還是從化合物的特性方面來考慮，用該兩種酸與結(jié)構(gòu)式I化合物成鹽都是比較理想的。
同時，苦杏仁酸屬于果酸的一種，具有類似于抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，臨床顯示，苦杏仁酸對于大腸桿菌、鏈球菌和厭氧桿菌都具有良好的抗菌效果，早期主要用于泌尿道感染的治療，因此，發(fā)明該結(jié)構(gòu)式I化合物的苦杏仁酸鹽在于尋找一個具有藥學(xué)協(xié)同作用的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有上述通式II作為該藥物組合物的主要活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的藥用載體。藥用載體是指符合藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的輔料，其主要包括以下一種或一種以上淀粉，蔗糖，乳糖，葡萄糖，微晶纖維素，硅膠，二氧化硅，硬脂酸鎂，滑石粉，阿拉伯膠，纖維素及其衍生物，聚維酮以及其它適宜的稀釋劑、聯(lián)合劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑和較味劑來適合制備化合物I的有機酸鹽的下列口服制劑任何一種劑型(1)素片；(2)包衣片；(3)分散片；(4)膠囊；(5)緩釋片；(6)口服液。
本發(fā)明的藥物組合物制成劑型單位，每日用藥的每個劑型單位中含有活性單位為0.1～1000mg，優(yōu)選為3～100mg。
具體實施例方式
下述的實施例可以對本發(fā)明加以說明，但不限制本發(fā)明。
實施例1N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺苯磺酸鹽。將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺(I)(9.27g，0.02mol)加入到丙酮(93ml)中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，緩慢滴加苯磺酸(3.2g，0.02mol)，在室溫條件下攪拌2小時使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，得產(chǎn)品10g。
熔點218～222℃1H-NMR(CDCl3)7.91(2H，m)，7.38(3H，m)，7.31(5H，m)，7.03(2H，d)，4.35(2H，brs)，3.76(2H，brs)，2.31(3H，s)，2.08(4H，s)，1.83(1H，s)，1.51(1H，s)元素分析結(jié)果

實施例2N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺苦杏仁酸鹽。將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺(I)(9.27g，0.02mol)加入到丙酮(93ml)中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，緩慢加入苦杏仁酸(3.04g，0.02mol)，在室溫條件下攪拌20小時后，放置冰箱中冷凍使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在室溫條件下減壓干燥，得產(chǎn)品7.2g。
熔點126～132℃1H-NMR(CDCl3)7.48(2H，d)，7.46(1H，m)，7.41～7.24(7H，m)，7.03(2H，d)，5.23(1H，s)，2.94(4H，brs)，2.34(3H，s)，1.66(4H，s)，1.39(2H，s)元素分析結(jié)果

權(quán)利要求
1.N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽，它具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)(II) 式中A為有機酸，其特征在于所述的有機酸為苯磺酸或苦杏仁酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺加入到溶劑中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室溫條件下攪拌2小時使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶1～50ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶10ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求2～4所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑為丙酮、乙醚、甲醇、石油醚、異丙醇、丁酮或乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑為丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機酸的摩爾比為0.9～2.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機酸的摩爾比為1.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機鹽的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型可以使下列劑型中的一種素片、包衣片、分散片、膠囊、緩釋片或口服液。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－哌啶－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺的有機酸鹽、其制備方法及其藥物組合物。本發(fā)明有機酸為苯磺酸或苦杏仁酸。將N－哌啶－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺加入到溶劑中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室溫條件下攪拌2小時使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，即得。本發(fā)明提高了生物利用度，且對人體無刺激作用。
文檔編號A61K31/4523GK1986532SQ20061016147
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者查大俊, 高嵩, 宗國軍, 路鋒 申請人:合肥信風(fēng)科技開發(fā)有限公司