專利名稱：局部給藥雷帕霉素和西洛他唑的組合用于治療血管疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療血管疾病的藥物/藥物組合物的局部給藥，并且更具體地涉及用于局部輸送藥物/藥物組合物來預(yù)防和治療由損傷引起的血管疾病的管腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備，以及用于將藥物/藥物組合物保持在管腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備上并預(yù)防對該醫(yī)療設(shè)備產(chǎn)生損害的方法和設(shè)備。本發(fā)明也涉及醫(yī)療設(shè)備，包括支架、移植物、吻合設(shè)備、血管周圍包裹物、帶有附著到其以治療和預(yù)防疾病并使生物體對醫(yī)療設(shè)備引入機(jī)體的反應(yīng)最小化或基本消除的藥物、試劑和/或化合物的縫線和U形釘。此外，藥物、試劑和/或化合物可以用于促進(jìn)愈合和內(nèi)皮化。本發(fā)明也涉及用于控制藥物、試劑和/或化合物從可植入醫(yī)療設(shè)備的洗脫速度的涂層。本發(fā)明也涉及藥物和用于局部輸送治療血管疾病的藥物的藥物輸送系統(tǒng)以及藥物的液體制劑。本發(fā)明也涉及具有附著到其以治療易損斑塊和其它血管疾病的藥物、試劑和/或化合物的醫(yī)療設(shè)備。
背景技術(shù)：
許多個體患有由于灌注心臟和其它主要器官的血管的行進(jìn)性堵塞引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病。在這些個體中，更嚴(yán)重的血管堵塞經(jīng)常引起高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。限制或阻塞冠狀動脈血流的動脈粥樣硬化損傷是缺血性心臟病的主要原因。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)為一種目的是增加通過動脈血流的醫(yī)療方法。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)是冠狀血管狹窄的主要治療方法。由于與冠狀動脈旁路外科相比其具有相對較高的成功率和最小的入侵性，因此對該方法的使用增加。與經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)相關(guān)的局限性在于該方法之后可能立即出現(xiàn)的突然血管封閉和該方法之后逐漸出現(xiàn)的再狹窄。此外，再狹窄為已接受隱靜脈旁路移植的患者的長期問題。急性堵塞的機(jī)制似乎涉及幾種因素，并可能由以下因素產(chǎn)生由于最終動脈封閉的血管反沖和/或沿新開放血管的受損長度上的血小板和纖維蛋白的沉積。
經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄為一種由血管受損引起的更緩慢的過程。多種過程，包括血栓形成、發(fā)炎、生長因子和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成，其中的每一種都對再狹窄過程起作用。
盡管尚未完全理解再狹窄的確切機(jī)制，但是已經(jīng)確定了再狹窄過程的一般特征。在正常的動脈壁中，平滑肌細(xì)胞以低速增殖，約小于0.1％/天。血管壁上的平滑肌細(xì)胞以可收縮表型存在，其特征在于可收縮細(xì)胞器占細(xì)胞胞質(zhì)容積的80-90％。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體很少并位于核周區(qū)。細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)繞著平滑肌細(xì)胞并富含肝素樣葡糖胺聚糖，其被認(rèn)為用于將平滑肌細(xì)胞保持在可收縮表型狀態(tài)中(Campbell和Campbell，1985)。
在血管成形術(shù)期間，當(dāng)冠狀動脈內(nèi)氣囊導(dǎo)管壓力膨脹時，血管壁中的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而引起血栓形成和發(fā)炎反應(yīng)。從血小板、侵入巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞釋放的，或直接來自于平滑肌細(xì)胞的諸如血小板衍生生長因子這樣的細(xì)胞衍生生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、凝血酶等，在內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞中引起增殖和遷移反應(yīng)。這些細(xì)胞經(jīng)歷了從可收縮表型到合成表型的變化，合成表型的特征在于僅幾個可收縮纖維束、廣泛的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移經(jīng)常在損傷后一到兩天內(nèi)開始并在之后的幾天達(dá)到頂峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
子細(xì)胞遷移到動脈平滑肌的內(nèi)膜層并繼續(xù)增殖和分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成繼續(xù)進(jìn)行直到受損的內(nèi)皮層被修復(fù)，此時內(nèi)膜中的增殖減慢，這通常在損傷后7-14天內(nèi)。新形成的組織被稱為新內(nèi)膜。在接下來的三到六個月出現(xiàn)的進(jìn)一步血管狹窄主要是由于負(fù)性或縮窄性再塑引起。
局部增殖和遷移的同時，炎癥細(xì)胞附著到血管損傷部位。在損傷后3-7天內(nèi)，炎癥細(xì)胞已經(jīng)遷移到血管壁的更深層。在利用氣囊損傷或支架植入的動物模型中，炎癥細(xì)胞可能在血管損傷部位持續(xù)至少30天(Tanaka等；1993；Edelman等.，1998)。炎癥細(xì)胞因此存在并可能促進(jìn)急性期和慢性期的再狹窄。
已經(jīng)檢測了許多試劑在再狹窄中的推測抗增殖作用，并已在實(shí)驗(yàn)動物模型中顯示了某些活性。顯示為成功減少動物模型中內(nèi)膜增生程度的一些試劑包括肝素和肝素片斷(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature26525-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58839-845，1986；Majesky等，Cire.Res.61296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137313-330，1990；Okada，T.等Neurosurgery2592-98，1989)，秋水仙素(Currier，J.W.等，Circ.8011-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.951869-1876，1995)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE7)抑制劑(Powell，J.S.等，Science，245186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F。等 Am.J.Cardiol.17(增刊B)132B-136B，1991)，環(huán)孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl.，Acad.Sci.，852303，1988)，羊抗兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.，等，Science2531129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.2481167-1174，1989)，曲匹地爾(Liu，M.W.等，Circ.811089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318327-332，1996)，γ-干擾素(Hansson，G.K.和Holm，J.，Circ.841266-1272，1991)，雷帕霉素(Max，S.O.等，Circ.Res.76412-417，1995)，類固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15510-518，1992)，也參見Berk，B.C.等.，J.Am.Coll.Cardiol.17:111B-117B，1991)，電離輻射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80542-550，1997)反義寡核苷酸(Simons，M.等，Nature35967-70，1992)和基因媒介物(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.962260-2268，1995)。已經(jīng)證明了許多這些試劑在體外對平滑肌細(xì)胞的抗增殖作用，這些試劑包括肝素和肝素結(jié)合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因此，具有不同平滑肌細(xì)胞抑制機(jī)制的試劑可能在減少內(nèi)膜增生中具有治療作用。
然而，與動物模型相反，嘗試通過全身性藥理方法在人血管成形術(shù)患者中阻止再狹窄還遠(yuǎn)未成功。盡管血小板抑制劑已經(jīng)有效地用于預(yù)防血管成形術(shù)后的急性再阻塞(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)，但阿司匹林-雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定，抗凝血治療(急性肝素，慢性華法林、水蛭素或水蛭肽)，血栓素受體拮抗作用和類固醇都不能有效地用于預(yù)防再狹窄。仍然在研究血小板GP IIb/IIIa受體、拮抗劑、Reopro，但Reopro還未顯示出用于血管成形術(shù)和支架術(shù)后減小再狹窄的最終結(jié)果。其它仍未成功地用于預(yù)防再狹窄的試劑包括鈣通道拮抗劑、擬前列腺環(huán)素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖劑。然而，必須全身使用這些試劑，而且也許不可能達(dá)到獲得有效治療的劑量；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過這些試劑的已知毒性濃度，從而不能達(dá)到足夠的濃度來產(chǎn)生平滑肌細(xì)胞抑制(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
已經(jīng)進(jìn)行了其它的臨床實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)中利用食用魚油補(bǔ)充劑或降膽固醇試劑預(yù)防再狹窄的作用，顯示矛盾或陰性結(jié)果，因此還沒有臨床上可獲得的用于預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄的藥學(xué)試劑(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)。近來的研究表明抗脂質(zhì)/抗氧化劑，普羅布考，可能在預(yù)防再狹窄中有用，但是該工作需要證實(shí)(Tardif等，1997；Yokoi，等，1997)。目前還未批準(zhǔn)在美國使用普羅布考，并且30天的預(yù)治療期將防礙其用于緊急血管成形術(shù)。此外，電離輻射的應(yīng)用在減小或預(yù)防帶有支架的患者的血管成形術(shù)后的再狹窄方面已顯示出良好的前景(Tirstein等，1997)。然而目前由于沒有經(jīng)食品和藥品管理局批準(zhǔn)的用于預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄的治療試劑，因此目前用于再狹窄的最有效治療是重復(fù)血管成形術(shù)、動脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或冠狀動脈旁路移植。
與全身藥物治療不同，已經(jīng)證明支架在明顯減少再狹窄中有用。典型地，支架為可膨脹氣囊有槽金屬管(通常不局限于不銹鋼)，當(dāng)其在進(jìn)行了血管成形術(shù)的冠狀動脈內(nèi)膨脹時，通過剛性支撐為動脈壁提供結(jié)構(gòu)支撐。這種支撐有助于保持血管腔開放。在兩次隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中，在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)后，通過增加最小內(nèi)腔直徑并減小但不消除在六個月時再狹窄的發(fā)生率，支架增加了血管成形術(shù)的成功率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
此外，支架的肝素涂層似乎具有減小支架植入后亞急性血栓形成的附加功效(Serruys等，1996)。因此，利用支架的狹窄冠狀動脈的持續(xù)機(jī)械膨脹已經(jīng)顯示出了能夠提供預(yù)防再狹窄的一些措施，并且?guī)в懈嗡赝繉拥闹Ъ芤呀?jīng)表現(xiàn)出了將藥物局部輸送到受損組織部位的可行性和臨床有效性。
如上所述，涂有肝素的支架的使用表現(xiàn)出局部輸送藥物的可行性和臨床有效性；然而，特殊的藥物或藥物組合物附著到局部輸送設(shè)備的方式將在該類型治療的有效性方面發(fā)揮作用。例如，用于將藥物/藥物組合物附著到局部輸送設(shè)備的過程和材料應(yīng)當(dāng)不干擾藥物/藥物組合物的作用。此外，使用的過程和材料應(yīng)當(dāng)為生物相容的并且通過輸送和給定期間內(nèi)能將藥物/藥物組合物保持到局部設(shè)備上。例如，在局部輸送設(shè)備的輸送期間去除藥物/藥物組合物可能會潛在地導(dǎo)致該設(shè)備無效。
因此，需要藥物/藥物組合物以及相關(guān)的局部輸送設(shè)備，以用于預(yù)防并治療引起內(nèi)膜增厚的血管損傷，該內(nèi)膜增厚或者是生物學(xué)誘導(dǎo)的，例如，動脈粥樣硬化，或者是機(jī)械性引起的，例如通過經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)。此外，還需要通過輸送和定位將藥物/藥物組合物保持在局部輸送設(shè)備上以及確保藥物/藥物組合物在給定期間內(nèi)以治療劑量釋放。
已經(jīng)提出了用于預(yù)防和治療引起內(nèi)膜增厚的損傷的多種支架涂層和組合物。這些涂層本身可能能夠減小支架向受損腔壁產(chǎn)生的刺激，因此減小了向血栓形成或再狹窄發(fā)展的趨勢?？晒┻x地，涂層可以向腔輸送藥物性/治療性試劑或藥物，其減小平滑肌組織增殖或再狹窄。輸送試劑的機(jī)制在于試劑通過本體聚合物或通過在聚合物結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的通孔，或者通過可生物降解涂層的侵蝕進(jìn)行擴(kuò)散。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，生物可吸收和生物穩(wěn)定組合物都可以用作支架的涂層。它們通常為聚合物涂層，要么封裝藥物性/治療性試劑或藥物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么將這種試劑粘合到表面上，例如有肝素涂層的支架。這些涂層以很多方式施加到支架上，包括但不局限于浸、噴或旋涂過程。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，可作為支架涂層的一類生物穩(wěn)定材料為多氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經(jīng)被用作移植物多年。這些均聚物在合理的溫度下不溶于任何溶劑，因此很難涂到小型醫(yī)療設(shè)備上，同時保持這些設(shè)備的重要特征(例如，支架中的槽)。
帶有聚偏二氟乙烯均聚物制造的涂層并含有用于釋放的藥物性/治療性試劑或藥物的支架已經(jīng)被提出。然而，像多數(shù)晶體多氟均聚物一樣，不使它們經(jīng)受相應(yīng)于聚合物熔解溫度的較高溫度，它們就很難像高質(zhì)量膜一樣應(yīng)用到表面上。
發(fā)展用于可植入醫(yī)療設(shè)備的涂層是有利的，其能夠減小血栓形成、再狹窄或其它副反應(yīng)，它可以包括但不限于使用藥物性或治療性試劑或藥物以達(dá)到這些效果，并且它具有即使當(dāng)這些有涂層的設(shè)備經(jīng)受較低的最大溫度時也能有效用于這些設(shè)備的物理和機(jī)械特性。還有利的是，研制出與多種藥物、試劑和/或化合物結(jié)合的可植入醫(yī)療設(shè)備，這些藥物、試劑和/或化合物治療疾病并最小化或基本消除活體對植入醫(yī)療設(shè)備的反應(yīng)。在某些環(huán)境下，研制出與多種藥物、試劑和/或化合物結(jié)合的可植入醫(yī)療設(shè)備將是有利的，這些藥物、試劑和/或化合物可以促進(jìn)傷口愈合和醫(yī)療設(shè)備的內(nèi)皮化。
研制出下述輸送設(shè)備也將是有利的，其允許輸送有涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備，同時不對涂層或醫(yī)療設(shè)備本身產(chǎn)生不利影響。此外，所述輸送設(shè)備應(yīng)當(dāng)為醫(yī)生提供一種簡易準(zhǔn)確地將醫(yī)療設(shè)備定位在目標(biāo)區(qū)域的方式。
研制出用于可植入醫(yī)療設(shè)備的涂層也將是有利的，其允許精確控制來自可植入醫(yī)療設(shè)備的藥物、試劑和/或化合物的洗脫速度。
研制出下述輸送設(shè)備也將是有利的，其提供了一種或多種試劑的釋放，所述試劑通過不同的分子機(jī)制而影響細(xì)胞增殖。
研制出下述輸送設(shè)備也將是有利的，其提供了一種或多種試劑的區(qū)域給藥，用于治療動脈粥樣硬化斑塊。
研制出藥物的液體制劑也將是有利的，以增加其效率和輸送能力。特別是，不求助于大量的表面活性劑、共溶劑和類似物是難以產(chǎn)生不溶于水的和脂溶性藥物的液體溶液劑型。
廣為關(guān)注的另一類型的血管疾病為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化為動脈的增厚和硬化，并通常被認(rèn)為是由于逐漸堆積脂肪物質(zhì)例如膽固醇、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞廢棄物、鈣和其他物質(zhì)在動脈的內(nèi)層或內(nèi)膜中而引起。這些刺激物質(zhì)的堆積可能接著刺激受影響動脈壁內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生引起進(jìn)一步堆積細(xì)胞導(dǎo)致?lián)p傷生長的其他物質(zhì)。這種堆積或損傷通常被稱為斑塊。
近來的研究已經(jīng)引起對動脈粥樣硬化理解的轉(zhuǎn)變并發(fā)現(xiàn)了另一種還未很好治療的主要血管問題?？茖W(xué)家推理至少一些冠狀疾病是發(fā)炎過程，其中，發(fā)炎引起斑塊不穩(wěn)定和破裂。人們知道發(fā)炎的斑塊是動脈粥樣硬化易損斑塊。
易損斑塊包括富含脂質(zhì)的核，覆蓋有一薄層平滑肌細(xì)胞。這些易損斑塊容易破裂和糜爛，并且如果薄的細(xì)胞層破裂或潰爛的話，可能引起顯著的梗塞。當(dāng)炎癥細(xì)胞侵蝕或破裂時，脂質(zhì)核被暴露到血流中，形成了動脈血栓。這些血栓可以快速生長并堵塞動脈，或分離并向下游遷移，引起栓塞事件，不穩(wěn)定的絞痛、心肌梗塞和/或突然死亡。事實(shí)上，最近的一些研究已經(jīng)表明斑塊破裂可能會引發(fā)60-70％的所有致命的心肌梗塞。參見授于Campbell的美國專利No.5,924,997，以及授于Campbell等的美國專利No.6,245,026，用于進(jìn)一步描述易損斑塊。
早期用于檢測動脈粥樣硬化的方法缺少診斷工具，以觀看并鑒定心臟病患者中的易損斑塊。然而，新的診斷技術(shù)處于研發(fā)中，以鑒定易損斑塊在冠狀動脈中的位置。這些新的設(shè)備包括精細(xì)磁共振成像(MRI)、依據(jù)發(fā)炎過程產(chǎn)生熱的前提測量動脈壁的溫度的熱傳感器、彈性傳感器、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像(OCT)、對照試劑和近紅外和紅外光。然而，當(dāng)前不清楚的是一旦發(fā)現(xiàn)這些易損斑塊損傷后如何治療。
在采用氣囊血管成形術(shù)治療易損斑塊后繼之以傳統(tǒng)的支架術(shù)將提供更不滿意的結(jié)果。氣囊血管成形術(shù)本身可能使易損斑塊破裂，將下層的新鮮組織細(xì)胞、抗原或受損的內(nèi)皮暴露到血流中。這種情況最終導(dǎo)致形成血栓或血塊，其可能部分或完全堵塞血管。此外，盡管空的或未涂敷的支架將誘導(dǎo)將在易損斑塊上提供保護(hù)覆蓋物的新內(nèi)膜增生，但是再狹窄仍然是一個主要的問題，其可能比最初的易損斑塊對患者產(chǎn)生更大的風(fēng)險。
因此，研制出藥物洗脫支架或其它的醫(yī)療設(shè)備是有利的，其可有效地治療易損斑塊和相關(guān)的血管疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備與治療劑量的一種或多種藥物、試劑和/或組合物一起提供了一種用于克服如上簡單簡單描述的與當(dāng)前用于治療再狹窄、血小板聚集、易損斑塊和其它相關(guān)血管疾病的方法和設(shè)備有關(guān)的困難的手段。
根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包括一種可植入結(jié)構(gòu)，第一涂層，包括治療劑量的雷帕霉素和西洛他唑的組合物，結(jié)合入第一聚合物材料中，第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；以及第二涂層，其包括第二聚合物材料，附著到第一涂層，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脫速度。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包括一種可植入結(jié)構(gòu)，第一涂層，包括治療劑量的雷帕霉素和第一聚合物材料，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；第二涂層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二涂層被附著到第一涂層；以及第三涂層，其包括第三聚合物材料，被附著到第二涂層，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脫速度。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包括一種可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括一種治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑的組合物，結(jié)合入第一聚合物材料中，第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；以及第二涂層，其包括第二聚合物材料，被附著到第一涂層，用于控制抗再狹窄試劑和西洛他唑的洗脫速度。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包括一種可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；第二涂層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二涂層被附著到第一涂層；以及第三涂層，其包括第三聚合物材料，被附著到第二涂層，用于控制抗留滯試劑和西洛他唑的洗脫速度。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包括一種可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑，被結(jié)合入第一聚合物材料中，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；以及第二涂層，包括被附著到第一涂層的第二聚合物材料，設(shè)置該第二涂層以在至少七天的一段時期內(nèi)釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包括一種可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；第二涂層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二涂層被附著到第一涂層；以及第三涂層，包括被附著到第二涂層的第三聚合物材料，設(shè)置該第三涂層用于在至少七天的一段時期內(nèi)釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療血管疾病的方法。該用于治療血管疾病的方法包括局部給藥治療劑量的抗再狹窄試劑和西洛他唑的組合物。
藥物、試劑和/或化合物的多種組合可以用于治療各種情況。例如，雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治療或預(yù)防血管損傷后的再狹窄。由于雷帕霉素和曲古抑菌素A通過不同的分子機(jī)制發(fā)揮作用而影響細(xì)胞增殖，有可能當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上結(jié)合時，它們能夠通過不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而加強(qiáng)相互的抗再狹窄活性。由曲古抑菌素A產(chǎn)生的西羅莫司抗增殖活性的加強(qiáng)可能轉(zhuǎn)化為血管受損后在再血管化期間和其它血管手術(shù)期間抗再狹窄效果的增強(qiáng)，以及轉(zhuǎn)化為任一種試劑達(dá)到抗再狹窄作用的需要量的減小。
曲古抑菌素A可以通過局部血管應(yīng)用(例如，通過基于支架或?qū)Ч艿妮斔?依靠完全和有效地阻止人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖而阻止新內(nèi)膜形成。西羅莫司和曲古抑菌素A的組合(和其藥理分類中的其它試劑)代表一種新的治療組合物，與單獨(dú)使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內(nèi)膜增厚。與雷帕霉素加上曲古抑菌素A的簡單相加作用相比，不同劑量的組合可以引起新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。對于其它心血管疾病，例如易損性的動脈粥樣硬化斑塊，雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合可能有效。
在一可選擇示例性的實(shí)施例中，雷帕霉素可以與麥考酚酸組合使用。由于雷帕霉素和麥考酚酸通過不同的分子機(jī)制來影響細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時，它們可能通過不同的機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性。
在另一可選擇示例性的實(shí)施例中，雷帕霉素可以與克拉屈濱組合使用。由于雷帕霉素和克拉屈濱通過不同的分子機(jī)制來影響細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時，它們可能通過不同的機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性?；旧希着撩顾睾涂死鼮I的組合代表一種治療組合，與這兩種試劑單獨(dú)使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更有效。另外，與單獨(dú)使用雷帕霉素或克拉屈濱相比，不同劑量的組合可以引起新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。
在本發(fā)明的又一可選擇示例性的實(shí)施例中，雷帕霉素可以與托泊替康或其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組合使用，所述其它拓樸異構(gòu)酶I抑制劑包括依立替康、喜樹堿、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑以及DX-8591f。由于雷帕霉素和托泊替康通過不同的分子機(jī)制影響細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時，它們可能通過不同的多重機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性?；旧?，雷帕霉素和托泊替康或其它拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨(dú)使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更加有效。另外，與單獨(dú)使用雷帕霉素或托泊替康相比，不同劑量的組合可以引起新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。
還是在本發(fā)明的又一可選擇示例性的實(shí)施例中，雷帕霉素可以與依托泊苷或其它抑制細(xì)胞的葡萄糖苷組合使用，所述其它抑制細(xì)胞的葡萄糖苷包括鬼臼毒素和其衍生物以及替尼泊苷。由于雷帕霉素和依托泊苷通過不同的分子機(jī)制影響細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時它們可能通過不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性?；旧希着撩顾睾鸵劳胁窜栈虬ü砭识舅睾推溲苌镆约疤婺岵窜盏钠渌种萍?xì)胞的葡萄糖苷的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨(dú)使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更加有效。另外，與單獨(dú)使用雷帕霉素或依托泊苷相比，不同劑量的組合可以引起新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。
還是在本發(fā)明的又一可選擇示例性的實(shí)施例中，2-甲氧雌二醇或Panzem可以單獨(dú)使用或與雷帕霉素組合使用以防止血管損傷之后的再狹窄。由于雷帕霉素或西羅莫司和Panzem通過不同的分子機(jī)制抑制細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里描述的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時，它們可能通過不同的多重機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性?；旧希着撩顾睾蚉anzem或其它雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨(dú)使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更加有效。另外，與單獨(dú)使用雷帕霉素或Panzem相比，不同劑量的組合可以引起新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。
在本發(fā)明的又一可選擇示例性的實(shí)施例中，雷帕霉素可以和西洛他唑一起使用。雷帕霉素和西洛他唑的組合比任一種藥物單獨(dú)使用在減小平滑肌細(xì)胞增殖和遷移方面更加有效。此外，西洛他唑從組合物涂層中的釋放可以被控制成持續(xù)釋放方式以獲得在血液接觸的醫(yī)療設(shè)備表面上延長的抗血小板沉積和血栓形成作用。西洛他唑在組合物涂層中的結(jié)合可以設(shè)置為在具有雷帕霉素的單一層中或含雷帕霉素層之外的一單獨(dú)層中。
本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備、藥物涂層、用于將藥物涂層或載體保持在其上的輸送設(shè)備和方法利用材料的組合來治療疾病，和活體由于治療疾病或其它狀況的醫(yī)療設(shè)備的植入而產(chǎn)生的反應(yīng)。與全身輸送相比，藥物、試劑或化合物的局部輸送基本減少了藥物、試劑或化合物的潛在毒性同時增加了它們的效率。
藥物、試劑或化合物可以附著到任何數(shù)量的醫(yī)療設(shè)備上以用于治療各種疾病。該藥物、試劑或化合物也可以被附著，以用于最小化或基本消除生物機(jī)體對用于治療個別狀況的醫(yī)療設(shè)備引入的反應(yīng)。例如，支架可以被引入以張開冠狀動脈或其他體腔，例如膽管。這些支架的引入導(dǎo)致了平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)和炎癥。因此，這些支架可以涂上藥物、試劑或化合物以消除這些反應(yīng)。常規(guī)地用于特定類型手術(shù)的吻合設(shè)備也可以導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)和炎癥。支架移植物和諸如動脈瘤旁路系統(tǒng)這樣的利用支架移植物的系統(tǒng)可以涂有藥物、試劑和/或化合物，這些藥物、試劑和/或化合物防止由這些設(shè)備的引入導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時促進(jìn)治愈和結(jié)合。因此，這些設(shè)備也可以涂有藥物、試劑和/或化合物以抑制這些反應(yīng)。另外，諸如動脈瘤旁路系統(tǒng)這樣的設(shè)備可以涂有促進(jìn)傷口治愈和內(nèi)皮化的藥物、試劑和/或化合物，從而減小內(nèi)泄漏或其它類似現(xiàn)象的危險。
該藥物、試劑或化合物可以取決于醫(yī)療設(shè)備的類型、醫(yī)療設(shè)備引入的反應(yīng)和/或待治療的疾病而變化。用于將藥物、試劑或化合物固定到醫(yī)療設(shè)備的涂層或載體的類型也可以取決于多種因素而變化，包括醫(yī)療設(shè)備的類型、藥物、試劑或化合物的類型和其釋放的速度。
為了產(chǎn)生效果，藥物、試劑或化合物應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在輸送和植入期間保持在醫(yī)療設(shè)備上。因此，可以使用在藥物、試劑或化合物之間產(chǎn)生強(qiáng)力結(jié)合的各種涂層技術(shù)。另外，各種材料可以用作表面改性以防止藥物、試劑或化合物過早地離開。
可選擇地，用于帶涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備的輸送設(shè)備可以經(jīng)過改進(jìn)以最小化對涂層或設(shè)備本身造成損壞的潛在危險。例如，可以對支架輸送設(shè)備進(jìn)行各種改進(jìn)以減小展開自膨脹支架相關(guān)的摩擦力。具體而言，該輸送設(shè)備可以涂有各種物質(zhì)或包含減小作用于帶涂層的支架的特定區(qū)域的力的特征。
本發(fā)明的自膨脹支架輸送系統(tǒng)包括涂有一層熱解碳或類似物質(zhì)的鞘套。該熱解碳層可以在支架區(qū)域或沿鞘套的整個長度附著到鞘套的內(nèi)腔。該熱解碳足夠硬以防止自膨脹支架嵌入到更軟的聚合物鞘套中。另外，熱解碳是潤滑材料。這兩個特性減小了展開期間對支架的損害的變化，減小了展開支架所需的力，從而使醫(yī)師更容易實(shí)現(xiàn)放置，并提供了更精確的支架展開。
該熱解碳可以直接附著到鞘套的內(nèi)腔或襯底，該襯底又附著到鞘套的內(nèi)腔。各種公知的技術(shù)都可以用于制造過程。熱解碳是生物相容的并且目前用于多種可植入醫(yī)療設(shè)備。該熱解碳層足夠厚以提供上述特征和足夠薄以保持輸送系統(tǒng)的整體形狀和柔性。
熱解碳的潤滑特性尤其有益于帶藥物涂層的支架。該藥物涂層和含有藥物、試劑或化合物的聚合物應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地保持在支架上以獲得最好的結(jié)果。鞘套上的潤滑涂層基本減小了藥物或聚合物在輸送期間磨去的危險。
本發(fā)明的自膨脹支架輸送系統(tǒng)也可以包括經(jīng)改進(jìn)的軸。該經(jīng)改進(jìn)的軸可以包括多個元件，這些元件從軸上支架元件之間的間隙突出。這些元件可以通過防止或基本上減小支架的壓縮而顯著地減小展開期間作用于支架上的力。沒有該多個元件，支架會移動和壓縮輸送系統(tǒng)的內(nèi)軸上的止動件。支架的壓縮導(dǎo)致了更高的展開力。因此，包括該多個元件的軸消除或基本上減小了支架的縱向移動，從而消除或基本上減小了壓縮。另外，該突出元件將作用于支架上的力分配到多個元件上，因而支架以及其上的任何涂層上的局部應(yīng)力更小。
用于涂敷本發(fā)明的可植入醫(yī)療設(shè)備表面的組合物使用兩種化學(xué)性質(zhì)不同的聚合物的組合以獲得一種涂層，該涂層為藥物釋放提供化學(xué)和物理屏障。該組合耐久、潤滑并為包含在該涂層中的任何藥物、試劑和/或化合物提供洗脫速度的控制。
微型針或諸如輸注氣囊這樣的其它基于導(dǎo)管的輸送系統(tǒng)可以用于將包括雷帕霉素的一種或多種藥物、試劑和/或化合物輸送到動脈粥樣硬化斑塊部位。該類型的區(qū)域輸送可以單獨(dú)使用或與帶有附著于其上的相同或不同藥物的可植入醫(yī)療設(shè)備組合使用。一種或多種藥物、試劑和/或化合物被優(yōu)選輸送到鄰近損傷的外膜空間。
有效治療性試劑如雷帕霉素的局部或區(qū)域性輸送溶液提供了比全身輸送的試劑或通過可植入醫(yī)療設(shè)備輸送的試劑更多的優(yōu)勢。例如，通過直接在動脈壁內(nèi)沉積藥物試劑可以獲得相對高的組織濃度。根據(jù)沉積位置，可以獲得不同于藥物洗脫支架的藥物濃度曲線。此外，利用局部或區(qū)域輸送的溶液，無需長久植入設(shè)備諸如支架，從而消除與其有關(guān)的潛在副作用，諸如炎癥反應(yīng)和長期的組織損傷。然而，重要指出的是，局部或區(qū)域輸送的溶液可以與藥物洗脫支架或其它有涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備一起使用。溶液或液體制劑的另一優(yōu)勢在于調(diào)整液體制劑中的賦形劑將容易地改變藥物分配和保留曲線。此外，液體制劑可以就在注射前通過預(yù)封裝的多室注射設(shè)備混合，以增強(qiáng)該劑型的儲存和保存限期。
易損斑塊為一種血管疾病，其中，富含脂質(zhì)的核被一薄層平滑肌細(xì)胞所覆蓋。這些易損斑塊容易破裂和糜爛，并且如果薄炎性細(xì)胞層破裂或潰爛的話，可引起顯著的梗塞。當(dāng)炎性細(xì)胞侵蝕或破裂時，脂質(zhì)核被暴露到血流中，在動脈中形成血栓。這些血栓可以快速生長并堵塞動脈，或者分開并向下游遷移，引起栓塞事件、不穩(wěn)定的絞痛、心肌梗塞、和/或突然死亡。本發(fā)明涉及一種設(shè)計(jì)用于保持血管開放的架結(jié)構(gòu)，并且其包括一種含一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物的聚合物涂層結(jié)構(gòu)，用于治療炎癥和其它與易損斑塊破裂和脂質(zhì)核代謝有關(guān)的疾病。消炎的治療藥物、試劑和/或化合物可以包含在涂層結(jié)構(gòu)中，用于快速釋放以解決發(fā)炎疾病的急性期，并且降脂藥物、試劑和/或化合物可以包含在涂層結(jié)構(gòu)中，用于緩慢釋放以解決疾病的慢性期。此外，多種藥物可以組合起來以提供一種增效作用。不同的藥物通過不同的機(jī)制在疾病的不同方面發(fā)揮作用。


如同附圖中描述的，從下文尤其是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的描述，本發(fā)明的前述和其它特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。
圖1是膨脹之前沿支架(端部未示出)長度的視圖，其顯示了支架的外表面和特征帶型。
圖2是沿圖1支架長度的透視圖，該支架具有根據(jù)本發(fā)明的儲存腔。
圖3表示作為時間函數(shù)從本發(fā)明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層上沒有配置外涂層。
圖4表示作為時間函數(shù)從本發(fā)明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層上配置了外涂層。
圖5表示作為時間函數(shù)從本發(fā)明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層上沒有配置外涂層。
圖6表示雷帕霉素從聚(VDF/HFP)的體內(nèi)支架釋放動力學(xué)。
圖7是圖1支架的帶的截面圖，該帶上具有根據(jù)本發(fā)明第一示例性實(shí)施例的藥物涂層。
圖8是圖1支架的帶的截面圖，該帶上具有根據(jù)本發(fā)明第二示例性實(shí)施例的藥物涂層。
圖9是圖1支架的帶的截面圖，該帶上具有根據(jù)本發(fā)明第三示例性實(shí)施例的藥物涂層。
圖10-13顯示了吻合設(shè)備的一個示例性單體實(shí)施例，該吻合設(shè)備具有根據(jù)本發(fā)明的緊固凸緣和接附的U形釘構(gòu)件。
圖14是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例將解剖結(jié)構(gòu)連接在一起的裝置的側(cè)視圖。
圖15是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例的截面圖，其顯示了圖14裝置的針部穿過解剖結(jié)構(gòu)的邊緣。
圖16是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例的截面圖，其顯示了圖14裝置被牽拉通過吻合。
圖17是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例的截面圖，其顯示了圖14裝置的U形釘被放置到解剖結(jié)構(gòu)附近。
圖18是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例的截面圖，其顯示了圖14裝置的U形釘與吻合的兩側(cè)接合。
圖19是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例的截面圖，其顯示了U形釘被彎曲以連接解剖結(jié)構(gòu)。
圖20是根據(jù)本發(fā)明的氣囊的截面圖，該氣囊具有附著在其上的潤滑涂層。
圖21是圖1中支架的帶的截面圖，該帶具有附著在其上的根據(jù)本發(fā)明的潤滑涂層。
圖22是具有根據(jù)本發(fā)明的潤滑涂層的輸送設(shè)備中自膨脹支架的部分截面圖。
圖23是圖1中支架的帶的截面圖，該帶具有根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)改進(jìn)的聚合物涂層。
圖24是根據(jù)本發(fā)明的示例性支架移植物的側(cè)面正視圖。
圖25是根據(jù)本發(fā)明的支架移植物的另一可選擇示例性實(shí)施例的局部截面圖。
圖26是根據(jù)本發(fā)明的支架移植物的另一可選擇示例性實(shí)施例的局部截面圖。
圖27是根據(jù)本發(fā)明的完全展開的主動脈修補(bǔ)系統(tǒng)的正視圖。
圖28是根據(jù)本發(fā)明的用于第一假體的支架的透視圖，其為了清楚而顯示為膨脹狀態(tài)。
圖29是第一假體的透視圖，該假體具有根據(jù)本發(fā)明的覆蓋有墊圈材料的支架。
圖30是根據(jù)本發(fā)明的未具有涂層的手術(shù)U形釘?shù)氖疽鈭D。
圖31是根據(jù)本發(fā)明的具有多個通孔的手術(shù)U形釘?shù)氖疽鈭D。
圖32是根據(jù)本發(fā)明的其外表面上具有涂層的手術(shù)U形釘?shù)氖疽鈭D。
圖33是根據(jù)本發(fā)明的其上具有涂層的縫合材料剖面的示意圖。
圖34是根據(jù)本發(fā)明的其表面中浸漬了涂層的縫合材料剖面的示意圖。
圖35是根據(jù)本發(fā)明制造的支架輸送裝置的簡化正視圖。
圖36是類似于圖35的視圖，但是其顯示了裝置遠(yuǎn)端的放大圖，該裝置一部分被去除以顯示裝載于其中的支架。
圖37是根據(jù)本發(fā)明制造的內(nèi)軸的遠(yuǎn)端的簡化正視圖。
圖38是圖37沿線38-38的截面圖。
圖39-43是本發(fā)明的裝置的部分截面圖，其順序地顯示了自膨脹支架在脈管系統(tǒng)中的展開。
圖44是用于根據(jù)本發(fā)明制造的支架輸送裝置的軸的簡化正視圖。
圖45是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送裝置的軸和鞘套的部分截面圖。
圖46是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送系統(tǒng)的軸和經(jīng)改進(jìn)的鞘套的部分截面圖。
圖47是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送系統(tǒng)的軸和經(jīng)改進(jìn)的鞘套的部分截面圖。
圖48是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送系統(tǒng)的經(jīng)改進(jìn)的軸的部分截面圖。
圖49表示在根據(jù)本發(fā)明的體內(nèi)試驗(yàn)期間雷帕霉素隨著時間從各種聚合物涂層釋放的部分或百分比。
圖50表示在根據(jù)本發(fā)明的體外試驗(yàn)期間雷帕霉素隨著時間從各種聚合物涂層釋放的部分或百分比。
圖51是在體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中利用曲古抑菌素A來抑制冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖的圖解表示。
圖52是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度麥考酚酸的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖53是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的雷帕霉素的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖54是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的麥考酚酸的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖55是根據(jù)本發(fā)明的來自雷帕霉素和麥考勘酸組合的雷帕霉素的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖56是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學(xué)研究中雷帕霉素和麥考酚酸兩者的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖57是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度克拉屈濱的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖58是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中克拉屈濱的抗增殖活性的圖解表示。
圖59是根據(jù)本發(fā)明的在室溫下來自于PVDF/HFP底涂層中未消毒克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體外釋放動力學(xué)的圖解表示，所述PVDF/HFP底涂層結(jié)合在25％的乙醇/水釋放介質(zhì)中。
圖60是根據(jù)本發(fā)明的在室溫下來自于PVDF/HFP底涂層中已消毒克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體外釋放動力學(xué)的圖解表示，所述PVDF/HFP底涂層結(jié)合在25％的乙醇/水釋放介質(zhì)中。
圖61是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學(xué)研究中來自聚合物涂層的克拉屈濱的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖62是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的雷帕霉素的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖63是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的克拉屈濱的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖64是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度托泊替康的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖65是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度依托泊苷的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖66是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中Panzem的抗增殖活性的圖解表示。
圖67是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖68是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度Panzem的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖69是根據(jù)本發(fā)明的Panzem的MTS檢驗(yàn)結(jié)果的圖解表示。
圖70是來自根據(jù)本發(fā)明的成層雷帕霉素、Panzem和聚合物涂層的雷帕霉素的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖71是來自根據(jù)本發(fā)明的成層雷帕霉素、Panzem和聚合物涂層的Panzem的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖72A是根據(jù)本發(fā)明的用于介入過程的微制造的手術(shù)設(shè)備在未啟動狀態(tài)下的示意性透視圖。
圖72B是沿圖72A的線72B-72B的示意圖。
圖72C是沿圖72A的線72C-72C的示意圖。
圖73A是根據(jù)本發(fā)明的用于介入過程的微制造的手術(shù)設(shè)備在啟動狀態(tài)下的示意性透視圖。
圖73B是沿圖73A的線73B-73B的示意圖。
圖74是本發(fā)明的微制造的手術(shù)設(shè)備插入到患者脈管系統(tǒng)中的示意性透視圖。
圖75是根據(jù)本發(fā)明涂有西羅莫司和西洛他唑的組合物的支架的第一例舉實(shí)施例的示意圖，。
圖76是根據(jù)本發(fā)明第一示例性的西羅莫司和西洛他唑組合物支架涂層的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖77是根據(jù)本發(fā)明涂有西羅莫司和西洛他唑的組合物的支架的第二例舉實(shí)施例的示意圖，。
圖78是根據(jù)本發(fā)明第二示例性的西羅莫司和西洛他唑組合物支架涂層的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖79是根據(jù)本發(fā)明涂有西羅莫司和西洛他唑組合物的支架的第三實(shí)施例的示意圖，。
圖80是根據(jù)本發(fā)明西羅莫司和西洛他唑組合藥物洗脫支架在體外牛血循環(huán)模型中的抗血栓形成活性的圖解表示。
圖81是來自圖83顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖82是來自圖83顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖83是根據(jù)本發(fā)明的涂有西羅莫司和西洛他唑的組合物的支架的第四例舉實(shí)施例的示意圖，。
圖84是來自圖75顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。
圖85是來自圖75顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的藥物/藥物組合和輸送設(shè)備可以用于有效地預(yù)防和治療血管疾病，尤其是由損傷導(dǎo)致的血管疾病。用于治療血管疾病的各種醫(yī)療設(shè)備可以最終引起進(jìn)一步的并發(fā)癥。例如，氣囊血管成形術(shù)是用于增加通過動脈的血流的一種方法，該方法是用于治療冠狀血管狹窄的主要方法。然而，如上所述，該方法通常對血管壁產(chǎn)生一定程度的損傷，因而在隨后時間潛在地加劇了該問題。盡管其它方法和疾病可以導(dǎo)致類似的損傷，本發(fā)明的示例性實(shí)施例將根據(jù)經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)之后的再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療和其它類似的動脈/靜脈方法來進(jìn)行描述，包括動脈、靜脈和其它流體運(yùn)載管道的連接。另外，將描述用于有效輸送帶涂層的醫(yī)療設(shè)備的各種方法和設(shè)備。
盡管本發(fā)明的示例性實(shí)施例將根據(jù)經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)之后的再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療來進(jìn)行描述，特別需要注意的是可以使用藥物/或物組合的局部輸送利用任意數(shù)量的醫(yī)療設(shè)備來治療各種病癥，或者用于增強(qiáng)設(shè)備的功能和/或使用壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后被放置以用于恢復(fù)視力的眼內(nèi)透鏡常常由于形成繼發(fā)性白內(nèi)障而受到損害。后者常常是透鏡表面上細(xì)胞過度生長而導(dǎo)致的結(jié)果，通過在設(shè)備中結(jié)合一種或多種藥物可能使其被最小化。常常由于組織向內(nèi)生長或蛋白質(zhì)材料堆積在該設(shè)備中、上和周圍而出故障的其它醫(yī)療設(shè)備，例如用于腦積水的分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋附屬設(shè)備、耳引流管、用于起搏器的引導(dǎo)線和可植入的除顫器，也能夠受益于設(shè)備-藥物組合方法。當(dāng)與合適的一種或多種試劑組合時，用于改善組織或器官的結(jié)構(gòu)和功能的設(shè)備也顯示出好處。例如，用以增強(qiáng)可植入設(shè)備的穩(wěn)定性的改善的矯形設(shè)備的骨整合可能通過將它和諸如骨形態(tài)生成蛋白這樣的試劑組合而實(shí)現(xiàn)。同樣，其它手術(shù)設(shè)備，縫線，U形釘，吻合設(shè)備，脊椎盤，骨針，縫合錨，止血屏障，夾具，螺釘，板，小夾，血管移植物，組織粘合劑和封閉劑，組織架，各種類型的敷料，骨代替物，管腔內(nèi)設(shè)備和血管支撐物也可以通過使用該藥物-設(shè)備組合方法而提高患者受益。單獨(dú)或與其它醫(yī)療設(shè)備組合，血管周圍包裹物可能尤其有利。該血管周圍包裹物可以對治療部位供應(yīng)附加的藥物。基本上，任何類型的醫(yī)療設(shè)備可以以某種方式涂有藥物或藥物組合，這與單獨(dú)使用設(shè)備或藥物試劑相比增強(qiáng)了治療效果。
除了各種醫(yī)療設(shè)備外，這些設(shè)備上的涂層可以用于輸送治療性和藥物性試劑，其包括抗增殖/抗有絲分裂試劑，其包括天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿(即，長春堿，長春新堿，和長春瑞濱)，紫杉醇，epidipodophyllotoxins(即，依托泊苷，替尼泊苷)，抗生素(更生霉素(放線菌素D)，柔紅霉素，阿霉素和去甲氧基柔紅霉素)，葸環(huán)類抗生素，鹽酸米托葸醌，博來霉素，普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素，酶(L-門冬酰胺酶，其全身地代謝L-天冬酰胺并除去不具有合成它們自身天冬酰胺的能力的細(xì)胞)；抗血小板劑，例如G(GP)IIb/IIIa抑制劑，和血漿糖蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(甲川氯，環(huán)磷酰胺和類似物，美法侖，苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基嘧胺(六甲基嘧胺和塞替派)，烷基磺化白消安，亞硝脲(卡氮芥(BCNU)和類似物，鏈唑星，trazenes-達(dá)卡巴嗪(DTIC)抗增殖/抗有絲分裂抗代謝藥，例如葉酸類似物(甲氨蝶嶺)，嘧啶類似物(氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脫氧核苷和阿糖胞苷)，嘌嶺類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤，硫鳥嘌嶺，噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱))；鉑配位絡(luò)合物(順鉑，卡鉑)，丙卡巴肼，羥基脲，米托坦，氨魯米特；激素(即，雌激素)；抗凝血劑(肝素，合成肝素鹽和其它凝血酶的抑制劑)；溶纖維蛋白劑(例如組織纖溶酶原激活劑，鏈激酶和尿激酶)，阿司匹林，雙嘧達(dá)莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；消炎藥例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(氫化可的松，可的松，氟氫可的松，潑尼松，潑尼松龍，6a-甲基強(qiáng)的松龍，曲安西龍，倍他米松，和地塞米松)，非甾類試劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即撲熱息痛；吲哚和茚醋酸(吲哚美辛，舒林酸，和依托度酸)，雜芳香醋酸(托美丁，雙氯芬酸和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及其衍生物)，鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸，和甲氯芬那酸)，烯醇酸(吡羅昔康，替諾昔康，保泰松，和oxyphenthatrazone)，萘丁美酮，金化合物(金諾芬，金硫葡糖，硫代蘋果酸金鈉)，免疫抑制劑(環(huán)孢菌素，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌吟，霉酚酸酪)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，成纖維生長因子(FGF)血管緊張素受體阻滯劑一氧化氮供體；反義寡脫氧核苷酸及其組合物；細(xì)胞周期抑制劑，mTOR抑制劑和生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；retenoids；細(xì)胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)和蛋白酶抑制劑。
如上所述，與氣囊血管成形術(shù)結(jié)合的冠狀動脈支架的植入在治療急性脈管封閉中非常有效并且可以減小再狹窄的危險。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，1996)表明冠狀動脈支架有效地防止脈管收縮并且支架植入之后的多數(shù)后期腔損失是由于斑生長，其可能與新內(nèi)膜增生有關(guān)。冠狀動脈支架植入之后的后期腔損失幾乎是傳統(tǒng)氣囊血管成形術(shù)之后所觀察到的兩倍高。因此，由于支架防止了至少一部分再狹窄過程，藥物、試劑或化合物的組合和支架的組合可以為血管成形術(shù)后的再狹窄提供最有效的治療，其中所述藥物、試劑或化合物的組合防止平滑肌細(xì)胞增殖，減小了炎癥和減小了凝血或通過多重機(jī)制防止平滑肌細(xì)胞增殖，減小了炎癥和減小了凝血。藥物、試劑或化合物的全身使用與其相同或不同藥物/藥物組合的局部輸送結(jié)合可以產(chǎn)生有益的治療選擇。
藥物/藥物組合從支架的的局部輸送具有下述優(yōu)點(diǎn)即，通過支架的支撐作用防止了脈管反沖和再塑，防止了新內(nèi)膜增生或再狹窄的多種成分，以及減少了炎癥和血栓形成。該藥物、試劑或化合物局部給藥到帶支架的冠狀動脈也可以具有附加的治療效果。例如，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得藥物、試劑或化合物的更高組織濃度。另外，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得減少的全身毒性同時保持更高的組織濃度。利用來自支架的局部輸送而非全身用藥，簡單的方法就能夠使患者更配合。組合藥物、試劑和/或化合物治療的附加益處可以減小每種治療藥物、試劑或化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，同時仍獲得再狹窄、炎癥和血栓形成的減少。因此基于支架的局部治療是一種提高抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、試劑或化合物的治療比(效果/毒性)的方法。
有許多不同的支架可以在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)之后使用。盡管根據(jù)本發(fā)明可以使用任何數(shù)量的支架，為了簡單，在本發(fā)明的示例性實(shí)施例中將描述有限數(shù)量的支架。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到任何數(shù)量的支架都可以與本發(fā)明結(jié)合使用。另外，如上所述，可以利用其它醫(yī)療設(shè)備。
支架通常作為管狀結(jié)構(gòu)來使用，其被留在管道的腔中以減輕堵塞。一般地，支架以不膨脹方式插入到腔中，然后自動地膨脹，或在原位在第二設(shè)備的輔助下膨脹。膨脹的典型方法是通過使用安裝導(dǎo)管的血管成形術(shù)氣囊來產(chǎn)生的，該氣囊在狹窄的脈管或身體管道中膨脹以剪切和瓦解與脈管的壁部分相關(guān)的堵塞并獲得增大的腔。
圖1顯示了示例性支架100，其可以根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例被使用。該可膨脹圓柱形支架100包括有孔結(jié)構(gòu)用于放置在血管、管或腔中以保持血管、管或腔的開放，特別用于防止動脈段在血管成形術(shù)之后的再狹窄。支架100可以環(huán)向膨脹并保持在膨脹構(gòu)造，其在環(huán)向或徑向是剛性的。支架100軸向柔性，當(dāng)在一個帶彎曲時，支架100消除了任何外表突出部分。
支架100通常包括第一和第二端，在這兩端之間是中間部分。支架100具有縱軸線并包括多個縱向設(shè)置的帶102，其中每個帶102限定了沿平行于縱軸線的線段的大體連續(xù)的波形。多個圓周設(shè)置的聯(lián)接件104使帶102保持在基本管狀的結(jié)構(gòu)內(nèi)?；旧希總€縱向設(shè)置的帶102都在多個斷續(xù)位置通過圓周設(shè)置的短聯(lián)接件104連接到相鄰的帶102。與每個帶102相關(guān)的波形在中間部分具有大致相同的基本空間頻率，并且這些帶102這樣設(shè)置使得它們的相關(guān)波形大體上對齊，從而大體上互相同相。如圖所示，在有到相鄰帶102的聯(lián)接件之前，每個縱向設(shè)置的帶102波狀起伏通過大致兩個周期。
可以利用許多方法來制造支架100。例如，支架100可以由中空的或成形的不銹鋼管制造，所述不銹鋼管可以使用激光、放電銑削、化學(xué)腐蝕或其它方法來進(jìn)行加工。支架100以未膨脹形式插入到身體中并放置在所需部位。在一個示例性實(shí)施例中，可以通過氣囊導(dǎo)管在血管中實(shí)現(xiàn)膨脹，其中支架100的最終直徑是使用的氣囊導(dǎo)管直徑的函數(shù)。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的支架100可以用形狀記憶材料實(shí)現(xiàn)，例如包括鎳和鈦或不銹鋼的適當(dāng)合金?？梢酝ㄟ^預(yù)定方式構(gòu)造不銹鋼，例如，通過將其扭曲成編織構(gòu)造而使由不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可以自膨脹。在該實(shí)施例中當(dāng)支架100形成之后，它可以被壓縮以占據(jù)足夠小的空間，從而允許其通過插入裝置插入到血管或其它組織，其中該插入裝置包括合適的導(dǎo)管或柔性桿。當(dāng)從導(dǎo)管出現(xiàn)，支架100可以構(gòu)造為膨脹至所需構(gòu)造，其中該膨脹是自動的或由壓力、溫度或電刺激的變化觸發(fā)。
圖2顯示了利用圖1所示支架100的本發(fā)明的示例性實(shí)施例。如圖所示，支架100可以經(jīng)改進(jìn)以包括一個或多個儲存腔106。每個儲存腔106可以按照需要開放或關(guān)閉。這些儲存腔106可以專門設(shè)計(jì)成保存待輸送的藥物/藥物組合。無論支架100如何設(shè)計(jì)，更優(yōu)選地是它具有以足夠特異性和足夠濃度提供的藥物/藥物組合劑量來為損傷區(qū)域提供有效劑量。在這點(diǎn)上，帶102中儲存腔的尺寸優(yōu)選大小足以在所需位置和按照所需用量提供藥物/藥物組合劑量。
在本發(fā)明的可選擇示例性實(shí)施例中，支架100的整個內(nèi)外表面都可以涂有治療劑量的藥物/藥物組合。用于治療再狹窄的藥物的具體描述以及示例性涂層技術(shù)將在下面描述。然而，特別需要注意的是涂層技術(shù)可以根據(jù)藥物/藥物組合而變化。同樣，涂層技術(shù)可以根據(jù)構(gòu)成支架或其它管腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備的材料而變化。
雷帕霉素是一種由吸濕性鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，其公開于美國專利No，3929992中。已發(fā)現(xiàn)其中雷帕霉素抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此，特別是在生物或機(jī)械介導(dǎo)的血管損傷之后，或者是在預(yù)先安排哺乳動物接受這樣的血管損傷的情況下，雷帕霉素可以用于治療哺乳動物中內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄和血管堵塞。雷帕霉素起到抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，并且不會影響血管壁的再內(nèi)皮化。
通過響應(yīng)在血管成形術(shù)引起的損傷中釋放的絲裂信號拮抗平滑肌增殖，雷帕霉素減少了血管增生。在細(xì)胞周期最晚的G1期抑制生長因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖被認(rèn)為是雷帕霉素的主要作用機(jī)制。然而，知道當(dāng)全身用藥時雷帕霉素也能夠防止T細(xì)胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性和其能夠防止移植物排斥的能力的基礎(chǔ)。
當(dāng)用于這里時，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有類似物，衍生物和結(jié)合FKBP12的結(jié)合物，和其它免疫親和素，并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性包括TOR抑制。
盡管可以通過全身使用而獲得雷帕霉素的抗增殖效果，但是可以通過化合物的局部輸送而獲得更佳的結(jié)果?；旧希着撩顾刈饔糜诳拷衔锏慕M織中，并且當(dāng)與輸送設(shè)備之間的距離增加時效果減小。為了利用該效果，人們可能希望雷帕霉素直接接觸腔壁。因此，在優(yōu)選實(shí)施例中，雷帕霉素結(jié)合在支架或其部分的表面上?；旧?，如圖1所示，雷帕霉素優(yōu)選包含在支架100中，其中支架100與腔壁接觸。
雷帕霉素可以用多種方法結(jié)合在支架上或附著其上。在示例性實(shí)施例中，雷帕霉素直接包含在聚合物基質(zhì)中和噴灑到支架的外表面上。雷帕霉素隨時間從聚合物基質(zhì)洗脫并進(jìn)入周圍組織。雷帕霉素優(yōu)選保持在支架上至少三天至大約六個月，更優(yōu)選在七天至三十天之間。
許多不易腐蝕的聚合物可以與雷帕霉素結(jié)合使用。在一個示例性實(shí)施例中，雷帕霉素或其它治療性試劑可以包含在成膜多氟共聚物中，該多氟共聚物包括一定量的第一部分和一定量不同于第一部分的第二部分，所述第一部分選自由聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯組成的組，所述第二部分與第一部分共聚，從而產(chǎn)生多氟共聚物，第二部分能夠?yàn)槎喾簿畚锾峁╉g性或彈性性質(zhì)，其中第一和第二部分的相對量有效地為從其產(chǎn)生的涂層和膜提供了有效用于處理可植入醫(yī)療設(shè)備的特性。
本發(fā)明提供了包括多氟共聚物的聚合物涂層和可植入醫(yī)療設(shè)備，例如涂有聚合物涂層膜的支架，當(dāng)該支架用于例如血管成形術(shù)手術(shù)時，所述涂層的量能有效減少血栓形成和/或再狹窄。當(dāng)用于這里時，多氟共聚物表示這樣的共聚物，該共聚物包括一定量的第一部分和一定量的不同于第一部分的第二部分，所述第一部分選自由聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯組成的組，所述第二部分與第一部分共聚，從而產(chǎn)生多氟共聚物，第二部分能夠?yàn)槎喾簿畚锾峁╉g性或彈性性質(zhì)，其中第一和第二部分的相對量有效地為該多氟共聚物制造的涂層和膜提供了有效用于涂覆可植入醫(yī)療設(shè)備的特性。
該涂層可以包括用于減少再狹窄、炎癥和/或血栓形成的藥物性或治療試劑，涂有該涂層的支架可以提供該試劑的持續(xù)釋放。由本發(fā)明的某種多氟共聚物涂層制備的膜提供了傳統(tǒng)帶涂層的醫(yī)療設(shè)備所需的物理和機(jī)械性能，其中，甚至設(shè)備涂層和膜所暴露的最大溫度也被限制在較低溫度。當(dāng)使用涂層/膜來輸送熱敏感的藥物/治療試劑或藥物時，或者當(dāng)把該涂層施加到諸如導(dǎo)管這樣的溫度敏感性設(shè)備上時，這是特別重要的。當(dāng)最大暴露溫度不重要時，例如，諸如伊曲康唑這樣的熱穩(wěn)定試劑包含到涂層中，可以采用較高熔點(diǎn)的熱塑多氟共聚物，如果需要非常高的延伸度和粘附力，可以使用彈性體。如果希望或需要，多氟彈性體可以通過例如在Modern Fluoropolymers，(J.Shires ed)，JohnWiley&Sons，紐約，1997，第77-87頁中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法交聯(lián)。
本發(fā)明包括多氟共聚物，該多氟共聚物為醫(yī)療設(shè)備提供改進(jìn)的生物相容涂層或載體。這些涂層提供了惰性生物相容表面與諸如人類的哺乳動物的身體組織接觸，足以減少再狹窄，或血栓形成，或其它不期望的反應(yīng)。盡管許多報(bào)導(dǎo)的由多氟均聚物制造的涂層是不溶的和/或需要高熱，例如大于大約125攝氏度，以獲得在諸如支架的可植入設(shè)備上使用的具有足夠的物理和機(jī)械性能的膜，或者是不特別硬或有彈性，但是當(dāng)形成于醫(yī)療設(shè)備上時，由本發(fā)明的多氟共聚物制備的膜提供了足夠的附著力，韌性或彈性，以及抗開裂性。在某些示例性實(shí)施例中，甚至設(shè)備受到較低的最大溫度也是如此。
根據(jù)本發(fā)明用于涂層的多氟共聚物優(yōu)選為成膜聚合物，該聚合物具有足夠高的分子量，從而不會為蠟狀或發(fā)粘。該聚合物和由其形成的膜應(yīng)當(dāng)優(yōu)選附著至支架上，并且在沉淀至支架上之后不容易變形以能夠被血液動力應(yīng)力移動。該聚合物分子量應(yīng)當(dāng)優(yōu)選足夠高，以提供足夠的韌性，從而包括聚合物的膜在操作期間或支架的展開期間不會磨掉。在本發(fā)明的某些示例性實(shí)施例中，在支架或其它醫(yī)療設(shè)備發(fā)生膨脹的位置該涂層不會破裂。
本發(fā)明的涂層包括如上述限定的多氟共聚物。與第一部分聚合以制備多氟共聚物的第二部分可以從那些聚合的生物相容的單體選擇，所述單體可以提供哺乳動物中對于植入可按受的生物相容的聚合物，同時保持足夠的彈性膜特性以用于這里所述的醫(yī)療設(shè)備上。這些單體包括但不限于六氟丙烯(HIP)，四氟乙烯(TFE)，偏二氟乙烯，1-氫化五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯，六氟丙酮和六氟異丁烯。
用于本發(fā)明的多氟共聚物通常包括與六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，重量比率為，偏二氟乙烯大約在50wt％至大約92wt％的范圍內(nèi)，HFP在大約50wt％至大約8wt％的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的多氟共聚物包括共聚大約50wt％至大約15wt％的HFP的大約50wt％至大約85wt％的偏二氟乙烯。更優(yōu)選地，多氟共聚物包括共聚大約45wt％至大約30wt％的HFP的大約55wt％至大約70wt％的偏二氟乙烯。進(jìn)一步更優(yōu)選地，多氟共聚物包括共聚大約45wt％至大約35wt％的HFP的大約55wt％至大約65wt％的偏二氟乙烯。在諸如二甲乙酰胺(DMAc)，四氫呋喃，二甲替甲酰胺，二甲基亞砜和n-甲基吡咯烷酮這樣的溶劑中，該多氟共聚物是可溶解的，但程度不同。一些可溶于甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇和其它溶劑，這些溶劑通常用于將涂層施加到傳統(tǒng)的可植入醫(yī)療設(shè)備上。
傳統(tǒng)的多氟均聚物是晶體的，不將涂層暴露于對應(yīng)聚合物的熔解溫度(Tm)的較高溫度，它們則難以作為高質(zhì)量的膜而施加到金屬表面。該升高的溫度用于提供這種PVDF均聚物涂層制備的膜，所述涂層表現(xiàn)出膜對于設(shè)備的足夠附著力，同時優(yōu)選保持足夠的柔性以防止在帶涂層的醫(yī)療設(shè)備的膨脹/收縮時膜破裂。根據(jù)本發(fā)明的某些膜和涂層提供了這些相同的物理和機(jī)械性質(zhì)，或基本上相同的性質(zhì)，即使當(dāng)涂層和膜暴露的最大溫度小于大約最大預(yù)定溫度。當(dāng)涂層/膜包括熱敏感的藥物或治療試劑或藥物時，例如受到化學(xué)或物理降解或其它熱引起的負(fù)面作用時，或者當(dāng)醫(yī)療設(shè)備的涂層熱敏感基底例如受熱引起的組成或結(jié)構(gòu)降解時，這顯得特別重要。
取決于本發(fā)明的涂層和膜待施加的特定設(shè)備和該設(shè)備所需的特定使用/結(jié)果，用于制備該設(shè)備的多氟共聚物可以是晶體的、半晶體的或無定形的。
當(dāng)設(shè)備沒有關(guān)于其暴露于高溫方面的限制或約束時，可以使用晶體多氟共聚物。當(dāng)暴露于它們的玻璃轉(zhuǎn)化(Tg)溫度之上時，晶體多氟共聚物傾向于對抗在施加的應(yīng)力或重力作用下流動的趨勢。與它們的完全無定形對應(yīng)物相比，晶體多氟共聚物提供了更堅(jiān)韌的涂層和膜。另外，晶體聚合物更加潤滑和更容易地被操作以通過卷曲和移送過程來用于安裝諸如鎳鈦諾支架這樣的自膨脹支架。
當(dāng)暴露于高溫是關(guān)心的問題時，例如當(dāng)熱敏感藥物性或治療試劑包含在涂層和膜中時，或當(dāng)設(shè)備設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和/或使用杜絕暴露于該高溫時，半晶體和無定形多氟共聚物是有利的。包括較高濃度，例如大約30wt％-45wt％的第二部分，例如HFP，其與第一部分共聚，例如VDF，的半晶體多氟共聚物彈性體具有減小的摩擦系數(shù)和相對于無定形多氟共聚物彈性體的自阻塞的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)加工、包裝和輸送涂有這種多氟共聚物的醫(yī)療設(shè)備時，該特征可以具有顯著價值。另外，包括該較高含量的第二部分的這種多氟共聚物彈性體用于控制聚合物中諸如雷帕霉素這樣的某種試劑的溶解性，因此控制該試劑通過基質(zhì)的滲透性。
用于本發(fā)明的多氟共聚物可以由各種已知的聚合方法制備。例如，可以利用如同POLYMER 30，2180，1989，Ajroldi等人的Fluoroelastoomers-dependenceof relaxation phenomena on composition中公開的高壓、自由基、半連續(xù)乳液聚合技術(shù)來制備無定形多氟共聚物，其中的一些可以是彈性體。另外，可以使用這里公開的自由基分批乳液聚合技術(shù)來獲得半晶體的聚合物，即使當(dāng)包括較高濃度的第二部分。
如上所述，支架可以包括多種材料和多種幾何形狀。支架可以由生物相容材料制造，包括生物穩(wěn)定和生物吸收材料。合適的生物相容金屬包括但不限于不銹鋼，鉭，鈦合金(包括鎳鈦諾)，和鈷合金(包括鈷鉻鎳合金)。合適的非金屬生物相容材料包括但不限于聚酰胺，聚烯烴(即，聚丙烯，聚乙烯等)，非吸收性聚酯(即，聚對苯二甲酸乙酯)，和生物吸收脂肪族聚酯(即，乳酸，羥乙酸，丙交酯，乙交酯，對二氧雜環(huán)己酮，三亞甲基碳酸酯，ε-己內(nèi)酯的均聚物和共聚物，和它們的共混物)。
成膜生物相容聚合物涂層通常施加于支架以減少通過支架的血流中的局部紊流，以及不良組織反應(yīng)。從其形成的涂層和膜也可以用于將藥物活性材料給藥至支架放置的部位。一般而言，在其它可能參數(shù)中，待施加于支架的聚合物涂層的量將根據(jù)用于制備涂層的特定多氟共聚物、支架設(shè)計(jì)和涂層所需的效果而變化。一般而言，帶涂層的支架包括大約0.1到大約15％重量百分比的涂層，優(yōu)選從大約0.4到大約10％重量百分比。該多氟共聚物涂層可以在一個或多個涂層步驟中被施加，這取決于待施加的多氟共聚物的量。在支架涂層過程中不同的多氟共聚物可以用于不同的涂層。實(shí)際上，在某些示例性實(shí)施例中，使用包含多氟共聚物的稀釋的第一涂層溶液作為首涂層以促進(jìn)隨后可以包括藥物活性材料的多氟共聚物涂層的粘附是非常有利的。該個別的涂層可以由不同的多氟共聚物制備。
另外，頂涂層可以被施加以延遲藥物試劑的釋放，或它們可以用作輸送不同藥物活性材料的基質(zhì)。涂層可以用于分期釋放藥物或控制置于不同層的不同試劑的釋放。
多氟共聚物的共混物也可以用于控制不同試劑的釋放速度或提供期望的涂層性質(zhì)平衡，即彈性，韌性等，和藥物輸送特征，例如釋放曲線。在溶劑中具有不同溶解性的多氟共聚物可以用于建立不同的聚合物層，這些聚合物層可以用于輸送不同的藥物或控制藥物的釋放曲線。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)的多氟共聚物都溶于DMAc。然而，僅僅60.6/39.4(wt/wt)的PVDF多氟共聚物溶于甲醇。因此，包括藥物的第一層85.5/14.5 PVDF多氟共聚物可以覆蓋用甲醇溶劑制造的60.6/39.4 PVDF多氟共聚外涂層。該頂部涂層可以用于延遲包含在第一層中的藥物的藥物輸送?？蛇x擇地，第二層可以包括不同的藥物以提供隨后的藥物輸送。通過交替設(shè)置第一多氟共聚物層和另一層而可以提供多層不同的藥物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地理解到多種分層方法可以用于提供所需的藥物輸送。
可以通過在涂層混合物中混合一種或多種治療試劑和涂層多氟共聚物配制涂層。治療試劑可以是液體，細(xì)微分開的固體，或任何其它合適的物理形式。任選地，涂層混合物可以包括一種或多種添加劑，例如諸如稀釋劑、攜帶體，賦形劑，穩(wěn)定劑或類似物的無毒附助物質(zhì)。其它合適的添加劑與聚合物和藥物活性試劑或化合物一起配制。例如，親水聚合物可以添加到生物相容疏水涂層以改進(jìn)釋放曲線，或者疏水聚合物可以添加到親水涂層中以改進(jìn)釋放曲線。一個例子是將親水聚合物添加到多氟共聚物涂層以改進(jìn)釋放曲線，所述親水聚合物選自由聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，羧甲基纖維素，和羥甲基纖維素組成的組?？梢酝ㄟ^監(jiān)測治療性試劑在體外和/或體內(nèi)的釋放曲線來確定合適的相對量。
涂層施加的最佳條件是多氟共聚物和藥物試?yán)哂泄餐娜軇?。這提供了濕涂層，該濕涂層是真溶液。在聚合物在溶劑中的溶液中包含作為固態(tài)分散的藥物試劑的涂層是不太理想的但是仍可用。在分散條件下，必須小心地保證分散的藥物粉末的粒度(原始粉末大小及其凝聚物和團(tuán)聚體)足夠小，不會導(dǎo)致不規(guī)則的涂層表面或阻塞需要基本保持無涂層的支架的糟。在分散物施加于支架上，和涂層膜表面的光滑度需要提高，或者需要保證藥物的所有顆粒完全包封在聚合物中的情況下，或在藥物的釋放速度降低的情況下，用于提供藥物的持續(xù)釋放的相同多氟共聚物或進(jìn)一步限制藥物擴(kuò)散出涂層的其它多氟共聚物的透明的(僅僅是多氟共聚物)外涂層可以被施加。可以通過浸涂而施加外涂層并用心軸來清除槽。該方法公開于美國專利No.6153252中。施加外涂層的其它方法包括旋涂和噴涂。如果藥物非常容易溶于涂層溶劑，外涂層的浸涂可能會產(chǎn)生麻煩，其溶脹多氟共聚物，該透明的涂層溶液作為零濃度吸收劑并再溶解事先沉積的藥物。在浸漬浴中所用的時間需要被限制，使得藥物不會萃取出進(jìn)入無藥物浴中。應(yīng)當(dāng)盡快干燥，從而事先沉淀的藥物不會完全擴(kuò)散到外涂層中。
治療試劑的量將取決于使用的特定藥物和治療的醫(yī)療條件。典型地，藥物量占涂層總重量的大約0.001％到大約70％，更典型地大約為涂層總重量的0.001％到大約60％。藥物占涂層總重量的比例可能小至0.0001％。
用于包括藥物試劑的涂層膜的多氟共聚物的量和類型將根據(jù)所需的釋放曲線和使用的藥物量而變化。該產(chǎn)品可以包含相同或具有不同分子量的不同多氟共聚物的共混物，以提供所需的釋放曲線或給定配方的一致性。
多氟共聚物可以通過擴(kuò)散釋放分散的藥物。這能夠?qū)е掠行Я?0.001μg/cm2-min到1000μg/cm2-min)藥物的延長輸送(超過大約1到2000小時，優(yōu)選2到800小時)。這種劑量可以由治療的主體，病情的嚴(yán)重度，處方醫(yī)師的判斷和類似的情況而決定。
藥物和多氟共聚物的個體配方可以在合適的體外和體內(nèi)模型中實(shí)驗(yàn)以獲得所需的藥物釋放曲線。例如，藥物可以與多氟共聚物或多氟共聚物的共混物一起配制，其被涂到支架上并放置在攪動或循環(huán)流體系統(tǒng)中，例如25％的乙醇/水溶液。可以采集循環(huán)流體的樣品以確定釋放曲線(例如通過HPLC，UV分析或使用用放射性標(biāo)記的分子)。藥物化合物從支架涂層釋放到腔的內(nèi)壁可以在合適的動物系統(tǒng)中建模。然后可以通過適當(dāng)?shù)氖侄伪O(jiān)測藥物釋放曲線，例如通過在特定時間采集樣品并分析樣品的藥物濃度(使用HPLC來檢測藥物濃度)。血栓形成能夠使用血小板內(nèi)成像方法在動物模型中建模，該方法載于Hanson和Harker，Proc.Natl.AcadSci.美國853184-3188(1988)。使用該方法或類似的方法后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠配制各種支架涂層配方。
盡管本發(fā)明并不要求，一旦施加于醫(yī)療設(shè)備，涂層和膜可以被交聯(lián)。交聯(lián)可以通過任何已知的交聯(lián)機(jī)制實(shí)現(xiàn)，例如化學(xué)、熱或光。另外，交聯(lián)抑制劑和促進(jìn)劑可以用于可應(yīng)用和合適的場合。在這些利用包括藥物試劑的交聯(lián)膜的示例性實(shí)施例中，固化可以影響藥物從涂層擴(kuò)散的速度。交聯(lián)多氟共聚物膜和本發(fā)明的涂層也可以不帶有藥物的使用，以改進(jìn)可植入醫(yī)療設(shè)備的表面。
實(shí)施例實(shí)施例1PVDF均聚物(Solef1008來自Solvay Advanced Polymers，休斯頓，德克薩斯州，Tm大約為175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)多氟共聚物被作為支架的可能涂層來進(jìn)行測試，其中偏二氟乙烯/GFP分別為92/8和91/9重量百分比的聚偏二氟乙烯/HFP(例如，Solef11010和11008，Solvay Advanced Polymers，休斯頓，德克薩斯州，Tm分別大約為159℃和160℃)，其由F19NMR決定。這些聚合物溶于溶劑，例如但不限于DMAc，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，N-甲基毗略烷酮(NMP)，四氫呋喃(THF)和丙酮。聚合物涂層這樣制備，通過以5wt％將聚合物溶解在丙酮中作為首涂層，或者通過以30wt％將聚合物溶解在50/50的DMAc/丙酮中作為外涂層。涂層通過浸漬施加于支架并在空氣中在60℃下干燥幾小時，之后在60℃下在a＜100mmHg的真空下干燥三小時，從而產(chǎn)生白色的泡沫膜。當(dāng)施加時，這些膜不牢固地附著到支架上并剝落，這表示它們太易碎。當(dāng)以這種方式涂覆的支架加熱到175℃以上，即高于聚合物的熔化溫度，形成了透明的粘附膜。由于涂層需要例如高于聚合物的熔化溫度的高溫來獲得高質(zhì)量的膜。如上所述，由于它們的熱敏感性，因此高溫加熱處理對于大多數(shù)藥物化合物而言是不可接受的。
實(shí)施例2多氟共聚物(Solef21508)被評估，其包括由F19NMR決定的共聚14.5wt％HFP的85.5wt％聚偏二氟乙烯。該共聚物比實(shí)施例1所述的多氟均聚物和共聚物具有更少的晶體。它也具有低熔點(diǎn)，據(jù)報(bào)導(dǎo)其為大約133℃。再次，包括大約20wt％多氟共聚物的涂層從50/50的DMAc/丙酮中的聚合物溶液施加。在60℃下(在空氣中)干燥幾小時之后，在60℃下在a＜100mtorrHg的真空下干燥三小時，從而獲得透明的粘附膜。這不需要高溫加熱處理來獲得高質(zhì)量的膜。該涂層比實(shí)施例1的涂層更光滑和更有粘附性。當(dāng)膜從金屬上脫離時，一些進(jìn)行膨脹的帶涂層的支架表現(xiàn)出某些程度的附著力損失和“隆起”。當(dāng)需要時，可以對包含該共聚物的涂層進(jìn)行改進(jìn)，例如通過將增塑劑或類似物加入到涂層組合物中。由該涂層制造的膜可以用于覆蓋支架或其它醫(yī)療設(shè)備，尤其是在那些設(shè)備不易膨脹到支架的程度的地方。
重復(fù)上述的涂層過程，這次用包括85.5/14.6(wt/wt)(偏二氟乙烯/HFP)和占涂層固體總重量的大約30wt％的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，費(fèi)城，賓夕法尼亞州)的涂層。產(chǎn)生的透明膜在帶該涂層的支架膨脹時偶爾會破裂或剝落。據(jù)認(rèn)為在涂層組合物中包含增塑劑和類似物將導(dǎo)致能在支架和其它的醫(yī)療設(shè)備上使用的涂層和膜對這種破裂和剝落不敏感。
實(shí)施例3仍有更高HFP含量的多氟共聚物被測試。該系列聚合物不是半晶體的，而是市場上銷售的彈性體。其中的一種共聚物是F！uorelTMFC2261Q(來自Dyneon，3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，它是一種60.6/39.4(wt/wt)聚偏二氟乙烯/HFP的共聚物。盡管該共聚物具有理想的低于室溫的Tg(Tg約為負(fù)20℃)，但是它在室溫甚至在60℃是沒有粘性的。當(dāng)用差示掃描熱量法(DSC)或廣角X線衍射測量時，該聚合物沒有可測的結(jié)晶度。上述形成于支架上的膜是無粘性的、透明的，并且當(dāng)支架膨脹時它不發(fā)生意外地膨脹。
重復(fù)上述的涂層過程，這次用包括60.6/39.4(wt/wt)(聚偏二氟乙烯/HFP)和分別占涂層固體總重量的大約9wt％、30wt％和50wt％的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，費(fèi)城，賓夕法尼亞州)的涂層。包括大約9wt％和30wt％的雷帕霉素的涂層提供了白色、粘性、韌性的膜，該膜在支架上不發(fā)生意外地膨脹。以相同方式包含50wt％藥物的膜導(dǎo)致了膨脹時附著力的損失。
一旦干燥，多氟共聚物的共聚單體組分的變化也能夠影響固態(tài)涂層的性質(zhì)。例如，包含聚合14.5wt％HFP的85.5wt％聚偏二氟乙烯的半晶體共聚物Solef21508與大約30wt％的雷帕霉素(藥物重量除以總固體重量，例如藥物加上共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中形成均勻溶液。當(dāng)膜干燥后(60℃/16小時，之后在100mmHg的真空中60℃/3小時)，得到透明的涂層，其表示藥物在聚合物中的固體溶液。相反，當(dāng)60.6/39.5(wt/wt)PDVF/HFP的無定形共聚物FluorelTMFC2261Q在DMAc/MEK中形成類似的30％雷帕霉素溶液并且類似地干燥，得到白色膜，其表示藥物和聚合物的相分離。與前面晶體的Solef21508的透明膜相比，第二種包含藥物膜更緩慢地將藥物釋放到25％乙醇水的體外實(shí)驗(yàn)溶液中。兩種膜的X線分析表明藥物以非晶體形式存在。在包含高HFP的共聚物中的藥物很差或很低的溶解性導(dǎo)致了藥物通過薄涂層膜的低滲透。滲透性是擴(kuò)散物質(zhì)(在該情況下是藥物)通過膜(共聚物)的擴(kuò)散速度和膜中藥物的溶解度的乘積。
實(shí)施例4來自涂層的雷帕霉素的體外釋放結(jié)果圖3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數(shù)據(jù)曲線，其表示作為時間函數(shù)的藥物釋放部分，其不帶有外涂層。圖4是用于相同的多氟共聚物的數(shù)據(jù)曲線，其上設(shè)置了外涂層，其表示透明的外涂層對釋放速度的重要影響。如這里所示，TC150表示包括150微克外涂層的設(shè)備，TC235表示235微克外涂層等。進(jìn)行頂部涂層之前的支架平均具有750微克涂層，所述涂層包括30％的雷帕霉素。圖5是用于60.6/39.4偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數(shù)據(jù)曲線，其表示作為時間函數(shù)的藥物釋放部分，其表明了不使用外涂層時從涂層的釋放速度的明顯控制。通過將藥物加載到膜上而控制釋放。
實(shí)施例5來自聚(VDF/HFP)的雷帕霉素的體內(nèi)支架釋放動力學(xué)正常喂食的九個新西蘭自兔(2.5-3.0kg)在手術(shù)前24小時被喂食阿斯匹林，恰在手術(shù)前再次喂食并用作下面的研究。在手術(shù)時，用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)為動物術(shù)前用藥，用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)使其麻醉。給予動物單次手術(shù)劑量的肝素(1501U/kg，靜脈注射)。
執(zhí)行右頸總動脈的動脈切除術(shù)，將5F導(dǎo)管插入器(Cordis公司)放置在脈管中并用縛線錨定。注入碘造影劑以可視化右頸總動脈，頭骨干和主動脈弓。使用事先完成的血管造影圖，可控引導(dǎo)線(0.014英寸/180cm，Cordis公司)經(jīng)插入器插入并順序地進(jìn)入每個髂動脈并到達(dá)動脈直徑最接近2mm的位置。涂有聚(VDF/HFP(60.6/39.4)和30％雷帕霉素制造的膜的兩個支架在每個動物中可執(zhí)行的部位展開，每個髂動脈中植入一個，使用3.0mm氣囊和充氣8-10ATM 30秒，1分鐘間隔之后第二次充氣8-10 ATM 30秒。血管造影追蹤顯示兩個髂動脈以證實(shí)支架的正確展開位置。
在該程序的最后，扎結(jié)頸動脈并使用一分層阻斷閉合術(shù)用3/0vicryl縫合線縫合皮膚。對動物施用布托啡諾(0.4mg/kg，皮下注射)和慶大霉素(4mg/kg，肌肉注射)?？祻?fù)后，動物返回至它們的籠中并被允許自由飲食。
由于早亡和手術(shù)困難，兩個動物沒有用于該分析。帶支架的脈管在下述的時間點(diǎn)從剩下的七個動物中去除一個脈管(一個動物)在植入后10分鐘；六個脈管(三個動物)在植入后40 分鐘到2小時之間(平均1.2小時)；兩個脈管(兩個動物)在植入后3天；和兩個脈管(一個動物)在植入后7天。在一個在2小時去除脈管的動物中，該支架從主動脈取回而不是從髂動脈。在去除時，動脈被小心地從支架的遠(yuǎn)端和近端剪斷。然后脈管被小心地切開以取出支架，并被洗滌以去除任何殘留血，支架和脈管立即被冷凍，單獨(dú)地包裝在箔片中，貼上標(biāo)簽并在-80℃下保持冷凍。當(dāng)收集了所有樣品時，脈管和支架被冷凍、運(yùn)輸和隨后用于分析組織中的雷帕霉素，其結(jié)果顯示在圖4中。
實(shí)施例6提純聚合物以大約10wt％FluorelTMFC2261Q共聚物溶解在MEK中并在50/50的乙醇/水的混合物中進(jìn)行洗滌，乙醇/水對MEK溶液的比率為14∶1。聚合物沉淀并通過離心作用與溶劑相分離。該聚合物再次溶解于MEK并重復(fù)洗滌過程。在每個洗滌步驟之后該聚合物在60℃下在真空烘箱中(＜200mtorr)干燥。
實(shí)施例7帶涂層的支架在豬冠狀動脈中的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)使用浸漬和擦拭法使CrossFlex支架(購于Cordis，Johnson&JohnsonCompany)涂上“原始樣品”FluorelTMFC2261Q PVDF共聚物和實(shí)施例6的提純的多氟共聚物。使用環(huán)氧乙烷和標(biāo)準(zhǔn)周期對帶涂層的支架進(jìn)行消毒。該帶涂層的支架和裸金屬支架(對照)被植入到豬冠狀動脈中，它們在那里保持28天。
在植入和在第28天時對豬進(jìn)行血管造影術(shù)。血管造影的結(jié)果表明未帶涂層的對比支架具有大約21％的再狹窄?！霸紭悠贰倍喾簿畚锞哂写蠹s26％的再狹窄(等于對比支架)并且經(jīng)洗滌的共聚物具有大約12.5％的再狹窄。
對于裸金屬對比，未提純的共聚物和提純的共聚物，組織學(xué)結(jié)果報(bào)告第28天的新內(nèi)膜面積分別為2.89±0.2，3.57±0.4，和2.75±0.3。
由于雷帕霉素通過進(jìn)入周圍組織而起作用，因此優(yōu)選地其僅僅附著到與一個組織接觸的支架表面。典型地，僅僅支架的外表面接觸組織。因此，在一個示例性實(shí)施例中，僅僅支架的外表面涂有雷帕霉素。
在正常條件下，該循環(huán)系統(tǒng)必須自封閉，否則血液從損傷處的連續(xù)損失將危及生命。典型地，幾乎最嚴(yán)重地大出血通過稱為止血的過程來迅速地加以阻止。止血通過一系列步驟實(shí)現(xiàn)。在高流速時，止血是包括血小板凝集和纖維蛋白形成的事件的組合。血小板凝集導(dǎo)致由于形成細(xì)胞堵塞而減小血流，同時級聯(lián)生化步驟導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成。
如上所述，纖維蛋白凝塊響應(yīng)損傷而形成。特定區(qū)域發(fā)生血液凝固或凝固的某些情況可能造成健康風(fēng)險。例如，在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)期間，動脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞通常受損，由此暴露內(nèi)皮下細(xì)胞。血小板附著到這些暴露的細(xì)胞。凝集的血小板和受損的組織引發(fā)進(jìn)一步導(dǎo)致血液凝固的生化過程。血小板和纖維蛋白血塊可能阻止血液正常流動到關(guān)鍵部位。因此，需要控制各種醫(yī)療過程中的血液凝固。阻止血液凝固的化合物被稱為抗凝血劑。實(shí)際上，抗凝血劑是凝血酶形成或功能的抑制劑。這些化合物包括諸如肝素和水蛭素這樣的藥物。當(dāng)用于這里時，肝素包括所有直接或間接的凝血酶或Xa因子抑制劑。
除了是有效的抗凝血劑，肝素也被證明能夠抑制體內(nèi)平滑肌細(xì)胞生長。因此肝素可以有效地與雷帕霉素結(jié)合而用于治療血管疾病。實(shí)際上，除了肝素起到抗凝血劑的作用之外，雷帕霉素和肝素的組合可以通過兩個不同的機(jī)制抑制平滑肌細(xì)胞生長。
由于其多功效的化學(xué)性質(zhì)，肝素可以用多種方法固定或附著到支架上。例如，肝素可以通過各種方法固定到各種表面上，所述方法包括Guire等人的美國專利No.3959078和4722906以及Cahalan等人的美國專利No.5229172，5308641，5350800和5415938中提出的光聯(lián)接法。肝素化的表面也能夠通過從諸如Ding等人的美國專利No.5837313，6099562和6120536中提出的硅酮橡膠這樣的聚合物基質(zhì)的受控釋放而實(shí)現(xiàn)。
與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白并且肝素僅僅需要接觸血液而起效。因此，如果與諸如支架這樣的醫(yī)療設(shè)備結(jié)合，其優(yōu)選僅僅位于接觸血液的一側(cè)。例如，如果肝素通過支架給藥，它僅僅需要位于支架的內(nèi)表面上而起效。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施例中，支架可以與雷帕霉素和肝素組合而用于治療血管疾病。在該示例性實(shí)施例中，肝素固定到支架的內(nèi)表面以使它與血液接觸，雷帕霉素固定到支架的外表面以使它與周圍組織接觸。圖7示出了圖1中支架100的帶102的截面。如圖所示，帶102在其內(nèi)表面110上涂有肝素108并在其外表面114上涂有雷帕霉素112。
在本發(fā)明的可選擇示例性實(shí)施例中，支架可以包括固定至其內(nèi)表面的肝素層，和固定到其外表面上的雷帕霉素和肝素。利用當(dāng)前的涂層技術(shù)，肝素傾向于與其要固定的表面形成比雷帕霉素更強(qiáng)的結(jié)合。因此，首先將雷帕霉素固定到支架的外表面，然后將肝素層固定到雷帕霉素層是可能的。在該實(shí)施例中，雷帕霉素可以更牢固地附著到支架，同時仍有效地從其聚合物基質(zhì)洗脫并通過肝素而進(jìn)入周圍組織。圖8示出了圖1中描述的支架100的帶102的截面。如圖所示，帶102在其內(nèi)表面110上涂有肝素108并在其外表面114上涂有雷帕霉素112和肝素108。
有許多可能的方法用于將肝素層固定到雷帕霉素層，即夾帶或用易蝕結(jié)合形成共價鍵。例如，肝素可以被引入到聚合物基質(zhì)的外涂層。在另一實(shí)施例中，不同形式的肝素可以直接固定到聚合物基質(zhì)的外涂層上，例如圖9中所示。如圖所示，疏水肝素層116可以固定到雷帕霉素層112的外涂層118上。由于雷帕霉素和肝素涂層代表不相容的涂層施加技術(shù)，因此使用了疏水形式的肝素。雷帕霉素是一種基于有機(jī)溶劑型涂層，而自然形態(tài)的肝素是水基型涂層。
如上所述，雷帕霉素涂層可以通過浸漬、噴灑或旋涂法和/或這些方法的任意組合施加于支架?？梢允褂酶鞣N聚合物。例如，如上所述，可以使用聚(乙烯-共乙烯基醋酸酯)和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以使用其它聚合物，但不限于，例如，聚偏氟乙烯共六氟丙烯和聚乙基丁基甲基丙烯酸酯共己基甲基丙烯酸酯。如上所述，屏障或頂涂層也可以用于調(diào)節(jié)雷帕霉素從聚合物基質(zhì)的溶出。在上述的示例性實(shí)施例中，肝素薄層施加于聚合物基質(zhì)的表面。由于這些聚合物系統(tǒng)是疏水的并與親水肝素不相容，因此需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋砻娓倪M(jìn)。
可以使用各種方法和使用各種生物相容的材料將肝素施加到聚合物基質(zhì)表面。例如，在一個實(shí)施例中，在水或酒精溶液中，聚乙烯亞胺可以施加到支架上，并注意不要降解雷帕霉素(例如，pH＜7，低溫)，之后在水或酒精溶液中施加肝素鈉。作為表面改進(jìn)的擴(kuò)展，共價肝素可以通過酰胺型化學(xué)作用(使用二酰亞胺碳激活劑，例如EDC)或還原胺化化學(xué)作用(使用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉來耦合)而聯(lián)接在聚乙烯亞胺上。在另一示例性實(shí)施例中，如果其與光引發(fā)劑部分適當(dāng)接合，肝素可以光聯(lián)接到該表面上。在該改進(jìn)的肝素配方施加到共價支架表面時，光暴露導(dǎo)致涂層表面上肝素的交聯(lián)和固定。在又一示例性實(shí)施例中，肝素可以與疏水季銨鹽絡(luò)合，使分子可溶解在有機(jī)溶劑中(例如，肝素苯甲烴銨酯，肝素troido癸基甲基銨酯)。肝素的該配方可以與疏水雷帕霉素涂層相容，并且可以直接施加到該涂層表面，或者施加到雷帕霉素/疏水聚合物配方中。
如上所述，特別需要注意的是支架可以由多種材料形成，包括各種金屬，聚合物材料和陶瓷材料。因此，可以使用各種技術(shù)將各種藥物、試劑、化合物組合固定其上。具體而言，除了上述的聚合物材料之外可以使用生物聚合物。生物聚合物通?？梢詺w類為自然聚合物，而上述聚合物可以描述為合成聚合物。可以利用的典型生物聚合物包括瓊脂糖，藻酸鹽，明膠，膠原和彈性蛋白。另外，藥物、試劑或化合物可以與其它經(jīng)皮輸送的醫(yī)療設(shè)備結(jié)合使用，例如移植物和輸注氣囊。
除了利用抗增殖劑和抗凝固劑，也可以結(jié)合抗炎劑組合使用。這種組合的一個例子可以是將諸如地塞米松這樣的抗炎劑皮質(zhì)類固醇加入到例如雷帕霉素、克拉屈濱、長春新堿、紫杉醇、或氧化氮供體的抗增殖劑和諸如肝素這樣的抗凝固劑中。與單獨(dú)使用任一試劑相比，這種組合療法可以產(chǎn)生更好的治療效果，即更少的增殖和更少的炎癥，炎癥為一種增殖刺激。將包括抗增殖劑、抗凝固劑和抗炎劑的支架輸送到受損血管可以獲得額外的治療效果，包括限制局部平滑肌細(xì)胞增殖程度，減少對于增殖的刺激，即炎癥，和減少凝固的效果，從而增強(qiáng)支架的再狹窄限制作用。
在本發(fā)明的另一示例性實(shí)施例中，生長因子抑制劑或細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑例如ras抑制劑、R115777，或P38激酶抑制劑、RWJ67657或酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸磷酸化抑制劑，可以與諸如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素這樣的抗增殖劑組合使用，從而可以通過不同的機(jī)制抑制平滑肌細(xì)胞的增殖?？蛇x擇地，諸如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素這樣的抗增殖劑可以與諸如鹵夫酮這樣的細(xì)胞外基質(zhì)合成抑制劑組合使用。在上面的情況下，通過不同的機(jī)制起作用的試劑可以協(xié)同地起到減少平滑肌細(xì)胞增殖和血管增生的作用。本發(fā)明也意味著包括兩種或多種這樣藥劑的其它組合。如上所述，這些藥物、試劑或化合物可以全身用藥，通過藥物輸送導(dǎo)管局部輸送，或被配制以從支架的表面輸送，或作為全身或局部治療的組合而使用。
除了抗增殖劑、抗炎劑和抗凝固劑，其它藥物、試劑或化合物也可以與醫(yī)療設(shè)備結(jié)合使用。例如，免疫抑制劑可以單獨(dú)使用或與其它藥物、試劑或化合物組合使用。病毒媒介物和諸如質(zhì)粒這樣的非病毒基因媒介物中的諸如修飾基因(包括重組DNA的核苷酸)這樣的基因治療輸送機(jī)構(gòu)也可以通過醫(yī)療設(shè)備局部引入。另外，本發(fā)明可以與基于細(xì)胞的治療一起使用。
除了上述所有的藥物、試劑、化合物和修飾基因，沒有正常治療或生物學(xué)活性的化學(xué)試劑也可以與本發(fā)明結(jié)合使用。通常被稱為潛藥的這些化學(xué)試劑是這樣一些試劑，當(dāng)它們通過一種或多種機(jī)制引入活體時可以具有生物活性。這些機(jī)制包括機(jī)體所提供的化合物的加入或機(jī)體所提供的另一試劑導(dǎo)致的化合物從試劑的解離。典型地，潛藥更容易被機(jī)體吸收。另外，潛藥也可以提供某些附加的延時釋放措施。
如上所述，雷帕霉素可以單獨(dú)使用或與一種或多種藥物、試劑和/或化合物組合使用以用于防止血管損傷之后的再狹窄。
組蛋白是細(xì)胞染色質(zhì)的一部分，其幫助DNA的包裝和基因的轉(zhuǎn)錄。存在幾種組蛋白，每一種具有能夠與陰離子DNA相互作用的凈正電荷。這些組蛋白形成核小體亞基，DNA纏繞在核小體亞基周圍。通過乙酰轉(zhuǎn)移酶和脫乙?；傅囊阴；饔?脫乙酰作用對組蛋白的化學(xué)修飾以及其它翻譯后修飾幫助調(diào)節(jié)組蛋白的形狀，并且隨后調(diào)節(jié)DNA到轉(zhuǎn)錄酶的可及性。在靜止細(xì)胞中，基因轉(zhuǎn)錄至少部分地由結(jié)合到DNA的組蛋白的乙?；饔?轉(zhuǎn)錄打開)和脫乙酰作用(轉(zhuǎn)錄關(guān)閉)的平衡調(diào)節(jié)。因此，影響乙?；饔煤兔撘阴Ｗ饔弥g的平衡可以最終影響基因轉(zhuǎn)錄，并且由于增殖途徑很大程度上取決于基因轉(zhuǎn)錄，因此隨后影響細(xì)胞增殖。組蛋白脫乙酰基酶具有兩種基本類型，RPd3類和Hdal類蛋白。
可以使用的其它藥物、試劑和/或化合物包括其它組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其包括曲古抑菌素A及其類似物和衍生物，和類似的試劑。這些試劑包括短鏈脂肪酸，例如丁酸酯、丁酸苯酯、丙戊酸酯和異羥肟酸，例如曲古抑菌素，SAHA及其衍生物，oxamfialin，ABHA，scriptaid，pyroxamide，和propenamides，含環(huán)氧甲酮環(huán)四肽，例如trapoxins、HC毒素、chamydozm、diheteropeptin、WF-3161和Cy1-1和Cy-2，不含環(huán)氧甲酮環(huán)四肽，例如FR901228和apicidin，苯甲酰胺，例如MS-275(MS-27-275)、Cl-994和其它苯甲酰胺類似物，和各種混雜結(jié)構(gòu)，例如depudecin和有機(jī)硫化合物。
曲古抑菌素A是一種組蛋白脫乙?；敢种苿?，其主要在細(xì)胞周期的G1和G2期抑制癌細(xì)胞增殖。細(xì)胞周期的G1和G2期是由基因轉(zhuǎn)錄表征的時期。曲古抑菌素A的抗增殖活性和細(xì)胞周期抑制曲線的點(diǎn)首先由低nM范圍的抗增殖IC50`s在癌細(xì)胞系表征(Woo等，J.Med Chem，452877-2885，2002)。另外，曲古抑菌素A已被表明具有抗血管生成活性(Deroanne等，Oncogene 21(3)427-436，2002)。
在體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中，曲古抑菌素A已被表明能夠完全抑制人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖并具有大約6nM的抗增殖IC50。圖51是細(xì)胞培養(yǎng)研究中曲古抑菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細(xì)胞的曲線圖。因此局部輸送的曲古抑菌素A可以基本上抑制血管損傷之后新內(nèi)膜的形成是可能的。
如上所述，雷帕霉素是一種由吸濕性鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，其公開于美國專利No.3929992中。已發(fā)現(xiàn)雷帕霉素抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此，特別是在生物或機(jī)械引起的血管損傷之后，或者是哺乳動物預(yù)先接受這樣的血管損傷的情況下，雷帕霉素可以用于治療哺乳動物中內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄和血管堵塞。雷帕霉素起到抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，并且不會干擾血管壁的再內(nèi)皮化。
雷帕霉素通過多種機(jī)制起到抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。另外，雷帕霉素減少了由血管損傷導(dǎo)致的其它影響，例如炎癥。雷帕霉素作用的機(jī)制和各種功能將在下面詳細(xì)描述。本申請的所有地方使用到的雷帕霉素應(yīng)當(dāng)包括雷帕霉素，雷帕霉素類似物，衍生物和結(jié)合FKBPl2并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性的同系物(congener)，如下文詳細(xì)描述的。
通過響應(yīng)血管成形術(shù)期間釋放的絲裂信號而拮抗平滑肌增殖，雷帕霉素減少了血管增生。在細(xì)胞周期最晚的G1期對介導(dǎo)平滑肌增殖的生長因子和細(xì)胞因子的抑制被認(rèn)為是雷帕霉素的主要作用機(jī)制。然而，當(dāng)全身用藥時雷帕霉素也公知地能夠防止T細(xì)胞增殖和分化。這是其免疫抑制作用和其能夠防止移植物排斥的基礎(chǔ)。
負(fù)責(zé)雷帕霉素作用的分子活動仍待闡明，其中雷帕霉素是一種公知的抗增殖劑，其用于減少新內(nèi)膜增生的程度和持續(xù)時間。然而已經(jīng)知道雷帕霉素進(jìn)入細(xì)胞并結(jié)合到被稱為FKBPl2的高親和性胞質(zhì)蛋白。雷帕霉素和FKBPl2的絡(luò)合物又結(jié)合到并抑制稱為“雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一種蛋白激酶，其在介導(dǎo)與平滑肌細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中有絲分裂生長因子和細(xì)胞因子相關(guān)的下游信號事件中起到關(guān)鍵作用。這些事件包括p27的磷酸化，p70 s6激酶的磷酸化和4BP-I的磷酸化，4BP-1是一種蛋白翻譯的重要調(diào)節(jié)劑。
認(rèn)識到雷帕霉素通過抑制新內(nèi)膜增生而減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明雷帕霉素也可能抑制再狹窄的其它主要組分，即負(fù)性再塑。再塑是一種過程，其機(jī)制還未被清楚地理解，但是隨著時間其導(dǎo)致了外彈性膜的收縮和腔面積的減小，一般在人體內(nèi)大約3到6個月的時間。
負(fù)性或縮窄性血管再塑可以通過血管造影而定量化為在沒有支架堵塞過程的損傷部位的直徑狹窄的百分比。如果以后在損傷處沒有發(fā)生腔損失，可以推斷負(fù)性再塑已經(jīng)被抑制。確定再塑程度的另一方法包括使用血管內(nèi)超聲(1VUS)測量損傷處外彈性膜面積。血管內(nèi)超聲技術(shù)能夠成像外彈性膜和血管腔。從手術(shù)后時間點(diǎn)到之后的4個月和12個月，靠近和遠(yuǎn)離支架的外彈性膜的變化反映了再塑的變化。
雷帕霉素對再塑施加影響的證據(jù)來自使用帶雷帕霉素涂層的支架的人體植入研究，其表明在損傷處和在支架中具有很低程度的再狹窄。通常在支架的任意側(cè)約5毫米，即遠(yuǎn)端和近端，測量損傷處參數(shù)。由于支架未用于在這些區(qū)域控制再塑，這些區(qū)域仍然由氣囊膨脹影響，因此可以推斷雷帕霉素防止了血管再塑。
下面表1中的數(shù)據(jù)表明，即使在12個月時，在雷帕霉素治療的組中損傷處直徑狹窄百分比仍較低。因此這些結(jié)果支持了雷帕霉素減小再塑的假設(shè)。
接受帶雷帕霉素涂層的支架的患者中血管造影的損傷處直徑狹窄的百分比(％，平均值±SD，和“n＝”)

表1.0支持雷帕霉素減少負(fù)性再塑的其它證據(jù)來自血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從下面表2所示的首度人體臨床實(shí)驗(yàn)獲得。
接受帶雷帕霉素涂層的支架的患者中的匹配IVUS數(shù)據(jù)

表2.0該數(shù)據(jù)顯示近端或遠(yuǎn)端的脈管面積存在微小的損失，這表明在經(jīng)帶雷帕霉素涂層的支架治療的脈管中發(fā)生了負(fù)性再塑的抑制。
除了支架本身之外，沒有解決血管再塑的有效方案。因此，雷帕霉素可能代表一種控制血管再塑現(xiàn)象的生物學(xué)方法。
可以假設(shè)雷帕霉素以幾種方式減少負(fù)性再塑。通過特定地阻止血管壁中響應(yīng)損傷的成纖維細(xì)胞的增殖，雷帕霉素可以減少血管瘢痕組織的形成。雷帕霉素也可以影響參與膠原形成或代謝的關(guān)鍵蛋白的翻譯。
用于本文中的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有雷帕霉素類似物，衍生物和結(jié)合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性的同系物。
在優(yōu)選實(shí)施例中，作為減少或防止再狹窄的一種手段，通過局部輸送設(shè)備輸送雷帕霉素以控制氣囊血管成形術(shù)后動脈段的負(fù)性再塑。盡管可以使用任何輸送設(shè)備，優(yōu)選的輸送設(shè)備包括支架，該支架包括洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或鞘套。用于該設(shè)備的輸送系統(tǒng)可以包括局部輸注導(dǎo)管，該輸注導(dǎo)管以給藥者控制的速度輸送雷帕霉素。在其它實(shí)施例中，可能需要使用注射。
雷帕霉素也可以使用口服劑量形式或長期可注射的補(bǔ)給形式或貼片全身輸送，以在大約7-45天的時間內(nèi)輸送雷帕霉素，從而獲得足夠抑制負(fù)性再塑的血管組織濃度。當(dāng)在選擇用或不用支架進(jìn)行血管成形術(shù)之前幾天用藥時，這種治療用于減少或防止再狹窄。
豬和兔模型中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)顯示雷帕霉素以一定劑量范圍(35-430ug/15-18mm冠狀動脈支架)從非腐蝕聚合物支架涂層釋放到血管壁中，這產(chǎn)生了使新內(nèi)膜增生減少50％-55％的高峰，如下面的表3所示。該減少在大約28-30天達(dá)到最大，在豬模型中在90-180天的時間內(nèi)通常不能維持該減小，如下面的表4所示。
用帶雷帕霉素涂層支架的動物研究。
數(shù)值為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差


1支架術(shù)語EVA/BMA 1X，2X和3X分別表示大約500μg、1000μg和1500μg總質(zhì)量(聚合物+藥物)。TC為30μg、100μg或300μg的無藥物的BMA外涂層；二相性的；EVA/BMA中2X1X雷帕霉素層由100μg的無藥物BMA層分隔。2支架植入前0.25mg/kg/dX14d之后繼續(xù)用0.5mg/kg/dX3d的加載劑量。
*來自EVA/BMA對照p＜0.05。**來自金屬p＜0.05。
#炎癥得分(0＝基本不涉及內(nèi)膜；1＝涉及內(nèi)膜＜25％；2＝涉及內(nèi)膜＞25％；3＝涉及內(nèi)膜＞50％)。
表3.0帶有雷帕霉素涂層支架的豬的180天研究。
數(shù)值為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差

表4.0與上述動物血管壁相比，雷帕霉素從非腐蝕聚合物支架涂層釋放到人體血管壁產(chǎn)生了關(guān)于支架中新內(nèi)膜增生減少的程度和持續(xù)時間的良好結(jié)果。
與動物模型中觀察到的結(jié)果相比，基于新內(nèi)膜中減少的程度和持續(xù)時間，植入包含的雷帕霉素的劑量范圍與動物模型中研究的相同并使用上述相同聚合物基質(zhì)的帶雷帕霉素涂層支架的人體表明了新內(nèi)膜增生的更多減少。使用血管造影和血管內(nèi)超聲測量，人體對雷帕霉素的臨床反應(yīng)表明基本上全部消除了支架內(nèi)的新內(nèi)膜增生。這些結(jié)果至少維持一年，如下面的表5所示。
使用雷帕霉素涂層支架治療的患者(N＝45個患者)


QCA量化冠狀動脈造影SD標(biāo)準(zhǔn)差I(lǐng)VUS血管內(nèi)超聲表5.0當(dāng)從支架輸送時，雷帕霉素通過導(dǎo)致支架中新內(nèi)膜增生的顯著減少維持至少一年而在人體中產(chǎn)生了意料不到的效果。人體中該效果的程度和持續(xù)時間不能從動物模型數(shù)據(jù)推測。在本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有雷帕霉素類似物，衍生物和結(jié)合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性的同系物。
這些結(jié)果可能是由于多種因素。例如，雷帕霉素在人體中的更大效果是由于其對人體血管損傷病理生理學(xué)比對血管成形術(shù)的動物模型的病理生理學(xué)的作用機(jī)制(多種)更敏感。另外，施加到支架的藥劑和控制藥物釋放的聚合物涂層的組合在藥物的效果中起到重要作用。
如上所述，通過拮抗響應(yīng)血管成形術(shù)損傷期間釋放的絲裂信號的平滑肌增生，雷帕霉素減少了血管增生。而且，已知當(dāng)全身用藥時雷帕霉素能夠防止T細(xì)胞增生和分化。業(yè)已確定當(dāng)雷帕霉素從支架以低劑量在一段時間內(nèi)(大約2-6周)持續(xù)用藥時其影響血管壁中的局部炎癥效果。該局部抗炎效果是顯著和意料不到的。與平滑肌抗增殖作用組合，雷帕霉素的這種雙重作用導(dǎo)致其特殊功效。
因此，從局部設(shè)備平臺輸送的雷帕霉素通過抗炎作用和平滑肌抗增殖作用的結(jié)合而減少了新內(nèi)膜增生。用于本文的雷帕霉素表示雷帕霉素及其所有類似物，衍生物和結(jié)合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性的同系物。局部設(shè)備平臺包括支架涂層，支架鞘套，移植物和局部藥物輸注導(dǎo)管或多孔氣囊或任何其它用于藥物、試劑或化合物的原位或局部輸送的合適裝置。
從表6所示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以明顯看出雷帕霉素的抗炎作用，在該表中，從支架輸送的雷帕霉素與從支架輸送的地塞米松對比。地塞米松是一種有效的甾族抗炎劑，其作為參考標(biāo)準(zhǔn)。盡管地塞米松能夠減少炎癥得分，但是雷帕霉素比地塞米松更有效地減少炎癥得分。另外，與地塞米松不同，雷帕霉素明顯地減少了新內(nèi)膜增生。

*＝顯著水平P＜0.05表6.0已發(fā)現(xiàn)當(dāng)雷帕霉素從支架輸送時能夠減少血管組織中的細(xì)胞因子水平。圖1的數(shù)據(jù)表明雷帕霉素非常有效地減少血管壁中單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)的水平。MCP-1是為血管損傷期間產(chǎn)生的促炎癥反應(yīng)/趨化細(xì)胞因子的一個例子。MCP-I的減少表示雷帕霉素減少促炎癥反應(yīng)介質(zhì)表達(dá)的有利作用和有助于從支架局部輸送的雷帕霉素的抗炎作用。已認(rèn)識到損傷引起的血管炎癥是新內(nèi)膜增生發(fā)展的主要誘因。
由于雷帕霉素可以抑制血管中局部炎癥，因此認(rèn)為這可以解釋雷帕霉素在抑制新內(nèi)膜方面的意外優(yōu)點(diǎn)。
如前所述，雷帕霉素在不同水平上起作用，從而產(chǎn)生所需的效果，例如防止T細(xì)胞增殖，抑制負(fù)性再塑，減少炎癥，和防止平滑肌細(xì)胞增殖。盡管這些功能的真實(shí)機(jī)制還未完全明白，但是可以詳細(xì)描述已確認(rèn)的機(jī)制。
雷帕霉素的研究表明，通過阻礙細(xì)胞周期而防止平滑肌細(xì)胞增殖是一種減少新內(nèi)膜增生的有效策略。在接受從支架局部輸送的雷帕霉素治療的患者中已經(jīng)觀察到后期腔損失和新內(nèi)膜斑體積的顯著和持續(xù)減少。本發(fā)明將詳細(xì)描述雷帕霉素的機(jī)制包括抑制細(xì)胞周期和減少新內(nèi)膜增生而不產(chǎn)生毒性的其它方法。
細(xì)胞周期是嚴(yán)密控制的生化級聯(lián)事件，其調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制的過程。當(dāng)細(xì)胞由適當(dāng)?shù)纳L因子刺激時，則從細(xì)胞周期的Go(靜止)期進(jìn)入G1期。在DNA復(fù)制(S期)之前，與隨后細(xì)胞周期的治療相比，即在S，G2或M期，在細(xì)胞周期的G1期的選擇性抑制可以提供細(xì)胞保存和成活力的治療優(yōu)點(diǎn)，同時保持抗增殖效果。
因此可以通過選擇性地作用于細(xì)胞周期的G1期的細(xì)胞周期抑制劑來防止體內(nèi)血管和其它腔管中的內(nèi)膜增生。細(xì)胞周期的G1期的這些抑制劑可以是小分子，肽，蛋白，寡核苷酸或DNA序列。具體而言，這些藥物或試劑包括與通過G1期的細(xì)胞周期的進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cdk′s)，尤其是cdk2和cdk4的抑制劑。
選擇性地作用于細(xì)胞周期G1期的藥物、試劑或化合物的例子包括小分子，例如flavopiridol及其結(jié)構(gòu)類似物，已發(fā)現(xiàn)它們能夠通過細(xì)胞周期蛋白依賴激酶的拮抗作用在G1期晚期抑制細(xì)胞周期?？梢允褂迷黾觾?nèi)源激酶抑制蛋白kip的治療試劑，其可以選擇性地抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶，該內(nèi)源激酶抑制蛋白被稱為P27，有時被稱為P27kipl。這包括小分子，肽和蛋白，其阻礙P27的降解或增強(qiáng)P27的細(xì)胞產(chǎn)生，包括能夠轉(zhuǎn)染基因以產(chǎn)生P27的基因媒介物。可以使用星孢素和通過抑制蛋白激酶來阻礙細(xì)胞周期的相關(guān)小分子。也可以使用包括酪氨酸激酶阻斷劑類的蛋白激酶抑制劑，其選擇性地抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌中響應(yīng)多種生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，所述生長因子例如為PDGF和FGF。
上述的任何藥物、試劑或化合物可以全身給藥，例如，口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻服或真皮注射，或局部給藥，例如通過支架涂層，通過支架覆蓋物或局部輸送導(dǎo)管。另外，為了保持藥物或試劑與靶組織接觸3天-8周的時間，上述的藥物或試劑可以配制成用于快速釋放或緩慢釋放。
如上所述，雷帕霉素與FKPB12的絡(luò)合物結(jié)合到并抑制稱為雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)或TOR的磷酸肌醇(P1)-3激酶。TOR催化作用的拮抗劑起到活性部位抑制劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，即變構(gòu)調(diào)節(jié)的間接抑制劑的作用，其模仿雷帕霉素的作用但是不需要FKBP12。TOR的直接抑制劑的潛在優(yōu)點(diǎn)包括更好的組織滲透和更好的物理/化學(xué)穩(wěn)定性。另外，其它潛在的優(yōu)點(diǎn)包括更好的選擇性和特異性作用，這是由于對存在于不同組織中的多種TOR異構(gòu)形式中的一個的拮抗劑的特異性，和可能不同的下游效應(yīng)譜，其導(dǎo)致更大的藥效和/或安全性。
該抑制劑可以是小有機(jī)分子(大約mw＜1000)，其可以是合成的或自然衍生物。渥曼青霉素是一種抑制該類蛋白功能的試劑。它也可以是肽或寡核苷酸序列。該抑制劑可以全身給藥(口服，靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，鼻服或真皮注射)或局部給藥(支架涂層，支架覆蓋物，局部藥物輸送導(dǎo)管)。例如，抑制劑可以從非腐蝕聚合物支架涂層釋放到人體血管壁中。另外，為了保持雷帕霉素或其它藥物、試劑或化合物與靶組織接觸3天-8周的時間，該抑制劑可以配制成用于快速釋放或緩慢釋放。
如上所述，結(jié)合氣囊血管成形術(shù)的冠狀動脈支架的植入高效地用于治療急性血管封閉并且可以減少再狹窄的風(fēng)險。血管內(nèi)超聲研究(Mntz等，1996)表明，冠狀動脈支架有效地防止了血管收縮，并且支架植入后的多數(shù)后期腔損傷是由于斑塊生長，其可能與新內(nèi)膜增生相關(guān)。支架植入冠狀動脈后的后期腔損失幾乎高于傳統(tǒng)氣囊血管成形術(shù)所觀察到的兩倍。因此，由于支架至少防止了一部分再狹窄過程，因此結(jié)合支架的防止炎癥和增殖的或通過多重機(jī)制防止增殖的藥物、試劑或化合物的使用可以最有效地治療血管成形術(shù)后的再狹窄。
而且，補(bǔ)充胰島素的糖尿病患者接受諸如支架這樣的雷帕霉素洗脫血管設(shè)備可能表現(xiàn)出比正常的或非補(bǔ)充胰島素的糖尿病患者更高的再狹窄發(fā)病率。因此，藥物的組合可能是有益的。
藥物、試劑或化合物從支架的局部輸送具有下述優(yōu)點(diǎn)即，通過支架的支撐作用和藥物、試劑或化合物防止了脈管反沖和再塑，防止了新內(nèi)膜增生的多種成分。該藥物、試劑或化合物局部給藥到帶支架的冠狀動脈也可以具有附加的治療效果。例如，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得更高的組織濃度，并減少全身毒性，和實(shí)現(xiàn)單一治療并便于用藥。藥物治療的附加益處可以減小治療化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，同時仍獲得再狹窄的減少。
雷帕霉素和曲古抑菌素A通過不同的分子機(jī)制影響細(xì)胞增殖起作用，當(dāng)組合于諸如藥物洗脫支架這樣的醫(yī)療設(shè)備上時，這些試劑能夠通過不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄作用是可能的。由曲古抑菌素A產(chǎn)生的雷帕霉素抗增殖作用的增強(qiáng)可以轉(zhuǎn)化為血管再形成期間血管損傷之后和其它血管手術(shù)過程之后抗再狹窄效果的增強(qiáng)，以及轉(zhuǎn)化為獲得抗再狹窄效果所需任一試劑量的減少。
曲古抑菌素A可以通過使用這里所述的任何技術(shù)和材料附著到這里所述的任何醫(yī)療設(shè)備。例如，曲古抑菌素A可以附著到帶有或不帶有聚合物的支架，或通過基于導(dǎo)管的輸送系統(tǒng)局部輸送。曲古抑菌素A可以通過在局部血管施加依靠基本上完全和有效地阻斷人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖來基本上阻斷新內(nèi)膜形成。雷帕霉素和曲古抑菌素A以及其藥物分類中其它試劑的組合表示一種新的治療組合，與單獨(dú)使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內(nèi)膜增厚。另外，與雷帕霉素加上曲古抑菌素A的簡單累加效應(yīng)相比，不同劑量的組合可以產(chǎn)生新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性動脈粥樣硬化斑塊。
還是在另一可選擇示例性實(shí)施例中，雷帕霉素可以與麥考酚酸組合使用。類似于雷帕霉素，麥考酚酸是抗生素、抗炎劑和免疫抑制劑。如上所述，通過對雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)的抑制，雷帕霉素通過抑制細(xì)胞周期G1期中的細(xì)胞起作用來減少淋巴細(xì)胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)上的下游效應(yīng)阻礙與蛋白激酶相關(guān)的隨后細(xì)胞周期的活動。與之對比，麥考酚酸通過抑制肌苷磷酸脫氫酶，一種嘌呤生物合成所必需的酶，來抑制細(xì)胞周期的S期中的免疫細(xì)胞增殖。除了其免疫抑制和抗炎癥作用之外，雷帕霉素和麥考酚酸都是人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖的有效抑制劑。
由于雷帕霉素和麥考酚酸通過不同的分子機(jī)制來影響細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時它們能夠通過不同的機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性是可能的。
參考圖52，其以圖解形式地示出了用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度麥考酚酸的雷帕霉素的抗增殖作用。多個曲線表示從0到1000納摩爾濃度的不同的麥考酚酸濃度。如圖52所示，麥考酚酸加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中導(dǎo)致了抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左和向上移動，這表明麥考酚酸增強(qiáng)了冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中雷帕霉素的抗增殖作用。在培養(yǎng)的冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中觀察到的該增強(qiáng)優(yōu)選轉(zhuǎn)化為血管損傷之后抗再狹窄效果的增強(qiáng)，以及轉(zhuǎn)化為獲得理想抗再狹窄效果所需每種試劑量的減少。
圖53是在豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的雷帕霉素的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸各占該基層重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲線5302表示末使用外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5304表示使用100微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5306表示使用200微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。BMA外涂層的確減緩雷帕霉素從基層的釋放，其又提供了更大的藥物釋放控制機(jī)制。
圖54是在豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的麥考酚酸的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸各占該基層重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲線5402表示未使用外涂層時麥考酚酸從基層的釋放。曲線5404表示使用100微克的BMA外涂層時麥考酚酸A從基層的釋放。曲線5406表示使用200微克的BMA外涂層時麥考酚酸從基層的釋放。與雷帕霉素的藥物動力學(xué)類似，BMA外涂層會減緩麥考酚酸從基層的釋放，其又提供了更大的藥物釋放控制機(jī)制。然而，麥考酚酸在比雷帕霉素更短的時間內(nèi)更完全地洗脫。
圖55是來自雷帕霉素和麥考酚酸組合的雷帕霉素的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考勘酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸各占該基層重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。對于每個涂層情況，該體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行兩次。曲線5502表示未使用外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5504表示使用100微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5506表示使用200微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。在體外實(shí)驗(yàn)中BMA外涂層的確減緩雷帕霉素從基層的釋放；然而，該釋放速度比體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中更快。
圖56是在豬的藥物動力學(xué)研究中雷帕霉素和麥考酚酸兩者的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在帶有PVDF外涂層的PVDF聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸均等地占該基層重量的三分之二。外涂層為200微克。曲線5602表示麥考酚酸的釋放速度，曲線5604表示雷帕霉素的釋放速度。從圖中可以容易地看出，雷帕霉素的釋放速度小于麥考酚酸的釋放速度，這與使用EVA/BMA基層和BMA外涂層時發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致。然而，帶有BMA外涂層的EVA/BMA基層看上去減慢了釋放速度，從而提供了比PVDF基層和PVDF外涂層更多的釋放速度或洗脫速度控制。
還是在另一可選擇示例性實(shí)施例中，雷帕霉素可以與克拉屈濱組合使用。克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷或2-CdA)是嘌吟核苷、腺苷的2-氯，2′-脫氧衍生物。克拉屈濱通過腺苷脫氨基酶，即在多數(shù)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的兩種細(xì)胞內(nèi)腺嘌嶺核苷調(diào)節(jié)酶中的一種，來抗降解。另一種酶，5′-核苷酸酶在不同類型的細(xì)胞中具有不同的含量(Carson等，1983)。通過細(xì)胞內(nèi)酶，即脫氧胞苷激酶對其一磷酸鹽衍生物的初始磷酸化作用，2-CdA轉(zhuǎn)化為5′-三磷酸鹽(2-CdATP)，其積聚的水平可能比正常dATP濃度大50倍。因此，在諸如白細(xì)胞這樣的脫氧腺苷激酶與5’-核苷酸酶比例較高(＞0.04)的細(xì)胞內(nèi)，2-CdA和其隨后的代謝物將趨向于積聚到藥理學(xué)濃度(Carson等，1983)。已知這種高水平的三磷酸腺苷用于在快速分裂細(xì)胞中抑制酶核苷酸還原酶，從而防止DNA合成所需的脫氧核苷的合成。
在靜止細(xì)胞中，2-CdATP結(jié)合入DNA，這導(dǎo)致了單鏈斷裂。DNA中的斷裂引起聚(ADP-核糖)聚合酶的活化，這又導(dǎo)致NAD，ATP的損耗和細(xì)胞代謝的中斷(Carson等，1986；Sero等，1985)。依賴Ca2+/Mg2+的核酸內(nèi)切酶的進(jìn)一步活化導(dǎo)致斷裂DNA被分解成導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡(細(xì)胞凋亡)的多個片段。因此，2-CdA對靜止細(xì)胞和分裂細(xì)胞都會產(chǎn)生細(xì)胞毒性(Beutler，1992)。已經(jīng)顯示克拉屈濱在其它已知在伴隨再狹窄的炎癥過程中起作用的細(xì)胞類型中具有活性。另外，這里提供的數(shù)據(jù)表明克拉屈濱也能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖，即以前未知的克拉屈濱作用(參見克拉屈濱示例)。因此，克拉屈濱可以具有特定范圍的治療作用，包括防止發(fā)生在動脈損傷部位的白細(xì)胞積聚和炎癥，和防止血管成形術(shù)和支架植入引起的平滑肌增生。
克拉屈濱示例為了評估克拉屈濱防止細(xì)胞增生的能力，人體平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞(Clonetics，WalkersviUe，MD)以2000個細(xì)胞/cm2的密度(大約3600個細(xì)孔)接種到12孔板的每個孔中并用包含5％胎牛血清(FCS)的1.5ml培養(yǎng)基培養(yǎng)。24小時后，替換培養(yǎng)基，包含10ng/ml血小板衍生生長因子AB(PDGFAB；生命技術(shù)公司)的新培養(yǎng)基和不同濃度的克拉屈濱(0.001-10,000nM)加入到三份孔中。三天后用含克拉屈濱的新培養(yǎng)基替換原培養(yǎng)基。在第六天，細(xì)胞通過胰蛋白酶化作用分離以得到細(xì)胞懸浮液，輕微離心成小球，然后使用諾依博爾(Neubauer)血球計(jì)系統(tǒng)手動計(jì)數(shù)。通過臺盼藍(lán)排除法評估細(xì)胞生存能力。
表7提供了克拉屈濱不同實(shí)驗(yàn)濃度對在培養(yǎng)的人體平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的抑制百分比。在該模型系統(tǒng)中，克拉屈濱在平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖中都產(chǎn)生了與濃度相關(guān)的減少。用于抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長的IC50值(使載體處理細(xì)胞計(jì)數(shù)增殖減少到50％所需的濃度值)分別是23納摩爾和40納摩爾。因此克拉屈濱作為平滑肌細(xì)胞抑制劑的能力大約是作為內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑的能力的兩倍。這兩個IC50值都在報(bào)導(dǎo)的克拉屈濱在人單核細(xì)胞(Carmm等，J.Clin.Invest.861480-1488，1990)和正常骨髓、淋巴細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞系(Carson，D.A.等，Blood 62-737-743，1983)上的抑制濃度范圍內(nèi)。因此，已知有效地抑制周圍血白細(xì)胞增殖和骨髓細(xì)胞的克拉屈濱濃度也有效地抑制血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖。因此對于伴隨支架植入的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖的抑制，克拉屈濱是有治療性作用的。
表7使用克拉屈濱的人體血管細(xì)胞增殖的抑制克拉屈濱(nM)

值表示細(xì)胞計(jì)數(shù)中PDGF刺激增加的％。每個％是三份測定數(shù)據(jù)的均值。SMC，平滑肌細(xì)胞；EC，內(nèi)皮細(xì)胞。
克拉屈濱或2-氯脫氧腺苷是一種嘌呤抗代謝潛藥，其受到細(xì)胞內(nèi)磷酸化作用并結(jié)合到增殖細(xì)胞的DNA中。這導(dǎo)致了DNA的鏈斷裂和DNA合成的抑制。克拉屈濱能夠在G1/S期間期抑制細(xì)胞。因此克拉屈濱能抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和抑制繼發(fā)于血管成形術(shù)過程的炎癥細(xì)胞作用。
圖58以圖解形式描述在用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中克拉屈濱的抗增殖活性。如同描述的，克拉屈濱完全抑制了人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖并且具有大約241納摩爾的抗增殖IC50。因此局部輸送的克拉屈濱自身可以基本上抑制血管損傷后新內(nèi)膜的形成是可能的。
由于雷帕霉素和克拉屈濱通過不同的分子機(jī)制作用影響細(xì)胞周期不同時期的細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時它們能夠通過不同的機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞研究中，克拉屈濱加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中導(dǎo)致了抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左和向上移動，如下面詳細(xì)所述，這表明了克拉屈濱實(shí)際上增強(qiáng)了冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和克拉屈濱的組合可以用于增強(qiáng)血管損傷后的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的任一試劑量。該組合尤其涉及對諸如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架這樣的單獨(dú)藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖57，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度克拉屈濱的雷帕霉素的抗增殖活性。多個曲線表示從0到900納摩爾濃度的不同克拉屈濱濃度。如圖57所示，克拉屈濱加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中增加了單獨(dú)雷帕霉素的抑制百分比。曲線5702表示僅僅雷帕霉素的響應(yīng)。曲線5704表示雷帕霉素與56.25納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應(yīng)。曲線5706表示雷帕霉素與112.5納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應(yīng)。曲線5708表示雷帕霉素與225納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應(yīng)。曲線5710表示雷帕霉素與450納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應(yīng)。曲線5712表示雷帕霉素與900納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應(yīng)。如圖所示，當(dāng)克拉屈濱劑量增加時抑制百分比基本增加。
圖59是在室溫下來自于PVDF/HFP基層中未消毒克拉屈濱涂層的克拉屆濱的體外釋放動力學(xué)的圖解表示，所述PVDF/HFP基層包含在25％的乙醇/水釋放介質(zhì)中。該基層包括具有一定比率(85/15)的PVDF/HFP和克拉屈濱。克拉屈濱占基層的30％。外涂層也包括85/15比率的PVDF和HFP，但是沒有克拉屈濱。曲線5902表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)時克拉屈濱的釋放動力學(xué)。曲線5904表示基層重量為1800微克(540微克克拉屈濱)時克拉屈濱的釋放動力學(xué)。曲線5906表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)和外涂層重量為100微克時克拉屈濱的釋放動力學(xué)。曲線5908表示基層重量為1800微克(540微克克拉屈濱)和外涂層重量為300微克時克拉屈濱的釋放動力學(xué)。曲線5910表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)和外涂層重量為300微克時克拉屈濱的釋放動力學(xué)。從不同的曲線可以看出，外涂層重量或厚度的增加導(dǎo)致克拉屈濱從涂層的釋放速度減少。
圖60是在室溫下來自于已消毒PVDF/HFP涂層中克拉屈濱的體外釋放動力學(xué)的圖解表示，所述PVDF/HFP涂層包含在25％的乙醇/水釋放介質(zhì)中。曲線6002表示未使用外涂層時的釋放動力學(xué)，曲線6004表示使用外涂層時的釋放動力學(xué)。從圖中可以看出，三倍的外涂層導(dǎo)致克拉屈濱釋放速度的顯著減少。
圖61是來自植入約克夏種豬的Bx Velocity支架上的聚合物涂層的克拉屈濱的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示，所述支架可以從Cordis公司購得。該基層包括85/15比率的PVDF和HFP和克拉屈濱，其組合的總重量為1800微克(克拉屈濱占30％的總重量)。外涂層包括85/15比率的PVDF/HFP但不包括克拉屈濱。外涂層的總重量為300微克。從曲線6102中可以看出，第一天后，克拉屈濱的洗脫明顯趨于平穩(wěn)。
圖62是在豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的雷帕霉素的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和克拉屈濱包含在EVA/BMA(50/50)聚合物基層中。該基層施加于Bx Velocity支架并植入到約克夏種豬體內(nèi)。曲線6202表示雷帕霉素從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層包括180微克雷帕霉素，180微克克拉屈濱和240微克EVM/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6204表示雷帕霉素從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層包括120微克雷帕霉素，120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6206表示雷帕霉素從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層包括180微克雷帕霉素，90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。雷帕霉素從聚合物涂層的釋放速度基本上彼此類似。
圖63是在豬的藥物動力學(xué)研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的克拉屈濱的體內(nèi)釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和克拉屈濱包含在EVM/BMA聚合物基層中。該基層施加于Bx Velocity支架并植入到約克夏種豬體內(nèi)。曲線6302表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層包括180微克雷帕霉素，180微克克拉屈濱和240微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6304表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層包括120微克雷帕霉素，120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6306表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層包括180微克雷帕霉素，90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6308表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學(xué)，其中該基層不包括雷帕霉素，包括180微克克拉屈濱和400微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。如圖63所示，看上去克拉屈濱從聚合物支架涂層的洗脫受到一定程度的控制；然而，從當(dāng)前結(jié)果與圖62結(jié)果的比較大致可以推斷出克拉屈濱比雷帕霉素更快地洗脫。通常，無論何種試劑似乎外涂層越厚或越重，洗脫速度越慢。
還是在另一可選擇示例性實(shí)施例中，與雷帕霉素組合的托泊替康可以防止血管損傷后的再狹窄。通過雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)的抑制，雷帕霉素用于通過抑制細(xì)胞周期G1期中的細(xì)胞而減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)上的下游效應(yīng)阻礙與蛋白激酶相關(guān)的隨后細(xì)胞周期的活動。托泊替康是一種通過拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制干涉DNA合成的喜樹堿類似物。該抑制導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的積聚并阻止在細(xì)胞周期S期的細(xì)胞分裂。已表明托泊替康能夠抑制人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖(Brehm等，2000)。
喜樹堿是一種喹啉基生物堿，其在中國喜樹和亞洲nothapodyes樹的樹皮中被發(fā)現(xiàn)。喜樹堿，氨基喜樹堿，amerogenfin，CPT-11(伊立替康)，DX-8951f和托泊替康都是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。托泊替康，伊立替康和喜樹堿屬于通常作為抗腫瘤的一組藥物或試劑，并用于治療不同類型的癌癥，包括卵巢癌和某些類型的肺癌。由于其高脂溶性和低水溶性，因此喜樹堿尤其有利于局部輸送。低水溶性有助于使藥物保持靠近釋放部位一段更長的作用時間，當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)行時可能能覆蓋更多的細(xì)胞。高脂溶性導(dǎo)致了通過脂質(zhì)細(xì)胞膜的藥物滲透的增加，從而導(dǎo)致更有效。
由于雷帕霉素和托泊替康(和喜樹堿類似物和伊立替康)通過不同的分子機(jī)制在細(xì)胞周期的不同時期影響細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時它們能夠通過不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性。在同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞研究中，托泊替康加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中導(dǎo)致了抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左和向上移動，如下面詳細(xì)所述，這表明了托泊替康和擴(kuò)展的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類別中的其它試劑實(shí)際上增強(qiáng)了冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和托泊替康的組合可以用于增強(qiáng)血管損傷后的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的每種試劑量。該組合尤其涉及對諸如帶雷帕霉素或紫杉醇涂層的支架這樣的單獨(dú)藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖64，其以圖解形式描述了在2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度托泊替康的雷帕霉素的抗增殖活性。多個曲線表示從0到300納摩爾濃度的不同托泊替康濃度。托泊替康濃度達(dá)到1微摩爾時在單個細(xì)胞活性試驗(yàn)中是沒有細(xì)胞毒性的。如圖64所示，托泊替康加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中增加了單獨(dú)雷帕霉素的抑制百分比。曲線6402表示僅僅雷帕霉素的響應(yīng)。曲線6404表示雷帕霉素與18.8納摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6406表示雷帕霉素與37.5納摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6408表示雷帕霉素與75納摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6410表示雷帕霉素與150納摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6412表示雷帕霉素與300納摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。
雷帕霉素與托泊替康以及其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合可以提供一種新的治療組合，與單獨(dú)使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內(nèi)膜增厚。與雷帕霉素加上托泊替康的簡單累加效應(yīng)相比，不同劑量的雷帕霉素和托泊替康以及其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑可以導(dǎo)致新內(nèi)膜生長抑制附加增益。另外，托泊替康以及其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性動脈粥樣硬化斑塊。
雷帕霉素與托泊替康以及其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合可以通過任何裝置輸送到靶組織，所述裝置包括支架和導(dǎo)管。可以以不同的劑量比例實(shí)現(xiàn)該藥物組合的輸送以獲得所需的效果，這將隨后進(jìn)行詳細(xì)描述，每個藥物可以加載在不同等級的聚合物基質(zhì)中。
還是在另一可選擇示例性實(shí)施例中，與雷帕霉素組合的依托泊苷可以用防止血管損傷后的再狹窄。通過雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)的抑制，雷帕霉素用于通過抑制細(xì)胞周期G1期中的細(xì)胞而減少平滑肌細(xì)胞增殖和淋巴細(xì)胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素哺乳動物靶點(diǎn)上的下游效應(yīng)阻礙與蛋白激酶相關(guān)的隨后細(xì)胞周期的活動。依托泊苷是一種通過拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制干擾DNA合成的鬼臼毒素的細(xì)胞生長抑制葡萄糖苷衍生物。該抑制導(dǎo)致DNA鏈斷裂和細(xì)胞周期G2/M期中的細(xì)胞積聚，G2/M檢查點(diǎn)失調(diào)和隨后的細(xì)胞凋亡。
鬼臼毒素(普達(dá)非洛)和其衍生物，依托泊苷和替尼泊苷都是細(xì)胞生長抑制(抗有絲分裂)葡萄糖苷。普達(dá)非洛是鬼臼果的提取物。增殖細(xì)胞尤其易受普達(dá)非洛影響。依托泊苷用于治療睪丸癌，肺癌和其它類型的癌癥。依托泊苷和替尼泊苷都阻礙兩個特殊位置的細(xì)胞周期。依托泊苷和替尼泊苷都阻礙后期分裂和DNA復(fù)制開始之間的細(xì)胞周期，并且也阻礙DNA的復(fù)制。
由于雷帕霉素和依托泊苷通過不同的分子機(jī)制在細(xì)胞周期的不同時期影響細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時它們能夠通過不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞研究中，依托泊苷加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中導(dǎo)致了抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左和向上移動，如下面詳細(xì)所述，這表明了依托泊苷和擴(kuò)展的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑類別中的其它試劑實(shí)際上增強(qiáng)了冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和依托泊苷的組合可以用于增強(qiáng)血管損傷后的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的每種試劑量。該組合尤其涉及對諸如帶雷帕霉素或紫杉醇涂層的支架這樣的單獨(dú)藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖65，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度依托泊苷的雷帕霉素的抗增殖活性。多個曲線表示從0到800納摩爾濃度的不同依托泊苷濃度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞活性測定法中依托泊苷在高達(dá)10微摩爾的濃度下無細(xì)胞毒性。如圖65所示，依托泊苷加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中增加了單獨(dú)雷帕霉素的抑制百分比。曲線6502表示僅僅雷帕霉素的響應(yīng)。曲線6504表示雷帕霉素與255.7納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線6506表示雷帕霉素與340.04納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線6508表示雷帕霉素與452.3納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線6510表示雷帕霉素與601.5納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線6512表示雷帕霉素與800納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。
雷帕霉素與依托泊苷，以及其它細(xì)胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以提供一種新的治療組合，與單獨(dú)使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內(nèi)膜增厚。與雷帕霉素加上依托泊苷的簡單累加效應(yīng)相比，不同劑量的雷帕霉素和依托泊苷以及其它細(xì)胞生長葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷可以產(chǎn)生新內(nèi)膜生長抑制的附加增益。另外，依托泊苷以及其它細(xì)胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以有效地治療其它心血管疾病，例如易損性動脈粥樣硬化斑塊。
雷帕霉素與依托泊苷，以及其它細(xì)胞生長抑制葡糖糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以通過任何裝置輸送到靶組織，所述裝置包括支架和導(dǎo)管?？梢砸圆煌膭┝勘壤龑?shí)現(xiàn)該藥物組合的輸送以獲得所需的效果，這將隨后進(jìn)行詳細(xì)描述，每個藥物可以加載在不同等級的聚合物基質(zhì)中。
還是在又一可選擇示例性實(shí)施例中，可以單獨(dú)或與雷帕霉素組合使用Panzem以防止血管損傷后的再狹窄。通過雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)(mTOR)的抑制，雷帕霉素或西羅莫司起作用以通過抑制細(xì)胞周期G1期中的細(xì)胞而減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。當(dāng)使用藥物洗脫支架在再血管化期間用藥時雷帕霉素或西羅莫司表現(xiàn)出良好的抗再狹窄效果。在最近的臨床實(shí)驗(yàn)中，與裸金屬支架相比，可從Cordis公司獲得的Cypher支架在植入后一貫地表現(xiàn)出良好的抗再狹窄功效，其中所述Cypher支架在聚合物涂層中包含雷帕霉素或西羅莫司。盡管雷帕霉素從藥物洗脫支架或其它醫(yī)療設(shè)備的局部輸送能有效地減少再狹窄，新內(nèi)膜增生的進(jìn)一步減少可以使某些患者人群受益。因此，雷帕霉素與其它試劑，例如來自支架或其它醫(yī)療設(shè)備的另一抗增殖劑的組合可以進(jìn)一步減少繼發(fā)于血管損傷相關(guān)過程的纖維增殖的脈管響應(yīng)。
Panzem，或2-甲氧雌二醇(2ME2)是一種自然產(chǎn)生的內(nèi)源雌激素代謝物。其許多性質(zhì)提供了用于藥物輸送以治療多種適應(yīng)癥的許多可能配方。已表明Panzem在乳腺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤的病人中顯示抗癌作用。Panzem是雌激素代謝作用的副產(chǎn)物并通常少量地存在于身體內(nèi)。然而Panzem與激素的作用不同。Panzem是血管生成的有效抑制劑，這是它成為有效抗腫瘤劑的原因。實(shí)際上，Panzem抑制向癌細(xì)胞供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)物的新血管的形成。panzem也似乎具有多種如上簡述的直接和間接的抗骨髓瘤作用。
如上所述，Panzem，2-甲氧雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇是雌激素代謝作用的產(chǎn)物并且目前用于對許多腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床評估。Panzem具有抗血管生成作用，阻止血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生和直接抑制多種類型腫瘤細(xì)胞生長。Panzem也具有促骨髓瘤細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)的作用。已發(fā)現(xiàn)Panzem能上調(diào)造成TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的DR-5受體(屬于TNF受體家族)數(shù)目(AACR，2003)和具有微管穩(wěn)定性質(zhì)并減少缺氧誘導(dǎo)因子1(AACR，2003)。另外，如下面詳細(xì)所述，Panzem減小了人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增生而不負(fù)面影響冠狀動脈平滑肌細(xì)胞活性。
參考圖66，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中Panzem的抗增殖作用。如曲線6600所示，Panzem是體外人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖極有效的抑制劑。圖67以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中雷帕霉素或西羅莫司的抗增殖作用。從曲線6700和6600的比較可以看出，這兩種試劑在體外研究中都有效。
由于雷帕霉素或西羅英司和Panzem或其它雌激素受體調(diào)節(jié)劑通過不同的分子機(jī)制作用抑制細(xì)胞增殖，因此當(dāng)這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療設(shè)備上組合時它們能夠通過不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而增強(qiáng)彼此的抗再狹窄作用。圖68顯示了冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中Panzem在雷帕霉素的抗增殖作用上對雷帕霉素的增強(qiáng)作用。Panzem和相關(guān)化合物對雷帕霉素的抗增殖作用的增強(qiáng)可以轉(zhuǎn)化為血管再形成期間和其它血管手術(shù)過程期間血管損傷之后抗再狹窄效果的增強(qiáng)，以及轉(zhuǎn)化為獲得抗再狹窄效果所需每種試劑量的減少。另外，Panzem和相關(guān)化合物單獨(dú)或與雷帕霉素組合的局部施加在治療易損斑塊中可能有治療作用。
參考圖68，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中帶有不同濃度Panzem的雷帕霉素的抗增殖作用。多個曲線表示從0到100微摩爾濃度的不同濃度的Panzem。如圖68所示，Panzem加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中增加了單獨(dú)雷帕霉素的抑制百分比。曲線6802表示僅僅雷帕霉素的響應(yīng)。曲線6804表示雷帕霉素與0.813微摩爾濃度的Panzem組合的響應(yīng)。曲線6806表示雷帕霉素與2.71微摩爾濃度的Panzem組合的響應(yīng)。曲線6808表示雷帕霉素與9.018微摩爾濃度的Panzem組合的響應(yīng)。曲線6810表示雷帕霉素與30.03微摩爾濃度的Panzem組合的響應(yīng)。曲線6812表示雷帕霉素與100微摩爾濃度的Panzem組合的響應(yīng)。
體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)或分析可以用于確定藥物、試劑和/或化合物是否具有潛在的毒性和毒性程度。實(shí)際上，體外毒性試驗(yàn)通過一種導(dǎo)致細(xì)胞直接損傷的藥物確定急性壞死性作用。這些試驗(yàn)背后的原理是毒性化學(xué)物質(zhì)影響所有細(xì)胞共同的細(xì)胞基本功能。通常，采用對照確定毒性基線?？梢允褂迷S多不同的分析方法。在本發(fā)明中，使用的細(xì)胞毒性分析是基于細(xì)胞代謝作用的檢測。代謝作用的減少表示細(xì)胞損傷?？梢詸z測代謝功能的試驗(yàn)檢測細(xì)胞ATP水平或經(jīng)MTS代謝的線粒體活性。圖69是Panzem的MTS分析結(jié)果的圖解表示。如圖所示，從6.6納摩爾到30,000.00納摩爾濃度的Panzem濃度的檢測沒有任何明顯的細(xì)胞毒性變動。該分析結(jié)果表明高達(dá)30,000.00納摩爾濃度的Panzem濃度不會減少人體冠狀動脈平滑肌細(xì)胞存活。
圖70是來自雷帕霉素和Panzem組合的雷帕霉素或西羅莫司的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和Panzem包含在聚合物涂層的不同層中。在該研究中，Bx Velocity支架涂有400微克內(nèi)層和300微克外層。內(nèi)層包括45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在該研究中沒有僅是聚合物的外涂層。曲線7000顯示了雷帕霉素從該組合釋放的動力學(xué)。
圖71是來自雷帕霉素或西羅莫司與Panzem組合的Panzem的體外釋放動力學(xué)的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和Panzem包含在聚合物涂層的不同層中。在該研究中，Bx Velocity支架涂有400微克內(nèi)層和300微克外層。內(nèi)層包括45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在該研究中沒有僅是聚合物的外涂層。曲線7100顯示了Panzem從該涂層釋放的動力學(xué)。從圖70和71的比較中可以看出，在測試條件下雷帕霉素比Panzem更慢地洗脫。
還是在另一供選的示例性實(shí)施例中，雷帕霉素可以與西洛他唑一起使用。西洛他唑{6[4-(1-環(huán)己基-1H-四唑-5-基)-丁醇醚基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹諾酮}為一種III型磷酸二酯酶抑制劑(環(huán)GMP-抑制的)，并具有抗血小板和血管擴(kuò)張的性質(zhì)。西洛他唑最初作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶3的一種選擇性抑制劑而被研制。希望磷酸二酯酶3對血小板和血管的平滑肌細(xì)胞的抑制可提供一種抗血小板作用和血管舒張；然而，近來的前期臨床研究已經(jīng)證明西洛他唑也具有抑制各種細(xì)胞攝取腺苷的能力，一種使西洛他唑區(qū)別于其它的磷酸二酯酶3抑制劑諸如milrinone的性質(zhì)。因此，已經(jīng)表明西洛他唑基于許多新的作用機(jī)制具有獨(dú)特的抗血栓和血管舒張性質(zhì)。
研究也已經(jīng)顯示出西洛他唑在減小支架植入后的再狹窄方面的療效。例如參見Matsutani M.；Ueda H.等；“西洛他唑在預(yù)防經(jīng)皮經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后的再狹窄的作用”，Am.J.Cardiol 1997，791097-1099，Kunishima T.；Musha H.；Eto.；等“在成功植入冠狀動脈支架后阿斯匹林與西洛他唑的療效對比的隨機(jī)試驗(yàn)(A randomized trial of aspirin versvs cilostazol therapy after successfal coronary stentimplantation)”；Clin Thor 1997，191058-1066，和Tsuchikane E.Fukuhara A.；Kobayashi T.；等“在經(jīng)皮冠狀氣囊血管成形術(shù)后西洛他唑?qū)υ侏M窄的影響(Impart of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary ballonangioplasty)”，Circulation 1999，10021-26。
根據(jù)本發(fā)明，西洛他唑可以被構(gòu)造成用于從醫(yī)療設(shè)備或醫(yī)療設(shè)備涂層上持續(xù)釋放，以幫助減小在醫(yī)療設(shè)備表面上的血小板沉積和血栓形成。如這里所描述的，這種醫(yī)療設(shè)備包括任何短期和長期的植入物與血液恒定接觸，諸如心肌血管、外圍和顱骨內(nèi)的支架。優(yōu)選地，西洛他唑可以與雷帕霉素或其它有效的抗再狹窄試劑組合結(jié)合入適當(dāng)?shù)木酆衔锿繉踊蚧|(zhì)中。
西洛他唑結(jié)合并且隨后從醫(yī)療設(shè)備或醫(yī)療設(shè)備涂層上持續(xù)釋放將優(yōu)選減小在醫(yī)療設(shè)備表面上的血小板沉積和血栓形成。如上所述，存在臨床前和臨床證據(jù)，其表明西洛他唑也具有抗再狹窄作用，部分是由于其血管舒張劑作用。因此，西洛他唑至少在血接觸設(shè)備諸如藥物洗脫支架的兩個方面是有效的。因此，西洛他唑與另一種有效的抗再狹窄試劑包括雷帕霉素諸如西羅莫司、其類似物、衍生物、同系物和共軛物或pacilitoxel、其類似物、衍生物、同系物和共軛物的組合可以被用于心血管疾病的局部治療并減小醫(yī)療設(shè)備表面上的血小板沉積和血栓形成。盡管相對于支架進(jìn)行了描述，需要重要指出的是相對于本示例性實(shí)施例描述的藥物組合物可以與任何數(shù)量的醫(yī)療設(shè)備一起使用，其中的一些在本文中作了描述。
圖75描述了西洛他唑和雷帕霉素在支架上組合的第一示例性構(gòu)造。在該示例性實(shí)施例中，支架是購自Cordis公司的Bx Velocity支架。在該特定的構(gòu)造中，支架7500涂有三層。第一層或內(nèi)層7502包括180微克(180μg)的西羅莫司，按重量其等同于內(nèi)層7502總重量的45％，和聚乙烯-共-乙烯基乙酸酯和聚丁烯甲基丙烯酸酯，EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量其等同于內(nèi)層7502的總重量的55％。第二層或外層7504包括100微克(100μg)的西洛他唑，按重量其等同于外層7504總重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量其等同于外層7504總重量的55％。第三層或擴(kuò)散外涂層7506包括200微克(200μg)的BMA。對于西羅莫司和西洛他唑，其含量回收率范圍分別是標(biāo)稱藥物含量的85％和98％。西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學(xué)顯示在圖76中，并且隨后進(jìn)行了更詳細(xì)地描述。
圖77描述了西洛他唑和雷帕霉素在支架上組合的第二示例性構(gòu)造。如上所述，該支架是購自Cordis公司的Bx Velocity支架。在該示例性實(shí)施例中，支架7700涂有三層。第一層或內(nèi)層7702包括180微克(180μg)的西羅莫司，按重量其等同于內(nèi)層7702總重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量其等同于內(nèi)層7702的總重量的55％。第二層或外層7704包括100微克(100μg)的西洛他唑，按重量其等同于外層7704總重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量其等同于外層7704總重量的55％。第三層或擴(kuò)散外涂層7706包括100微克(100μg)的BMA。再次，對于西羅莫司和西洛他唑，其含量回收率范圍分別是標(biāo)稱藥物含量的85％和98％。西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學(xué)顯示在圖78中，并且隨后進(jìn)行了更詳細(xì)地描述。
如可從圖76和78的比較中容易看出的，西羅莫司和西洛他唑從包含較厚BMA即200微克而不是100微克的擴(kuò)散外涂層的構(gòu)造的藥物釋放速度相對較慢。因此，可以通過選擇使用本文更完全詳細(xì)描述的擴(kuò)散外涂層而獲得對兩種藥物的藥物洗脫速度的額外控制。擴(kuò)散外涂層的選擇性使用包括厚度以及其它特征，包括化學(xué)不相容性。
圖79描述了西洛他唑和雷帕霉素在支架上組合的第三示例性構(gòu)造。該構(gòu)造在結(jié)構(gòu)上等于圖75中的那種構(gòu)造，但西洛他唑的量減小到了50微克(50μg)。如同前述的示例性實(shí)施例，存在支架7900和三個附加層7902、7904和7906。然而，重量百分比保持相同。
上述三種構(gòu)造的抗血栓形成療效顯示在圖80中。圖80描述了上述的西羅莫司/西洛他唑組合物涂層在體外牛血循環(huán)模型中的抗血栓形成特性。在體外牛血循環(huán)模型中，新鮮的牛血被肝素化以調(diào)節(jié)急性凝血時間(ACT)為大約200(200)秒。血液中血小板的含量通過使用銦111標(biāo)記。在研究中，支架展開在硅酮管中，其為用于血液循環(huán)的閉合循環(huán)系統(tǒng)的一部分。肝素化的血液借助于循環(huán)泵循環(huán)通過閉合循環(huán)系統(tǒng)。血凝和血栓隨時間而積聚在支架表面上并減小了血液通過帶支架循環(huán)的流速。當(dāng)流速被減小到初始值的50％或在90分鐘沒有測試支架減小50％的流動時流動被停止。通過β計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)支架表面上的總放射性(鋼111)，并采用設(shè)置為圖表中的100％對照單元進(jìn)行歸一化。較小的數(shù)字表示表面形成的血栓較少。與沒有附加西洛他唑化合物的對照藥物洗脫支架相比，所有的三個西羅莫司/西洛他唑雙藥物涂層組都在支架表面上減小了多于90％的血小板沉積和血栓形成。條8002代表對照藥物洗脫支架，其已經(jīng)被歸一化到100％。對照藥物洗脫支架為購自Cordis公司的Cypher西羅莫司洗脫冠狀動脈支架。條8004是涂有肝素的支架并購自Cordis公司，處于BxVelocity冠狀動脈支架商標(biāo)的HEPACOAT。條8006為對應(yīng)于圖75中顯示的結(jié)構(gòu)而構(gòu)造的支架。條8008為對應(yīng)于圖77中顯示的結(jié)構(gòu)而構(gòu)造的支架。條8010為對應(yīng)于圖79中顯示的結(jié)構(gòu)而構(gòu)造的支架。如可從圖80中容易看到的，西洛他唑大大減小了血栓形成。
涂有西洛他唑的設(shè)備的抗血栓形成性能的另一重要參數(shù)是藥物從涂層的釋放持續(xù)時間。這在設(shè)備植入后兩周內(nèi)特別有意義。在豬中的雙藥物洗脫涂層的藥物洗脫P(yáng)K研究中，西洛他唑和西羅莫司都緩慢地從涂層釋放出來，導(dǎo)致持續(xù)的藥物釋放曲線。豬PK研究的目的是評估藥物洗脫支架在給定的植入時間內(nèi)的局部藥物動力學(xué)。正常地，三個支架被植入到豬的三個不同冠狀動脈中一段時間并隨后取出用于總的藥物回收分析。在預(yù)定的時間點(diǎn)回收支架；即1、3和8天。支架被回收并且存留在支架上的藥物總量通過利用HPLC(高效液相色譜)分析而進(jìn)行測定總的藥物量。藥物在支架上的原始量與在給定時間回收的藥物量之間的差值代表藥物在該時期內(nèi)的釋放量。藥物持續(xù)釋放到周圍的動脈組織中預(yù)防了冠狀動脈中新內(nèi)膜的生長和再狹窄。正常曲線代表總的藥物釋放百分比(％，Y軸)與植入時間(天，X-軸)的關(guān)系。如在圖81中所顯示的，在植入8天后，兩種藥物的大約80％保留在藥物涂層上。此外，兩種藥物以相似的速度釋放，盡管相對大的區(qū)別存在于它們各自的logP值和水溶性之間。曲線8102代表西洛他唑并且曲線8104代表西羅莫司。它們各自的體外釋放曲線顯示在圖82中。與體內(nèi)釋放曲線類似，用方塊表示的西羅莫司和用菱形表示的西洛他唑均相當(dāng)慢地釋放，從兩種藥物僅有大約35％的釋放。圖81和82分別代表來自根據(jù)圖83的構(gòu)造涂敷的支架的體內(nèi)和體外釋放速度，其中，西羅莫司和西洛他唑處于一個單層中，而不是兩個分開的層中。在該示例性構(gòu)造中，支架8300涂有兩層。第一層8302包括西羅莫司、西洛他唑和共聚物基質(zhì)EVA/BMA的組合。第二層或擴(kuò)散外涂層8304僅包括BMA。更具體地，在該實(shí)施例中，第一層8302包括西羅莫司和西洛他唑的組合，按重量其占第一層8302總重量的45％，和EVA/BMA共聚物基質(zhì)，按重量其占第一層8302總重量的55％。擴(kuò)散外涂層包括100微克的BMA。
圖84和85分別代表來自根據(jù)圖75的構(gòu)造涂敷的支架的體內(nèi)和體外釋放速度。與如可以從圖84和81的對比中容易看出的雙藥物底基涂層相比，該層狀雙藥物洗脫涂層在相同的豬PK模型中具有相對較快的釋放速度。在圖84中，曲線8402代表西洛他唑并且曲線8404代表西羅莫司。然而，兩種藥物的釋放百分比在每一個時間點(diǎn)都具有可比性。各自的體外釋放速度曲線顯示在圖84中，菱形代表西洛他唑并且方塊代表西羅莫司。與雙藥物底基涂層相比，兩種藥物都以快的多的速度釋放，反映了顯示在體內(nèi)PK研究中的快速釋放曲線。因此，將藥物組合在單一層中引起對洗脫速度的較高程度的控制。
如上所述，雷帕霉素諸如西羅莫司和西洛他唑的組合可以比任一種藥物在單獨(dú)減小平滑肌細(xì)胞增殖和遷移時更加有效。此外，如本文所示，西洛他唑從組合涂層的釋放可以被控制為持續(xù)方式以獲得在支架表面或其它接觸血液的醫(yī)療設(shè)備表面上的廷長的抗血小板沉積和血栓形成。將西洛他唑結(jié)合入組合涂層中可以被設(shè)置為與西羅莫司在一單個層中或設(shè)置在含有西羅莫司的層之外的分開層中。由于其相對低的在水中溶解性，在體內(nèi)展開支架或其它的醫(yī)療設(shè)備后，西洛他唑具有能在身體內(nèi)在相對較長的時間段內(nèi)保留在涂層中的潛能。相對于內(nèi)層中的西羅莫司，相對較慢的體外洗脫暗示了這樣一種可能性。西洛他唑?yàn)榉€(wěn)定的、可溶于常見的有機(jī)溶劑中，并且與本文描述的各種涂層技術(shù)是相容的。也需要重要指出的是，西羅莫司和西洛他唑都可以結(jié)合入非吸收性的聚合物基質(zhì)或吸收性基質(zhì)中。
很重要要重申的是如這里所使用的，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物、同系物和結(jié)合到FK3P12的偶聯(lián)物，以及其它的免疫親和素，并具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)性質(zhì)，包括抑制mTOR。
如同隨后更加詳細(xì)說明的那樣，不相容聚合物的組合可以用于組合雷帕霉素和麥考酚酸，雷帕霉素和曲古抑菌素A，雷帕霉素和卡拉屈濱，雷帕霉素和托泊替康，雷帕霉素和依托泊苷，雷帕霉素和Panzem，雷帕霉素和西洛他唑和/或這里所述的任何藥物、試劑和/或化合物，以提供這些藥物、試劑和/或化合物或其組合從醫(yī)療設(shè)備的受控局部輸送，。另外，這些不相容聚合物可以用于不同的組合以控制個別試劑從試劑組合的釋放速度。例如，從上述的測試可以看出麥考酚酸比雷帕霉素更快地洗脫。因此，如果需要，不相容聚合物的正確組合可以用于保證兩種試劑以相同的速度洗脫。
上述的涂層和藥物、試劑或化合物可以與許多醫(yī)療設(shè)備組合使用，尤其是與諸如支架和支架移植物這樣的可植入醫(yī)療設(shè)備組合使用。諸如下腔靜脈過濾器和吻合設(shè)備這樣的其它設(shè)備可以與其中具有藥物、試劑或化合物的涂層一起使用。圖1和2所示的示例性支架為可膨脹氣囊支架?？膳蛎洑饽抑Ъ芸梢杂糜谠S多脈管或腔管中，其尤其適合用于冠狀動脈。另一方面，自膨脹支架尤其適合用于壓擠恢復(fù)是關(guān)鍵因素的脈管中，例如頸動脈。因此，需要特別注意的是任何藥物、試劑或化合物，以及上述的涂層，可以與本領(lǐng)域公知的自膨脹支架組合使用。
外科吻合術(shù)是結(jié)構(gòu)的外科結(jié)合，尤其是管狀器官的外科結(jié)合，以產(chǎn)生它們之間的連通。血管手術(shù)常常包括產(chǎn)生血管之間或血管與血管移植物之間的吻合，以產(chǎn)生或恢復(fù)通向基本組織的血流通路。冠狀動脈旁路移植手術(shù)(CABG)是一種手術(shù)過程，該手術(shù)過程用來恢復(fù)通往供血受到一個或多個冠狀動脈的堵塞或狹窄影響的局部缺血心肌的血流。執(zhí)行CABG手術(shù)的一種方法包括從體內(nèi)其它位置切斷隱靜脈或其它靜脈或動脈管道，或使用人造管道，例如一種由Dacron或GoreTex管制造的管道，將作為旁路移植物的該管道從諸如主動脈這樣的存活動脈連接到堵塞或狹窄下游的冠狀動脈。優(yōu)選使用自然移植物而非合成移植物。其近端和遠(yuǎn)端都分離的移植物被稱為“游離移植物”。第二種方法包括從其原位置變更諸如內(nèi)乳動脈這樣的次要動脈的路徑，從而它可以連接堵塞下游的冠狀動脈。該移植脈管的近端保持接附在其原位置。這種類型的移植物被稱為“蒂狀移植物”。在第一種隋況下，旁路移植物必須通過在移植物近端和遠(yuǎn)端的端側(cè)吻合術(shù)接附到原動脈。在第二種技術(shù)中，必須在用于旁路的動脈的遠(yuǎn)端進(jìn)行至少一個端側(cè)吻合術(shù)。在下面給出的示例性實(shí)施例的描述中，將參考作為近端吻合術(shù)和遠(yuǎn)端吻合術(shù)的游離移植物上的吻合術(shù)。近端吻合術(shù)是一種在移植脈管連接到諸如主動脈這樣的血源的一端進(jìn)行的吻合術(shù)，遠(yuǎn)端吻合術(shù)是一種在移植脈管連接至諸如冠狀動脈這樣的血流過它的目的地的一端進(jìn)行的吻合術(shù)。該吻合術(shù)有時也被稱為第一吻合術(shù)或第二吻合術(shù)，其表示執(zhí)行吻合術(shù)的順序而不管在移植物近端還是遠(yuǎn)端執(zhí)行該吻合術(shù)。
目前，基本上所有的血管吻合都由傳統(tǒng)的手工縫合進(jìn)行。縫合吻合是一種耗時和困難的任務(wù)，在醫(yī)師方面需要有很多技術(shù)和實(shí)踐。重要的是每個吻合術(shù)能夠提供平滑、敞開的血流路徑以及接附完全無泄漏。在非常早的嘗試中并非總是能夠獲得完全無泄漏的密封。因此，常常需要吻合術(shù)的再縫合以封閉任何探測到的泄漏。
手工縫合吻合的耗時性在CABG手術(shù)中由于幾個原因而受到特別關(guān)注。首先，對于大部分手術(shù)過程患者需要由心肺旁路(CPB)來支持，心臟必須與體循環(huán)隔離(即，“鉗閉”)，并且心臟常常必須被停博，典型地是通過冷心臟麻痹液的灌注，從而心臟上的吻合部位在吻合縫合期間靜止且無血。心肺旁路，循環(huán)隔離和心動停止本身非常有傷害，已發(fā)現(xiàn)某些手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率直接隨著心臟心動停止的持續(xù)時間(通常表示“鉗閉時間”)而變化。其次，由于心臟手術(shù)室時間的高費(fèi)用，手術(shù)過程的任何延長可以明顯地增加醫(yī)院和患者的旁路手術(shù)費(fèi)用。因此，理想的情況是通過加快吻合過程而不降低吻合術(shù)的質(zhì)量或效率來減少鉗閉時間和整個手術(shù)的持續(xù)時間。
傳統(tǒng)手工縫合吻合術(shù)已經(jīng)需要很高的手工技術(shù)，而在閉胸或開口進(jìn)入胸腔鏡檢查旁路手術(shù)則需要甚至更高的手工技術(shù)，該胸腔鏡檢查旁路手術(shù)是一種新發(fā)展的手術(shù)方法，與標(biāo)準(zhǔn)開胸CABG方法相比，其設(shè)計(jì)能夠減少CABG手術(shù)的發(fā)病率。在閉胸過程中，通過患者胸部的肋間隙中的狹小的進(jìn)入孔進(jìn)行接近心臟的手術(shù)，該過程在胸腔鏡觀察的情況下進(jìn)行。由于患者的胸部未打開，因此吻合術(shù)的縫合必須在一定距離外進(jìn)行，并使用通過進(jìn)入孔定位的加長器具，該器具用于接近組織和保持和操作進(jìn)行吻合術(shù)的針和縫線。與開胸CABG手術(shù)期間縫合吻合術(shù)的困難程序相比，這甚至需要更高的手工技術(shù)。
為了在開胸或閉胸CABG手術(shù)期間減少進(jìn)行產(chǎn)生血管吻合的難度，需要提供一種快速手段來在旁路移植物或動脈和主動脈或心臟的原脈管之間進(jìn)行可靠的端側(cè)吻合術(shù)。加快和提高吻合術(shù)過程的第一種方法是通過U形釘固定技術(shù)。U形釘固定技術(shù)已經(jīng)成功地用于許多不同區(qū)域的手術(shù)以用于更快和更可靠地接附組織。U形釘固定技術(shù)的最大進(jìn)步在于胃腸區(qū)域手術(shù)。已經(jīng)開發(fā)出了用于諸如腸這樣的中空或管狀器官的端端、側(cè)側(cè)和端側(cè)吻合術(shù)的各種手術(shù)U形釘固定器具。不幸的是，這些器具不容易適用于產(chǎn)生血管吻合。這部分地由于難以使器具微型化以使它們適合于諸如血管這樣的更小器官?？赡芨匾氖怯斜匾峁┮环N平滑、敞開的血管路徑。用于管狀器官的端側(cè)或端端吻合術(shù)的已知胃腸U形釘固定器具設(shè)計(jì)成產(chǎn)生內(nèi)翻吻合術(shù)，也就是，組織向內(nèi)折疊到正在接附的器官的腔中。這在胃腸手術(shù)中是可接受的，其中最重要的是接近腸道的外層(漿膜)。這是共同生長以形成牢固的永久連接的組織。然而，在血管手術(shù)中該形狀由于幾個原因而不可接受。首先，內(nèi)翻脈管壁可能導(dǎo)致血流的中斷。這可能導(dǎo)致血流減少和中斷下游局部缺血，或者更糟，血流中斷或產(chǎn)生的渦流可能形成局部血栓，這可能在吻合部位脫落血栓或阻塞脈管。其次，與腸道不同，當(dāng)接近時血管的外表面(外膜)不會生長在一起。縫線、U形釘或其它連接設(shè)備因此需要永久地保持血管吻合的結(jié)構(gòu)完整性。再次，為了建立永久的、不形成血栓的脈管，最內(nèi)層(內(nèi)皮)應(yīng)當(dāng)生長在一起以形成連續(xù)、不間斷的整個血管的內(nèi)層。因此，優(yōu)選地具有可以產(chǎn)生血管吻合的U形釘固定器具，該吻合是外翻的，即向外折疊，或者產(chǎn)生直接邊邊接合而沒有內(nèi)翻。
至少一種U形釘固定器具已用于在CABG手術(shù)期間執(zhí)行血管吻合術(shù)。適用于CABG手術(shù)的該設(shè)備首先由Dr.Vasilii I.Kolesov設(shè)計(jì)并且隨后由Dr.EvgeniiV Kolosov改進(jìn)(美國專利No.4350160)，其用于在內(nèi)乳動脈(IMA)或靜脈移植物和主要為左前下行冠狀動脈(LAD)的一個冠狀動脈之間產(chǎn)生端端吻合術(shù)。由于該設(shè)備僅僅能夠執(zhí)行端端吻合術(shù)，冠狀動脈首先必須被切斷并從周圍心肌切開，并且暴露端外翻以用于接附。該技術(shù)將設(shè)備限定在用于冠狀動脈完全堵塞的情況，因此通過完全切斷堵塞下游的冠狀動脈來進(jìn)行吻合術(shù)不會產(chǎn)生血流損失。因此，該設(shè)備不適用于冠狀動脈僅僅部分堵塞的情況和完全不適用于在旁路移植物和主動脈之間進(jìn)行近端側(cè)端吻合術(shù)。
Kaster等人的美國專利No.5234447“一種側(cè)端血管吻合U形釘裝置(a Side-toend Vascular Anastomotic Staple Apparatus)”中描述了試圖提供一種用于側(cè)端血管吻合術(shù)的血管U形釘固定設(shè)備。Kaster等人提供了一種帶有U形釘腳的環(huán)形U形釘，該U形釘腳從該環(huán)的近端和遠(yuǎn)端延伸以在側(cè)端吻合術(shù)中將兩個血管連接在一起。然而，Kaster等人沒有提供一個用于快速和自動地執(zhí)行吻合術(shù)的完整系統(tǒng)。Kaster等人公開的應(yīng)用吻合術(shù)U形釘?shù)姆椒ò║形釘?shù)脑S多手工操作，在移植物已被接附之后和它插入到主動脈壁上的開口之前，使用手工操作工具來單獨(dú)地變形U形釘?shù)倪h(yuǎn)端叉。應(yīng)用Kaster等人的U形釘時其中一個更困難的操作包括在U形釘腳的尖端上小心地外翻移植脈管，然后用U形釘腳穿刺該脈管的翻折邊緣。應(yīng)用該技術(shù)的實(shí)驗(yàn)嘗試被證明存在很大問題，這是因?yàn)殡y以操作移植脈管以及對移植脈管壁的潛在損害。對于速度、可靠性和便利性，優(yōu)選的是避免在執(zhí)行吻合術(shù)時需要復(fù)雜的操縱。然后進(jìn)一步的彎曲操作必須在U形釘腳上執(zhí)行。一旦U形釘遠(yuǎn)端叉被變形，可能難以通過主動脈切口插入U形釘。Kaster等人的設(shè)備的另一缺點(diǎn)在于U形釘?shù)倪h(yuǎn)端叉在移植脈管翻折于U形釘之上的地方穿刺移植脈管的壁。作為切開甚至刺破的位點(diǎn)，穿刺移植脈管的壁可能引起吻合的泄漏并且可能損害移植脈管壁的結(jié)構(gòu)完整性，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重失敗。由于Kaster等人的U形釘腳僅僅在選定點(diǎn)對吻合施加壓力，因此在U形釘腳之間存在潛在的泄漏。U形釘?shù)倪h(yuǎn)端叉也暴露于吻合部位的血流路徑，在該吻合部位避免潛在的血栓形成非常關(guān)鍵。在U形釘穿刺壁處的移植脈管中間層的潛在暴露可能是內(nèi)膜增生發(fā)作的部位，如上所述這可能損害移植物的長期能力。由于這些潛在的缺陷，需要盡可能對脈管壁無創(chuàng)地接附到移植脈管并且盡可能多地消除吻合部位或移植脈管腔中除了平滑的連續(xù)內(nèi)膜層之外的任何外源材料或任何脈管層的暴露。
加快和改進(jìn)吻合程序的第二種方法是通過使用將血管連接在一起的吻合術(shù)附件。試圖提供一種用于端側(cè)血管吻合術(shù)的血管吻合附件設(shè)備的嘗試記載于Kaster的美國專利No.4366819“一種吻合術(shù)附件(an Anastomotic Fitting)”中。該設(shè)備是一種由四個部分組成的吻合術(shù)附件，其具有移植脈管翻折于其上的管狀構(gòu)件，從主動脈腔內(nèi)部接合主動脈壁的環(huán)狀凸緣，固定環(huán)和接合主動脈外壁的鎖定環(huán)。另一類似的吻合術(shù)附件記載于同樣為Kaster的美國專利No.4368736中。該設(shè)備是管狀附件，其具有帶凸緣的遠(yuǎn)端，該遠(yuǎn)端用接附環(huán)固定到主動脈壁，和帶有用于接附到移植脈管的移植物固定圈的近端。這些設(shè)備具有許多缺點(diǎn)。首先，所述的吻合術(shù)附件將吻合設(shè)備的外來材料暴露于動脈中的血流路徑。這是不理想的，這是因?yàn)檠髀窂街械耐鈦聿牧暇哂袑?dǎo)致溶血、血小板沉淀和血栓形成的趨勢。當(dāng)材料暴露于血流時，對外來材料的免疫反應(yīng)，例如對外來材料的排斥，或者外來材料的存在引發(fā)的自動免疫反應(yīng)趨向于增強(qiáng)。同樣，優(yōu)選的是，盡可能多的將要暴露于血流路徑的吻合術(shù)附件的內(nèi)表面應(yīng)覆蓋有來自靶脈管或移植脈管的血管組織，從而在血流中形成平滑、連續(xù)、血液相容的內(nèi)皮層。Kaster在′819專利中描述的吻合術(shù)附件也具有潛在的缺陷，該缺陷在于將移植脈管保持在吻合附件上的釘非常接近血流路徑，因而潛在地導(dǎo)致了血管損傷，這可能引起吻合處的泄漏或損害脈管的機(jī)械完整性。因此，需要提供一種盡可能對移植脈管無損害的吻合術(shù)附件。諸如接附釘這樣的任何尖銳的部件應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離血流路徑和吻合部位放置，從而不損害脈管的吻合封閉或結(jié)構(gòu)完整性。
另一種設(shè)備，即用于端端吻合術(shù)(美國專利No.4624257，4917090，4917091)的3M-Unilink設(shè)備設(shè)計(jì)成用于顯微手術(shù)，例如再接附意外傷害中斷裂的血管。該設(shè)備提供了一種吻合術(shù)夾鉗，其具有兩個外翻環(huán)，這兩個外翻環(huán)通過一系列在其相對面上的穿刺釘互相鎖定在一起。然而，該設(shè)備難以用于端側(cè)吻合術(shù)并且傾向于使靶脈管變形；因此它目前未用于CABG手術(shù)中。由于需要精細(xì)的過程來將脈管插入該設(shè)備，因此它也不適合于開口進(jìn)入手術(shù)。
為了解決這些和其它問題，可取的是，提供一種在血管或其它中空器官和脈管之間進(jìn)行端側(cè)吻合術(shù)的吻合設(shè)備。也可取的是，提供一種在進(jìn)行吻合術(shù)期間對血管損傷最小的吻合設(shè)備，其最小化暴露于血管中血流路徑的外來材料數(shù)量并且避免泄漏問題，其促進(jìn)快速內(nèi)皮化和愈合。也可取的是，本發(fā)明提供一種用最小量的手工操作來快速和自動地執(zhí)行吻合術(shù)的完整系統(tǒng)。
吻合設(shè)備可以用于連接生物組織，尤其是連接管狀器官，以產(chǎn)生流體通道。管狀器官或脈管之間的連接可以是側(cè)側(cè)、端端和/或端側(cè)。典型地，存在一個移植脈管和一個靶脈管。靶脈管可以是動脈、靜脈或任何其它管道或流體運(yùn)載脈管，例如，冠狀動脈。移植脈管可以包括合成材料、自體脈管、同種脈管或異種移植物。吻合設(shè)備可以包括任何合適的生物相容材料，例如，金屬，聚合物和彈性體。另外，取決于待連接的類型存在用于吻合設(shè)備的多種設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)。與支架類似，吻合設(shè)備對靶脈管引起一些損傷，由此激起身體的反應(yīng)。因此，與支架的情況相同，存在平滑肌細(xì)胞增殖的可能，這能夠?qū)е逻B接被阻塞。因此，需要最小化或基本上消除平滑肌細(xì)胞增殖和吻合部位的炎癥。雷帕霉素和/或其它藥物、試劑或化合物可以以類似于上述支架的方式使用。也就是說，至少吻合設(shè)備的一部分可以涂有雷帕霉素或其它藥物、試劑和/或化合物。
圖10-13顯示了用于端側(cè)吻合術(shù)的示例性吻合設(shè)備200。該示例性吻合設(shè)備200包括固定凸緣202和接附的U形釘構(gòu)件204。如上所述，該吻合設(shè)備可以包括任何合適的生物相容材料。優(yōu)選地，該吻合設(shè)備200包括可變形生物相容金屬，例如不銹鋼合金，鈦合金或鈷合金。也如上所述，可以使用表面涂層或包括藥物、試劑或化合物的表面涂層，以提高設(shè)備的生物相容性或其它材料特性以及減少或基本消除身體對其置入其中產(chǎn)生的反應(yīng)。
在示例性實(shí)施例中，當(dāng)吻合術(shù)完成時，固定凸緣202位于靶脈管壁208的內(nèi)表面206上。為了基本上減少溶血、血栓形成或異物反應(yīng)的風(fēng)險，固定凸緣202的總質(zhì)量優(yōu)選盡可能地小，以減少靶脈管腔210中的外來材料量。
固定凸緣202為具有一個內(nèi)徑的線環(huán)形式，當(dāng)完全膨脹時，其稍大于移植脈管壁214和靶血管壁208中開口216的外徑。開始，固定凸緣202的線環(huán)具有波紋形狀以減少該環(huán)的直徑，從而它將容易地適配通過靶脈管壁208中開口216。多個U形釘構(gòu)件204基本上垂直于線環(huán)在近端方向延伸。在該描述性示例性實(shí)施例中，具有九個U形釘構(gòu)件204接附到線環(huán)固定凸緣202。吻合設(shè)備200的其它變化可以典型地具有從四個到十二個U形釘構(gòu)件204，這取決于待連接脈管的尺寸和特定應(yīng)用中所需的接附可靠性。U形釘構(gòu)件204可以與線環(huán)固定凸緣202整體形成或U形釘構(gòu)件204可以通過焊接、銅焊或其它任何合適的連接方法接附到固定凸緣202。U形釘構(gòu)件204的近端218被削尖以容易地穿刺靶脈管壁208和移植脈管壁214。優(yōu)選地，U形釘構(gòu)件204的近端218具有倒鉤220以當(dāng)吻合設(shè)備200展開時提高接附的可靠性。吻合設(shè)備200通過將該設(shè)備安裝到應(yīng)用器具222的遠(yuǎn)端以備使用。固定凸緣202安裝到砧座224上，該砧座接附到應(yīng)用器具222的加長桿226的遠(yuǎn)端。U形釘構(gòu)件204靠著錐形保持架228被朝內(nèi)壓縮，該錐形保持架靠近砧座224接附到器具222。U形釘構(gòu)件204通過罩230固定在該位置，該罩可滑動地安裝在加長桿226上。該罩230向遠(yuǎn)端移動以覆蓋U形釘構(gòu)件204的尖的、帶倒鉤的近端218并使它們保持靠著錐形保持架228。應(yīng)用器具222然后通過移植脈管214的腔232插入。這可以通過將應(yīng)用器具222通過移植脈管腔232從移植脈管214的近端向遠(yuǎn)端插入而完成，或可以通過將應(yīng)用器具222的加長桿226從遠(yuǎn)端向近端倒裝到移植脈管腔232中而完成，這在該情況下最方便。帶有接附的吻合設(shè)備200的應(yīng)用器具222遠(yuǎn)端上的砧座224和錐形保持架228通過開口216延伸到靶脈管的腔210中。
接著，移植脈管壁214的遠(yuǎn)端234靠著靶脈管壁208的外表面236外翻，并且移植脈管腔232位于在靶脈管壁208中開口216的中央。罩230從U形釘構(gòu)件204的近端218撤回，從而允許U形釘構(gòu)件204向外彈到其膨脹位置。然后在近端方向牽拉應(yīng)用器具222，從而U形釘構(gòu)件穿刺圍繞開口216的靶脈管壁208和移植脈管214的外翻遠(yuǎn)端234。
應(yīng)用器具222具有環(huán)狀U形釘成形器238，該U形釘成形器圍繞移植脈管214的外部。穿刺步驟期間來自于環(huán)狀U形釘成形器238的外翻移植脈管壁上的輕微壓力有助于U形釘構(gòu)件204穿刺通過移植脈管壁214。應(yīng)當(dāng)小心以避免用環(huán)狀U形釘成形器238在該過程中在該點(diǎn)施加太大的壓力，這是因?yàn)閁形釘構(gòu)件204可能會在它們完全穿過脈管壁之前而過早地變形。如果需要，諸如彈性體這樣更柔軟材料制造的環(huán)狀表面可以提供于應(yīng)用器具222，從而當(dāng)U形釘構(gòu)件204穿刺脈管壁時用于支持它們。
一旦U形釘構(gòu)件204完全穿過靶脈管壁208和移植脈管壁214，用更大的力使U形釘成形器238下降同時用砧座224支持固定凸緣202。U形釘構(gòu)件204向外變形從而尖的、帶倒鉤的端218向后穿刺通過外翻的遠(yuǎn)端234并進(jìn)入靶脈管壁208以形成永久接附。為了完成吻合，砧座224通過移植脈管腔232撤回。當(dāng)砧座224通過線環(huán)固定凸緣202時，它拉直該波紋，從而線環(huán)凸緣202呈完全膨脹直徑?？蛇x擇地，線環(huán)固定凸緣202可以由彈性材料制造，從而凸緣202可以被壓縮和保持在波紋或折疊位置直到它在靶脈管腔210中釋放，這時它將恢復(fù)完全膨脹直徑。另一可選擇結(jié)構(gòu)可以是移動形狀記憶合金吻合設(shè)備，從而固定凸緣可以被壓縮和通過靶脈管中的開口被插入，這時它可以通過將設(shè)備200加熱到形狀記憶轉(zhuǎn)換溫度之上而返回其完全膨脹直徑。
在上述的示例性實(shí)施例中，U形釘構(gòu)件204和/或線環(huán)固定凸緣202可以涂有諸如雷帕霉素這樣的任何上述的試劑、藥物或化合物以防止或基本減少平滑肌壁增殖。
圖14顯示了吻合設(shè)備的一個可選擇示例性實(shí)施例。圖14是根據(jù)本發(fā)明另一示例性實(shí)施例的用于連接至少兩個吻合結(jié)構(gòu)的裝置的側(cè)視圖。裝置300包括具有第一端304和第二端306的縫線302，該縫線302構(gòu)造成用于以隨后描述的方式通過吻合結(jié)構(gòu)?？p線302可以由多種材料形成，例如具有微小記憶的單絲材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何合適的直徑尺寸都可以使用，例如從8-0。當(dāng)然，其它的縫線類型和尺寸也是可能的，且同樣地被本發(fā)明考慮。
針308優(yōu)選被彎曲并置于縫線302的第一端304。針308的尖端310使得容易穿刺各種吻合結(jié)構(gòu)和使得針308和縫線302容易地通過其中。針308可以以各種方式接附到縫線302，例如通過鍛造，優(yōu)選盡可能接近地使針308和縫線302的外徑基本上匹配。
裝置300也包括置于縫線302第二端306的保持設(shè)備312。根據(jù)描述的示例性實(shí)施例，該保持設(shè)備312包括第一和第二臂314，316，并優(yōu)選比縫線302更硬。第一臂314可以以多種方式連接至縫線302，例如通過鍛造，優(yōu)選盡可能接近地使縫線302和保持設(shè)備312的外徑基本上匹配。保持設(shè)備312包括U形釘結(jié)構(gòu)，該U形釘結(jié)構(gòu)包括可彎曲的材料，該材料優(yōu)選足夠柔軟和可延展以卷曲和在吻合的外部保持其卷曲位置。這種材料可以包括鈦或不銹鋼。根據(jù)所示的實(shí)施例，該保持設(shè)備312可以被認(rèn)為是U形釘，并且縫線302和針308，一種用于U形釘312的輸送系統(tǒng)。
圖14示出了保持設(shè)備312的許多可能的初始構(gòu)造中的一個，即保持設(shè)備312剛開始通過吻合結(jié)構(gòu)和/或在一個預(yù)先時間點(diǎn)的構(gòu)造。正如將要描述的，保持設(shè)備312可從初始構(gòu)造移動到保持構(gòu)造，在該保持構(gòu)造中保持設(shè)備312將吻合結(jié)構(gòu)保持在一起。根據(jù)所示的示例性實(shí)施例，當(dāng)保持設(shè)備312彎曲或卷曲時其呈保持構(gòu)造，如圖19所示(在下面進(jìn)一步描述)。
如圖所示，保持設(shè)備312優(yōu)選地大致為V形或大致為U形，但是可以呈各種不同的形狀以適合特殊的手術(shù)環(huán)境和/或醫(yī)師偏愛。例如，臂314、316中的一個可以是直的而另一個是彎曲的，或者臂314、316可以是共線的。保持設(shè)備312的截面優(yōu)選與針308同樣平滑和圓。進(jìn)一步地，針308、縫線302和保持設(shè)備312的直徑優(yōu)選基本上相同，尤其是針308和保持設(shè)備312的直徑相同，以避免在吻合結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的孔大于U形釘312的直徑。這樣的孔可能導(dǎo)致出血和/或泄露。
使用裝置300的方法如圖15-19所示。首先，如圖15所示，針308穿過吻合結(jié)構(gòu)318、320，該吻合結(jié)構(gòu)例如為血管結(jié)構(gòu)。具體而言，根據(jù)所示的示例性實(shí)施例，針308穿過血管結(jié)構(gòu)318、320的邊緣322、324。然后，如圖16所示，針308將縫線302牽引到和通過結(jié)構(gòu)318、320。U形釘312然后和結(jié)構(gòu)318、320一起被牽引到期望的近端，如圖17-19所示，從而它接合在所示吻合和相關(guān)腔326的兩側(cè)。根據(jù)一個示例性實(shí)施例，對縫線302施加牽引以將U形釘312鉤接到適當(dāng)位置。
如圖19所示和參考前面的內(nèi)容，U形釘312然后從其初始構(gòu)造移動到保持或卷曲構(gòu)造328，其中吻合結(jié)構(gòu)318、320連接在一起以實(shí)現(xiàn)它們之間的吻合。U形釘312在吻合的邊緣產(chǎn)生大致360度的環(huán)，并且卷曲部分330在腔321之外。各種不同的工具和/或機(jī)構(gòu)可以用于將U形釘312卷曲成其保持構(gòu)造，例如以血管夾封閉的形式。同樣的工具或可選擇的工具然后可以用于將U形釘312從縫線302分離，例如通過切斷。
因此，與許多僅僅外部地固定相對結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有技術(shù)的U形釘不同，所示U形釘312從血管結(jié)構(gòu)的內(nèi)部以及從外部將血管結(jié)構(gòu)318、320保持在一起。如上所述，這具有許多優(yōu)點(diǎn)。不僅得到了更好的接近效果，而且卷曲U形釘比打一個或多個結(jié)更簡單，并且對組織產(chǎn)生損傷的可能性更小。例如與需要幾次捻線的打結(jié)相比，使用簡單卷曲的U形釘封閉在吻合上產(chǎn)生更小的張力。由于例如用打結(jié)裝置在微創(chuàng)手術(shù)環(huán)境中通過小孔的打結(jié)特別繁重并且需要多至四或五次捻線來防止滑脫，本發(fā)明的實(shí)施例尤其有利于微創(chuàng)手術(shù)情況。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，通過該孔卷曲U形釘更簡單并且消除了許多困難。
根據(jù)一個實(shí)施例，醫(yī)師優(yōu)選地用有限數(shù)量的U形釘或其它保持設(shè)備來獲得血管或其它結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確接近，然后用生物粘合劑或激光技術(shù)完成吻合。例如兩個或多個保持設(shè)備可以用于初始定向或排列結(jié)構(gòu)，由此作為“指導(dǎo)”用于引導(dǎo)吻合的完成。
在上述示例性實(shí)施例中，保持設(shè)備312可以涂有諸如雷帕霉素這樣的任何上述的藥物、試劑或化合物以防止或基本上減少平滑肌細(xì)胞增生。
如上所述，各種藥物、試劑或化合物可以通過醫(yī)療設(shè)備局部輸送。例如，雷帕霉素和肝素可以通過支架輸送以減少再狹窄、炎癥和凝血。上面已經(jīng)描述了用于固定藥物、試劑或化合物的各種技術(shù)，然而，在輸送和定位期間將藥物、試劑或化合物保持在醫(yī)療設(shè)備上是手術(shù)或治療成功的關(guān)鍵。例如，在支架的輸送期間藥物、試劑或化合物的除去可以潛在地導(dǎo)致設(shè)備的失靈。對于自膨脹支架，約束鞘套的撤回可以導(dǎo)致藥物、試劑或化合物脫離支架。對于氣囊可膨脹支架，氣囊的膨脹可以導(dǎo)致藥物、試劑或化合物從支架上通過與氣囊接觸或通過膨脹而簡單地剝離。因此，為了獲得諸如支架這樣成功的治療性醫(yī)療設(shè)備，防止該潛在問題是重要的。
有許多方法可以用于基本上減少上述關(guān)注的問題。在一個示例性實(shí)施例中，可以使用潤滑劑或拋出劑。該潤滑劑或拋出劑可以包括任何合適的生物相容潤滑涂層。一個典型的潤滑涂層可以包括硅酮。在該示例性實(shí)施例中，硅酮基涂層溶液可以引入到氣囊表面、聚合物基質(zhì)和/或自膨脹支架輸送裝置的鞘套的內(nèi)表面上并允許空氣固化?？蛇x擇地，硅酮基涂層可以包含在聚合物基質(zhì)中。然而特別需要注意的是，可以使用許多潤滑材料，其基本要求是所述材料是生物相容的，并且所述材料不干擾藥物、試劑或化合物的作用/效果和所述材料不干擾用于將藥物、試劑或化合物固定在醫(yī)療設(shè)備上的材料。也特別需要注意的是，一個或多個或所有的上述方法可以組合使用。
參考圖20，其示出了氣囊導(dǎo)管的氣囊400，該氣囊可以用于原位膨脹支架。如圖所示，氣囊400包括潤滑涂層402。該潤滑涂層402用于最小化或基本上消除氣囊400與醫(yī)療設(shè)備上涂層之間的粘附。在上述的示例性實(shí)施例中，潤滑涂層402可以最小化或基本上消除氣囊400與肝素或雷帕霉素涂層之間的粘附。潤滑涂層402可以以多種方式附著在和保持在氣囊400上，包括但不限于來自溶液或懸浮液的涂層材料的浸漬、噴灑、擦拭或旋涂，如果需要還接著包括固化或溶劑去除步驟。
諸如合成蠟這樣的材料，例如二甘醇單硬脂酸酯，氫化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，亞乙基雙(硬脂酰胺)，自然產(chǎn)物例如石蠟、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、海藻酸鈉、抗壞血酸和面粉，氟化化合物例如全氟烴類、全氟脂酸和乙醇，諸如硅酮這樣的合成聚合物，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基乙二醇例如聚乙烯乙二醇蠟，和無機(jī)材料例如滑石，白陶土，云母，和硅土，上述材料可以用于制備這些涂層。諸如聚對二甲苯-C淀積這樣的蒸汽淀積聚合，或全氟烴類和全氟烯類的RF等離子體聚合也可以用于制備這些潤滑涂層。
圖21顯示了圖1所示的支架100的帶102的截面圖。在該示例性實(shí)施例中，潤滑涂層500被固定到聚合物涂層的外表面。如上所示，藥物、試劑或化合物可以包含在聚合物基質(zhì)中。圖21所示的支架帶102包括基層502和外涂層504或擴(kuò)散層504，該基層包括聚合物和雷帕霉素，該外涂層或擴(kuò)散層也包括聚合物。潤滑涂層500通過任何合適的方式附加到外涂層502，包括但不限于來自溶液或懸浮液的帶有或不帶有用于產(chǎn)生外涂層的聚合物的涂層材料的噴灑、擦拭、浸漬或旋涂，如果需要還接著包括固化或溶劑去除步驟。蒸汽淀積聚合和RF等離子體聚合也可以用于將這些自身適合于該淀積方法的潤滑涂層材料附加到外涂層。在另一示例性實(shí)施例中，潤滑涂層可以直接包含在聚合物基質(zhì)中。
如果使用自膨脹支架，潤滑涂層可以附著到約束鞘套的內(nèi)表面。圖22顯示了輸送裝置鞘套14腔內(nèi)自膨脹支架200的部分截面圖。如圖所示，潤滑涂層600附著到鞘套14的內(nèi)表面。因此，在支架200展開時，潤滑涂層600優(yōu)選地最小化或基本上消除鞘套14與帶藥物、試劑或化合物涂層的支架200之間的粘附。
在另一種方法中，物理的和/或化學(xué)的交聯(lián)方法可以用于提高包含藥物、試劑或化合物的聚合物涂層與醫(yī)療設(shè)備的表面之間或包含藥物、試劑或化合物的聚合物涂層與首涂層之間的結(jié)合強(qiáng)度?？蛇x擇地，由諸如浸漬、噴灑或旋涂這樣的傳統(tǒng)涂層方法或由RF等離子體聚合應(yīng)用的其它首涂層也可以用于提高結(jié)合強(qiáng)度。例如，如圖23所示，可以通過首先將諸如蒸汽聚合的聚對二甲苯-C這樣的首涂層700淀積至設(shè)備表面上，然后放置第二層702，其包括化學(xué)組成類似于制作含藥基質(zhì)704的一種或多種聚合物的聚合物，例如聚乙烯-共-醋酸乙烯或聚丁基甲基丙烯酸酯，但其被改變以包含交聯(lián)部分，從而提高結(jié)合強(qiáng)度。然后當(dāng)暴露于紫外線后第二層702與首涂層交聯(lián)。應(yīng)當(dāng)注意本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員都可以認(rèn)識到使用存在或不存在激活劑的情況下由熱激活的交聯(lián)劑也可以獲得類似的結(jié)果。然后含藥基質(zhì)704使用部分或全部膨脹第二層702的溶劑層疊到第二層702上。這促進(jìn)了基質(zhì)的聚合物鏈挾帶進(jìn)入第二層702并且逆向地從第二層720進(jìn)入含藥基質(zhì)704。當(dāng)從涂層去除溶劑時，在層間形成聚合物鏈的互相滲透或互鎖網(wǎng)狀，從而增加了它們之間的粘附強(qiáng)度。如上所述使用外涂層706。
在諸如支架這樣的醫(yī)療設(shè)備中產(chǎn)生了相關(guān)的困難。在帶藥物涂層的支架的卷曲狀態(tài)，一些撐桿互相接觸，當(dāng)支架膨脹時，該活動導(dǎo)致了包含藥物、試劑或化合物的聚合物涂層粘住和拉長。該作用可以潛在地導(dǎo)致涂層在某些區(qū)域從支架分離。據(jù)認(rèn)為涂層自粘附的主要機(jī)制是由于機(jī)械力。當(dāng)聚合物與自身接觸時，其鏈能夠纏結(jié)，從而導(dǎo)致類似于Velcro的機(jī)械結(jié)合。某些聚合物不互相結(jié)合，例如氟聚合物。然而對于其它聚合物，可以使用粉末。也就是說，粉末可以被應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備表面上包含藥物、試劑或其他化合物的一種或多種聚合物中以減小機(jī)械結(jié)合。不干擾藥物、試劑、化合物或用于固定醫(yī)療設(shè)備上藥物、試劑或化合物的材料的任何合適的生物相容材料都可以使用。例如，帶有水溶性粉末的撒粉可以減小涂層表面的粘性，這將防止聚合物粘附到自身從而減少離層的可能性。粉末應(yīng)該是水溶性的從而不會產(chǎn)生栓塞的風(fēng)險。粉末可以包括諸如維生素C這樣的抗氧化劑，或者它可以包括諸如阿司匹林或肝素這樣的抗凝血劑。使用抗氧化劑的優(yōu)點(diǎn)在于抗氧化劑可以更長時間地保存其它藥物、試劑或化合物。
特別需要注意的是，晶體聚合物通常不具有粘性或膠粘性。因此，如果使用晶體聚合物而非無定形聚合物，那么附加的材料不是必須的。也特別需要注意的是，不帶藥物、試劑和/或化合物的聚合物涂層可以提高醫(yī)療設(shè)備的工作特性。例如，帶或不帶藥物、試劑和/或化合物的聚合物涂層可以提高醫(yī)療設(shè)備的機(jī)械性質(zhì)。帶涂層的支架可以提高柔性和增加耐久性。另外，聚合物涂層可以基本上減少或消除包括醫(yī)療設(shè)備的不同金屬之間的電化學(xué)腐蝕。這同樣適用于吻合設(shè)備。
如上所述，對于自膨脹支架，約束鞘套的撤回可以導(dǎo)致藥物、試劑或化合物脫離支架。因此，在本發(fā)明的另一示例性實(shí)施例中，支架輸送設(shè)備可以進(jìn)行改進(jìn)以減小涂層脫離的可能性。這對于諸如長期雷帕霉素涂層支架這樣的長期支架尤為重要。另外，當(dāng)輸送鞘套在支架展開期間被撤回時還存在支架自身損壞的可能性。因此，支架輸送設(shè)備可以進(jìn)行改進(jìn)以通過將力分布到支架的更多區(qū)域而基本上減小作用于支架某些區(qū)域的力。這里所述的支架和支架輸送系統(tǒng)意味著實(shí)際上僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解所公開的設(shè)計(jì)可以結(jié)合至任意數(shù)量的支架和支架輸送系統(tǒng)上。
圖35和36顯示了根據(jù)本發(fā)明的示例性自膨脹支架輸送裝置5010。裝置5010包括內(nèi)和外同軸管。內(nèi)管被稱為軸5012，外管被稱為鞘套5014。自膨脹支架7000位于鞘套5014中，其中支架7000與鞘套5014摩擦接觸，軸5012同軸地布置在支架7000的腔中。
軸5012分別具有近端5016和遠(yuǎn)端5018。軸5012的近端5016具有接附到其上的路瓦導(dǎo)線接口5020。從圖44中最可以看出，軸5012的近端5016優(yōu)選地為研磨不銹鋼副管。在一個示例性實(shí)施例中，該副管是不銹鋼的且在其近端具有0.042英寸的外徑，然后在其遠(yuǎn)端外徑逐漸減小到0.036英寸。副管的內(nèi)徑在整個長度上都為0.032英寸。逐漸減小的外徑用于延其長度逐漸改變副管的剛度。副管中剛度的改變允許在支架展開期間所需的更硬的近端或手柄端。如果近端不夠硬，當(dāng)傳遞展開力時伸出下述Tuohy Borst閥的副管部分可能彎曲。副管的遠(yuǎn)端更柔性，從而在曲折脈管中允許更好的循跡能力。副管的遠(yuǎn)端也需要是柔性的，以最小化副管和下述螺旋部分之間的過渡。
如下面將要更詳細(xì)敘述的，軸5012具有主體部分5022，其中至少其一部分由柔性的螺旋構(gòu)件5024制造，看上去非常象被壓縮或封閉的螺旋彈簧。軸5012也包括在主體部分5022遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)端部分5026，其優(yōu)選地由高密度聚乙烯和Nylon的共擠出物制造。這兩個部分5022和5026通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的許多方法連接在一起，包括熱熔、粘合、化學(xué)結(jié)合或機(jī)械接附。
從圖37可以很好地看出，軸5012的遠(yuǎn)端部分5026具有接附于其上的遠(yuǎn)端尖端5028。遠(yuǎn)端尖端5028可以由本領(lǐng)域公知的包括多層或單層結(jié)構(gòu)的許多合適材料制造，包括聚酰胺、聚氨酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。遠(yuǎn)端尖端5028具有近端5030，該近端的直徑基本上與緊靠它的鞘套5014的外徑相同。遠(yuǎn)端尖端5028從其近端5030至其遠(yuǎn)端5032逐漸變細(xì)到較小直徑，其中遠(yuǎn)端尖端5028的遠(yuǎn)端5032具有小于鞘套5014的內(nèi)徑的直徑。
支架輸送裝置5010在導(dǎo)航到支架展開位置期間在引導(dǎo)線8000(如圖35所示)上滑動。當(dāng)用于這里時，引導(dǎo)線也可以表示具有包含在這里的遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的類似引導(dǎo)設(shè)備。在國際申請日為1998年2月3日的PCT申請98/33443中公開了一種優(yōu)選的遠(yuǎn)端保護(hù)設(shè)備。如上所述，如果遠(yuǎn)端尖端5028太硬，那么它將過于強(qiáng)化引導(dǎo)線路徑并使引導(dǎo)線8000推靠腔壁，在一些非常曲折的環(huán)境中支架輸送裝置5010可能脫出該線。線的過于強(qiáng)化和使裝置推靠腔壁能夠阻礙設(shè)備到達(dá)靶區(qū)域，這是因?yàn)橐龑?dǎo)線將不再引導(dǎo)設(shè)備。而且，當(dāng)該裝置前進(jìn)和推靠腔壁時，來自于損傷的碎片能夠被移動并向上游移動，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端脈管腔的并發(fā)癥。遠(yuǎn)端尖端5028設(shè)計(jì)成帶有極柔性的引導(dǎo)前緣和向柔性較差部分的逐漸過渡。遠(yuǎn)端尖端5028可以是中空的并且可以由許多合適的材料制造，包括40D Nylon。其柔性可以通過逐漸增加其截面直徑的厚度而改變，從而該直徑在其遠(yuǎn)端最小，并在近端最大。也就是說，當(dāng)你沿近端方向移動時，遠(yuǎn)端尖端5028的截面直徑和壁厚增加。在遠(yuǎn)端尖端5028的更大直徑和更厚的壁厚，即柔性更小的部分過于強(qiáng)化引導(dǎo)線之前，這使得遠(yuǎn)端尖端5028的遠(yuǎn)端5032能夠被引導(dǎo)線引導(dǎo)。上述線的過于強(qiáng)化在于由于其剛度而使該裝置規(guī)定了裝置的方向而不是跟隨引導(dǎo)線。
引導(dǎo)線腔5034具有匹配的直徑以緊靠推薦尺寸的引導(dǎo)線，從而在引導(dǎo)線8000和遠(yuǎn)端尖端5028的引導(dǎo)線腔5034之間存在微小的摩擦接合。遠(yuǎn)端尖端5028在其遠(yuǎn)端部分5032和其近端部分5030之間具有倒圓部分5036。這有助于防止鞘套5014在遠(yuǎn)端尖端5028上向遠(yuǎn)端滑動，從而將鞘套5014的方邊暴露于脈管，其可能導(dǎo)致對那里產(chǎn)生損傷。這提高了設(shè)備的“可推動性”。當(dāng)遠(yuǎn)端尖端5028遇到阻力時，它不允許鞘套5014位于其上從而暴露鞘套5014的方形切割邊緣。替代地，鞘套5014接觸遠(yuǎn)端尖端5028的倒圓部分5036，因此傳遞施加于遠(yuǎn)端尖端5028的力。遠(yuǎn)端尖端5028也具有近端錐形部分5038，其有助于引導(dǎo)遠(yuǎn)端尖端5028通過展開的支架7000而不具有可能抓住或懸吊在支架撐桿端部上的尖銳邊緣或腔內(nèi)徑中的其它不規(guī)則。
止動器5040接附到軸5012的遠(yuǎn)端部分5026，該止動器靠近遠(yuǎn)端尖端5028和支架7000。止動器5040可以由本領(lǐng)域公知的任何合適的材料制造，包括不銹鋼，它甚至更優(yōu)選地由高度不透射線的材料制造，例如鉑，金鉭，或不透射線的充填聚合物。止動器5040可以通過包括機(jī)械結(jié)合或粘合的任何合適方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法接附到軸5012。優(yōu)選地，止動器5040的直徑足夠大以與加載支架7000充分接觸并且不與鞘套5014摩擦接觸。如同隨后將要解釋的，在鞘套5014撤回以展開支架期間通過防止支架7000在鞘套5014中向近端移動，止動器5040有助于“推動”支架7000或在展開期間保持其相對位置。不透過射線的止動器5040也有助于在脈管中展開期間在靶損傷區(qū)域定位支架7000，其將在下面進(jìn)行描述。
支架床5042被定義為是在遠(yuǎn)端尖端5028和止動器5040之間的軸5012的部分(圖36)。支架床5042和支架7000同軸，從而包括支架床5042的軸5012的遠(yuǎn)端部分5026位于支架7000的腔中。由于存在于軸5012和鞘套5014之間的間隙，支架床5042與支架7000保持最小接觸。當(dāng)支架7000受到奧氏體相轉(zhuǎn)化溫度時，它通過在鞘套5014中在徑向方向向外移動而試圖恢復(fù)到其預(yù)設(shè)形狀。鞘套5014限制了支架7000，這將隨后進(jìn)行詳細(xì)描述。不透過射線的標(biāo)記物5044遠(yuǎn)離加載支架7000的遠(yuǎn)端而接附到軸5012，其可以由鉑，帶銥涂層的鉑，金鉭，不銹鋼，不透過射線的充填聚合物或本領(lǐng)域公知的任何其它合適的材料制造。
從圖36，37和44中可以看出，軸5012的主體部分5022由柔性的螺旋部件5024制造，其類似于封閉的螺旋或壓縮的彈簧。在支架7000的展開期間，壓縮力從止動器5040到路厄引導(dǎo)線接口5020的傳遞是保證展開精確性的重要因素。壓縮性更強(qiáng)的軸5012導(dǎo)致更不準(zhǔn)確的展開，這是因?yàn)楫?dāng)在熒光成像下觀察支架7000時未考慮軸5012的壓縮。然而，壓縮性更弱的軸5012通常具有更少的柔性，這可能減小裝置5010通過曲折脈管導(dǎo)航的能力。螺旋組件同時允許了柔性和對壓縮的抵抗力。當(dāng)裝置5010通過動脈導(dǎo)航時，軸5012未被壓縮，因此螺旋構(gòu)件5024自由地隨著輸送路徑彎曲。當(dāng)展開支架7000時，當(dāng)鞘套5014在封裝的支架7000上撤回時張力施加到鞘套5014上。由于支架7000是自膨脹的，因此它與鞘套5014接觸，該力沿著支架7000傳遞且傳遞到軸5012的止動器5040。這導(dǎo)致了軸5012受到壓縮力。當(dāng)這些發(fā)生時，螺旋構(gòu)件之間沒有間隙的柔性的螺旋構(gòu)件5024將該壓縮力從一個螺旋傳遞到另一螺旋。
柔性的螺旋構(gòu)件5024進(jìn)一步包括蓋5046，其適配在柔性的螺旋構(gòu)件5024上以幫助在彎曲和壓縮模式下抵抗螺旋構(gòu)件5024的扣住。蓋5046是擠塑聚合物管，其優(yōu)選地為能夠稍微延長以適應(yīng)柔性的螺旋構(gòu)件5024的彎曲但是不允許螺旋相互壓制的柔軟材料。蓋5046可以由許多合適的材料制造，包括Nylon和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共擠出物。該擠出物也接附到止動器5040上。柔性的螺旋構(gòu)件5024可以由本領(lǐng)域公知的許多材料制造，包括不銹鋼，鎳鈦諾和硬質(zhì)聚合物。在一個示例性實(shí)施例中，柔性的螺旋構(gòu)件5024由0.003英寸厚和0.010英寸寬的不銹鋼帶狀線制造。該線可以是圓形，或更優(yōu)選是扁平的，以減小柔性的螺旋構(gòu)件5024的外形。
鞘套5014優(yōu)選地是聚合物導(dǎo)管并具有終止于鞘套接口5050的近端5048(圖35)。當(dāng)支架7000處于圖36所示的未展開位置時，鞘套5014也具有遠(yuǎn)端5052，其終止于軸5012的遠(yuǎn)端尖端5028的近端5030。鞘套5014的遠(yuǎn)端5052包括沿其外表面布置的不透過射線的標(biāo)記物帶5054(圖35)。如同下面所說明的，當(dāng)標(biāo)記物帶5054靠近不透過射線的止動器5040時支架7000完全展開，從而向醫(yī)師表明現(xiàn)在可以安全地從身體移除輸送裝置5010。
如圖36中詳細(xì)所示，鞘套5014的遠(yuǎn)端5052包括擴(kuò)大部分5056。擴(kuò)大部分5056的內(nèi)外徑比靠近擴(kuò)大部分5056的鞘套5014的內(nèi)外徑更大。擴(kuò)大部分5056容納預(yù)加載的支架7000，止動器5040和支架床5042。外鞘套5014在擴(kuò)大部分5056的近端向近端變細(xì)為較小尺寸直徑。在申請日為1999年2月3日、序列號為No.09/243750的共同未決美國專利申請中完全闡述了該設(shè)計(jì)，其作為參考而包含于此。減小靠近擴(kuò)大部分5056的鞘套5014的外徑尺寸的特別優(yōu)點(diǎn)在于增加了輸送裝置5010和輸送裝置5010通過其放置的引導(dǎo)導(dǎo)管或鞘套之間的間隙。使用熒光鏡檢查法，在支架展開之前和之后，通過輸送裝置5010放置于引導(dǎo)導(dǎo)管中的引導(dǎo)導(dǎo)管或鞘套注入不透過射線的溶液，醫(yī)師將看到脈管中靶部位的圖像。由于通過遞減或減小緊靠擴(kuò)大部分5056的鞘套5014的外徑而增加了鞘套5014和引導(dǎo)導(dǎo)管之間的間隙，因此可以獲得更高的注入速度，從而為醫(yī)師提供了靶部位的更好成像。在支架展開之前和之后，鞘套5014的逐漸變細(xì)提供了不透過射線的流體的更高注入速度。
以前的自膨脹支架輸送系統(tǒng)遇到的問題在于支架嵌入到其放置于其中的鞘套中。參考圖45，該圖顯示了一種鞘套結(jié)構(gòu)，該鞘套結(jié)構(gòu)可以有效地用于基本上防止支架嵌入到鞘套中，同時提供了下面詳述的益處。如圖所示，鞘套5014包括至少兩層和優(yōu)選三層的復(fù)合結(jié)構(gòu)。外層5060可以由任何合適的生物相容材料形成。優(yōu)選地，外層5060由潤滑材料形成以易于插入和移出鞘套5014。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，外層5060包括諸如Nylon這樣的聚合物材料。內(nèi)層5062也可以由任何合適的生物相容材料形成。例如，內(nèi)層5062可以由多種聚合物形成，包括聚乙烯，聚酰胺或聚四氟乙烯。在一個優(yōu)選實(shí)施例中，內(nèi)層5062包括聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是一種潤滑材料，其使支架輸送更容易，從而防止對支架7000產(chǎn)生損傷。內(nèi)層5062也可以涂有另一種材料以增加其潤滑性，從而便于支架展開。也可以使用許多合適的生物相容材料。在一個示例性實(shí)施例中，可以使用硅酮基涂層。實(shí)際上，硅酮基涂層的溶液可以通過該裝置注入并允許在室溫下固化。所用的硅酮基涂層的量應(yīng)當(dāng)最小化，以防止涂層轉(zhuǎn)移到支架7000上。線增強(qiáng)層5064分別夾在外層5060和內(nèi)層5062之間。該線增強(qiáng)層5064可以采用許多構(gòu)造。在一個示例性實(shí)施例中，線增強(qiáng)層5064包括一種簡單的上下織物或編織樣式。用于形成線增強(qiáng)層5064的線可以包括任何合適的材料并且可以是任何合適的截面形狀。在所示的一個示例性實(shí)施例中，形成線增強(qiáng)層5064的線包括不銹鋼并且具有基本上圓形的截面。為了按其預(yù)期的目的起作用，如下詳細(xì)所述，該線具有0.002英寸的直徑。
組成鞘套5014的三個層5060，5062和5064共同地增強(qiáng)了支架展開。外層5060便于整個裝置5010的插入和移除。內(nèi)層5062和線增強(qiáng)層5064用于防止支架7000嵌入鞘套5014。諸如本發(fā)明的支架7000的自膨脹支架在給定溫度下趨向于膨脹到其預(yù)設(shè)直徑。當(dāng)支架試圖膨脹時，它施加向外的指向力并且可能嵌入到限制它臌脹的鞘套5014中。因此，線增強(qiáng)層5064對內(nèi)層5062提供徑向或環(huán)繞強(qiáng)度，從而對鞘套5014中支架7000的向外指向的徑向力產(chǎn)生足夠的阻力。也如上所述，內(nèi)層5062提供了摩擦表面的更低摩擦系數(shù)以減小展開支架7000所需的力(典型地在大約5-8磅的范圍)。線增強(qiáng)層5064也對鞘套5014提供了抗張強(qiáng)度。也就是說，線增強(qiáng)層5064為鞘套5014提供了更好的可推動性，即，將醫(yī)師在鞘套5014的近瑞位置施加的力傳遞到遠(yuǎn)端尖端5028的能力，這有助于在脈管系統(tǒng)中穿過非常狹窄的損傷導(dǎo)航。線增強(qiáng)層5064也為鞘套5014提供了更好的抗延伸和頸縮能力，該延伸和頸縮是在為了支架展開而撤回鞘套期間拉伸載荷產(chǎn)生的結(jié)果。
鞘套5014可以沿其整個長度或僅僅某些部分包括所有這三層，例如沿支架7000的長度。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，鞘套5014沿其整個長度包括所有這三層。
現(xiàn)有技術(shù)的自膨脹支架輸送系統(tǒng)并未使用線增強(qiáng)層。與氣囊可膨脹冠狀支架相比，由于典型的自膨脹支架的尺寸較大，因此輸送設(shè)備的直徑或外形必須也大。然而，盡可能小的輸送系統(tǒng)總是有利的。因此可取的是，該設(shè)備可以到達(dá)更小的脈管并且對病人造成更小的損傷。然而，如上所述，支架輸送裝置中薄增強(qiáng)層的優(yōu)點(diǎn)超過了稍微增加外形的缺點(diǎn)。
為了最小化線增強(qiáng)層對裝置5010外形的影響，線增強(qiáng)層5064的構(gòu)造可以進(jìn)行改進(jìn)。例如，這可以通過許多方式實(shí)現(xiàn)，包括改變編織的線距，改變線的形狀，改變線的直徑和/或改變所用線的數(shù)量。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，用于形成線增強(qiáng)層的線包括如圖46所示的基本上呈矩形的截面。在使用基本上呈矩形截面的線時，可以保持線增強(qiáng)層5064的強(qiáng)度特性，同時明顯減小輸送裝置的外形。在該優(yōu)選的實(shí)施例中，該矩形截面線具有0.003英寸的寬度和0.001英寸的高度。因此，以與圖45類似的方式編織線導(dǎo)致了線增強(qiáng)層5064的厚度減少50％，同時保持了與0.002圓形線相同的有益特性。扁平線可以包括任何合適的材料，優(yōu)選包括不銹鋼。
在另一示例性實(shí)施例中，輸送系統(tǒng)的鞘套可以在其內(nèi)表面上包括內(nèi)層或涂層，其在增加其潤滑性的同時基本上防止了支架嵌入其中。該內(nèi)層或涂層可以與圖45或46所示的鞘套一起使用或作為一種可選擇的方式來減小支架展開力。如下面將要更詳細(xì)描述的，給定涂層的厚度，輸送系統(tǒng)的整個外形將只會最小限度地被影響。除了增加鞘套的強(qiáng)度和使它更潤滑之外，涂層極其生物相容，這是很重要的，這是因?yàn)樗c血液接觸，雖然是至少短暫的接觸。
實(shí)際上，在該示例性的實(shí)施例中，硬質(zhì)和潤滑的涂層施加或附著到自膨脹輸送系統(tǒng)的鞘套的內(nèi)表面。該涂層具有許多優(yōu)于目前使用的自膨脹輸送系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)。例如，該涂層具有硬質(zhì)表面，所述支架對該表面施加徑向向外的指向力。如上所述，當(dāng)自膨脹支架被加載到輸送系統(tǒng)上時，它具有持續(xù)的向外的膨脹力。該持續(xù)的和較高的徑向向外的指向力可以迫使組成輸送系統(tǒng)的鞘套的聚合物材料蠕變并且使支架嵌入到聚合物表面中。當(dāng)用更大直徑的支架和隨后更大的徑向向外的指向力形成支架平臺時，該現(xiàn)象的出現(xiàn)將會增加。結(jié)果，因此嵌入增加了展開支架所需的力，這是由于它對輸送系統(tǒng)中支架的移動產(chǎn)生了機(jī)械阻力，從而阻礙了精確的展開和導(dǎo)致了對支架的潛在損壞。另外，該涂層是潤滑的，即，它具有低摩擦系數(shù)。如上所述，潤滑涂層用于進(jìn)一步減小展開支架所需的力，從而增加了醫(yī)師輸送和展開支架的便利性。這對于徑向力增加、外形增加或總直徑增加的更新更大直徑的支架設(shè)計(jì)和/或帶藥物/聚合物涂層的支架設(shè)計(jì)來說尤其重要。潤滑涂層對于帶藥物/聚合物涂層的支架尤其有利。因此，涂層用于防止支架在展開前嵌入輸送系統(tǒng)的鞘套中和減小鞘套和支架之間的摩擦，這兩者都將減小展開力。
各種藥物、試劑或化合物可以通過諸如支架這樣的醫(yī)療設(shè)備局部輸送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以由支架輸送以減少再狹窄、炎癥和凝血。用于將藥物、試劑或化合物固定到支架上的各種技術(shù)是已知的；然而，在輸送和定位期間將藥物、試劑或化合物保持在支架上是手術(shù)或治療成功的關(guān)鍵。例如，在支架的輸送期間藥物、試劑或化合物的除去可以潛在地導(dǎo)致設(shè)備的失靈。對于自膨脹支架，約束鞘套的撤回可以導(dǎo)致藥物、試劑或化合物脫離支架。因此，為了獲得諸如支架這樣成功的治療性醫(yī)療設(shè)備，該潛在問題的防止是重要的。
圖47顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實(shí)施例的軸和支架輸送系統(tǒng)經(jīng)改進(jìn)的鞘套的部分截面圖。如圖所示，涂層或材料的層5070附著或以其它方式接附到鞘套5014的內(nèi)周緣。如上所述，涂層或材料的層5070包括硬質(zhì)和潤滑物質(zhì)。在一個優(yōu)選實(shí)施例中，涂層5070包括熱解碳。由于其組合了高強(qiáng)度和優(yōu)秀的組織和血液相容性的優(yōu)點(diǎn)，熱解碳是一種公知的用于各種可植入醫(yī)療假體，并且最常用于心臟瓣膜的物質(zhì)。
熱解碳在可植入醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域的用途是其物理和化學(xué)特性的獨(dú)特組合的結(jié)果，包括化學(xué)惰性，各向同性，低重量，緊密度和彈性。熱解碳屬于特定的端層碳族，其類似于石墨的結(jié)構(gòu)。在石墨中，碳原子在平面六邊形陣列中以共價鍵連接，該六邊形陣列以較弱的層間鍵合互相疊加。在湍層碳中，疊加順序是紊亂的，在每層中都可能存在變形。層中的這些結(jié)構(gòu)變形造成了熱解碳的優(yōu)良延展性和耐久性。實(shí)際上，熱解碳的微觀結(jié)構(gòu)使材料耐久、結(jié)實(shí)和耐蝕。另外，熱解碳是高度抗血栓的，并具有與血液和軟組織的固有細(xì)胞生物相容性。
如圖36和37所示，熱解碳層5070可以沿鞘套5014的整個長度或僅僅靠近支架床5042淀積。在一個優(yōu)選實(shí)施例中，熱解碳層5070在支架床5042區(qū)域附著到鞘套5014。該熱解碳層5070可以使用許多已知技術(shù)淀積或附著到內(nèi)周緣，所述技術(shù)是兼容的或可用于包括鞘套5014的聚合物材料。熱解碳層5070的厚度這樣選擇，使得它防止或基本減小支架嵌入鞘套5014中的可能性，同時不減小鞘套5014的柔性或增大自膨脹支架輸送系統(tǒng)的外形。如上所述，鞘套具有柔性和可推動性對于在體內(nèi)曲折路徑中的導(dǎo)航是重要的。另外，常常期望減小經(jīng)皮輸送設(shè)備的外形。
如上所述，尤其對于血液接觸應(yīng)用，熱解碳表面被認(rèn)可具有生物相容性。然而，這對于支架輸送應(yīng)用僅具有極小的好處，這是因?yàn)榍侍?014中熱解碳層5070的位置僅僅最低限度地暴露于血液中，并且在體內(nèi)的時間僅僅足夠輸送支架。
熱解碳層5070可以以上述的多種方式附著到鞘套的腔。在一個示例性實(shí)施例中，熱解碳層5070可以直接附著到鞘套5014的腔。在另一個示例性實(shí)施例中，熱解碳層5070可以通過首先將它應(yīng)用至各種襯底，也利用公知的許多技術(shù)而間接被施加到鞘套5014的腔上。無論熱解碳層5070直接淀積到鞘套5014上或首先淀積在襯底上，都可以使用許多公知的技術(shù)，例如化學(xué)蒸汽淀積法。在化學(xué)蒸汽淀積法中，熱解碳在大約1000K到大約2500K的溫度范圍下從氣體碳?xì)浠衔锏矸e到合適的下部襯底上，例如碳材料，金屬，陶瓷以及其它材料。在這些溫度下，人們可以理解可能利用襯底的需要。任何合適的生物相容、耐久的和柔性的襯底都可以被使用并且利用諸如粘合這樣的公知技術(shù)附著到鞘套5014的腔。如上所述，外形和柔性是重要的設(shè)計(jì)特征；因此，應(yīng)當(dāng)考慮所選襯底材料的類型/或其厚度。特別需要注意的是，取決于淀積條件，包括溫度，類型，濃度和源氣體的流速以及下部襯底的表面積，熱解碳中可以存在多種不同的微觀結(jié)構(gòu)，例如各向同性，層狀，有核襯底和殘留氫的不同量。
可以將熱解碳層5070直接附著到鞘套5014或襯底上的其它技術(shù)包括脈沖激光切除淀積，射頻等離子體修飾，物理蒸汽淀積以及其它公知的技術(shù)。除了熱解碳之外，可以有利地提供類似特性的其它材料包括金剛石狀碳涂層，甲硅烷/硅玻璃狀表面和薄陶瓷涂層，諸如礬土，羥基磷灰石和氧化鈦。
在另一示例性實(shí)施例中，熱解碳層可以帶有如上簡述的受控有限多孔性而被應(yīng)用。該受控有限多孔性具有兩個不同的優(yōu)點(diǎn)。首先，如果支架具有熱解碳層5070，該多孔性可以用于減小接觸表面積，從而減少支架和鞘套5014的內(nèi)腔之間的摩擦。其次，諸如生物相容的油、蠟和粉末這樣的潤滑材料可以注入或浸漬到涂層的多孔表面，由此提供了潤滑材料的儲存腔，從而進(jìn)一步減小了摩擦系數(shù)。
圖35和36顯示了在其完全未展開位置的支架7000。這是當(dāng)裝置5010插入到脈管系統(tǒng)中和其遠(yuǎn)端導(dǎo)航到靶部位時的支架所處的位置。支架7000設(shè)置在支架床5042周圍和鞘套5014的遠(yuǎn)端5052。軸5012的遠(yuǎn)端尖端5028遠(yuǎn)離鞘套5014的遠(yuǎn)端5052。支架7000處于壓縮狀態(tài)并且與鞘套5014的內(nèi)表面摩擦接觸。
當(dāng)插入到患者中時，鞘套5014和軸5012在它們的近端通過Tuohy Borst閥5058互鎖在一起。這防止了軸5012和鞘套5014之間的任何滑動，這種滑動可能導(dǎo)致支架7000的過早展開或部分展開。當(dāng)支架100到達(dá)其靶部位并準(zhǔn)備展開時，Tuohy Borst閥5058打開，從而鞘套5014和軸5012不再互鎖在一起。
輸送裝置5010展開支架7000的方法最好參考圖39-43而進(jìn)行描述。在圖39中，輸送裝置5010已插入到脈管9000中，從而支架床5042在靶疾病部位。一旦醫(yī)師確定軸5012上指示支架7000端部的不透過射線的標(biāo)記帶5054和止動器5040充分地放置在靶疾病部位附近，醫(yī)生將打開Tuohy Borst閥5058。然后醫(yī)師可以握住軸5012的路厄?qū)Ь€接口5020，從而在將軸5012保持在固定位置。之后，醫(yī)師可以握住接附到鞘套5014近端的TuohyBorst閥5058，并且使它如圖40和41所示地向軸5012的近端滑動。止動器5040防止支架7000和鞘套5014一起向回滑動，從而當(dāng)鞘套5014向回移動時，支架7000被有效地“推”出鞘套5014的遠(yuǎn)端5052，或保持在相對于靶部位的位置。支架7000應(yīng)當(dāng)沿從遠(yuǎn)端到近端的方向展開，以使在病變脈管9000產(chǎn)生栓塞的可能性最小。如圖42所示，當(dāng)軸5014上的不透過射線的帶5054靠近不透過射線的止動器5040時，支架完全展開。裝置5010現(xiàn)在可以通過支架7000撤回和從患者移除。
圖36和43顯示了支架7000的優(yōu)選實(shí)施例，其可以與本發(fā)明結(jié)合使用。在圖36中示出了支架7000在其展開前的未膨脹的壓縮狀態(tài)。支架7000優(yōu)選地由超彈性合金如鎳鈦諾制成。最優(yōu)選地，支架7000由合金制成，該合金包括大約50.5％-60％(這里使用的這些百分比是指原子百分比)的Ni并且最優(yōu)選約55％的Ni，剩下的是Ti合金。優(yōu)選地，支架7000在體溫下具有超彈性，優(yōu)選地具有在大約21℃-37℃范圍內(nèi)的Af。支架的超彈性設(shè)計(jì)使它擠壓可恢復(fù)，如上所述，其可以用于許多不同應(yīng)用的脈管裝置的支架或框架。
支架7000是具有前和后開口端的管狀構(gòu)件，縱軸線在這兩端之間延伸。該管狀構(gòu)件具有圖30中的第一較小直徑，以用于插入到患者中和通過脈管導(dǎo)航，和第二較大的直徑，以用于在脈管的靶區(qū)域展開。該管狀構(gòu)件由多個在前和后端之間延伸的相鄰的箍7002形成。箍7002包括多個縱向的撐桿7004和多個連接相鄰撐桿的環(huán)7006，其中相鄰的撐桿在相對端連接從而形成大致S或Z形樣式。支架7000進(jìn)一步包括多個彎曲的連接件7008，其連接相鄰的箍7002。連接件7008在其與環(huán)的連接點(diǎn)連接相鄰的撐桿，所述連接點(diǎn)偏離環(huán)的中心。
上述的形狀有助于更好地通過支架分配應(yīng)變，當(dāng)支架彎曲時防止金屬之間的接觸，并使各部件、撐桿、環(huán)和連接件之間的開口尺寸最小化。撐桿、環(huán)和連接件設(shè)計(jì)的數(shù)量和性質(zhì)是確定支架的工作特性和疲勞壽命特性的重要因素。優(yōu)選地，每個箍具有24-36之間或更多的撐桿。支架優(yōu)選每箍的撐桿數(shù)和撐桿的長度(以英寸表示)之比超過200。撐桿的長度在壓縮狀態(tài)下平行于支架縱軸線進(jìn)行測量。
為了試圖使部件受到的最大應(yīng)變最小化，該支架利用將應(yīng)變分配到支架的比其它區(qū)域更不易失效的區(qū)域上的結(jié)構(gòu)形狀。例如，支架的一個脆弱區(qū)域是連接環(huán)的內(nèi)半徑。該連接環(huán)承受所有支架部件的大多數(shù)變形。該環(huán)的內(nèi)半徑將通常是支架上具有最高應(yīng)變的區(qū)域。由于它通常是支架上的最小半徑，因此該區(qū)域也是關(guān)鍵的。通常通過保持最大的可能半徑來控制應(yīng)力集中或使應(yīng)力集中最小化。類似地，我們希望最小化連接件上和連接件與環(huán)的連接點(diǎn)的局部應(yīng)變集中。實(shí)現(xiàn)它的一個方法是使用最大的可能半徑同時保持部件寬度，其與作用力一致。另一考慮是最小化支架的最大敞露區(qū)域。有效利用支架被從其上切斷的原始管增加了支架強(qiáng)度和其擋住栓塞材料的能力。
如上所述，具有聚合物和藥物、試劑和/或化合物組合的涂層的支架可以潛在地增加支架展開期間作用于支架的力。該力的增加又可以損壞支架。例如，如上所述，在展開期間，支架壓靠止動器以克服外部鞘套向回滑動的力。若使用更長的支架，例如超過200mm，那么鞘套撤回期間作用于支架端部的力可能過大并且可能潛在地導(dǎo)致對支架的端部或支架的其它部分產(chǎn)生損傷。因此，將力分配到支架更大區(qū)域上的支架輸送設(shè)備是有利的。
圖48顯示了支架輸送部分的經(jīng)改進(jìn)的軸5012。在該示例性實(shí)施例中，軸5012包括多個凸部5200。該凸部5200可以包括任何合適的尺寸和形狀，并且可以由任何合適的方式形成。該凸部5200可以包括任何合適的材料，包括形成軸5012的材料。凸部5200的數(shù)量也可以變化。實(shí)際上，凸部5200可以占據(jù)支架7000元件之間的敝露空間。所有的這些空間可以被填滿或選擇的空間可以被填滿。也就是說，凸部5200的樣式和數(shù)量優(yōu)選地由支架設(shè)計(jì)決定。在該示出的實(shí)施例中，凸部或突出5200布置成使得它們占據(jù)在相鄰的箍7002上的相鄰的環(huán)7006之間和連接件7008之間形成的空間。
凸部5200可以以許多方式形成。例如，凸部5200可以使用加熱的蛤殼式?；?qū)﹂_式鐵加熱沖模法形成。任一方法都允許包括突出的內(nèi)軸的低成本批量生產(chǎn)。
凸部5200的尺寸、形狀和樣式可以進(jìn)行改進(jìn)以適合任何支架設(shè)計(jì)。每個凸部5200的高度優(yōu)選地足夠大以補(bǔ)償存在于內(nèi)軸5012和外鞘套5014之間的微小間隙。軸5012上的凸部或突出5200的高度H應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地為至少大于軸5012的外徑IM(r)和鞘套5014的內(nèi)徑OM(r)之差減去設(shè)備或支架7000的壁厚WT。下面的等式表示了該關(guān)系H＞(OM(r)-IM(r))-WT例如，如果軸5012具有0.08英寸的外徑，鞘套5014具有0.1英寸的內(nèi)徑，支架7000的壁厚為0.008英寸，那么凸部或突出5200的高度為；H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008，或H＞0.002英寸特別需要注意的是凸部5200的高度應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地小于鞘套的半徑和軸的半徑之差，除非凸部5200是可壓縮的。
盡管每個凸部5200很小，但凸部5200的數(shù)量可以很大，并且每個凸部5200對支架7002的不同部分施加小的作用力，從而分配該力以展開支架7000和尤其防止在其近端對支架7000產(chǎn)生損傷。凸部5200也在支架7000加載到輸送系統(tǒng)期間保護(hù)支架7000。實(shí)際上，展開期間作用于支架7000的相同力在加載期間作用于支架7000。支架的縱向柔性使得需要支架在釋放或展開時以盡可能小的力作用于支架上，以保證可重復(fù)的縮短和精確的放置。實(shí)際上，優(yōu)選地，支架7000的縱向移動在展開期間被消除或基本上減少，從而消除或基本上減小支架的壓縮。若沒有凸部5200，當(dāng)支架7000被展開時，壓縮力將壓縮輸送系統(tǒng)以及支架7000。該壓縮能量將在展開時釋放，從而減小支架7000精確放置的機(jī)會和導(dǎo)致了支架“跳動”的可能性，若使用凸部5200，支架7000較少可能移動，從而消除或基本上減小了壓縮。
在另一示例性實(shí)施例中，一旦支架定位于輸送設(shè)備的軸上，支架可以被加熱和從外部加壓，從而在輸送系統(tǒng)的內(nèi)軸中制造鏡樣的印記。該印記具有三維表面，其允許鞘套撤回時支架保持在其位置。該三維印記可以單獨(dú)使用加熱、單獨(dú)加壓或使用獨(dú)立的設(shè)備來制造。
上述任何一種醫(yī)療設(shè)備可以用于將藥物、試劑或化合物局部輸送到不緊靠設(shè)備本身周圍的其它區(qū)域。為了避免全身藥物輸送帶來的潛在并發(fā)癥，本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備可以用于將治療試劑輸送到靠近醫(yī)療設(shè)備的區(qū)域。例如，帶雷帕霉素涂層的支架可以將雷帕霉素輸送到支架周圍的組織以及支架上游區(qū)域和支架下游區(qū)域。組織滲透的程度取決于許多因素，包括藥物、試劑或化合物，藥物的濃度和試劑的釋放速度。這同樣適用于帶涂層的吻合設(shè)備。
上述的藥物、試劑和/或化合物/攜帶體或載體組合物可以以多種方式配制。例如，它們可以使用附加的組分或成分來配制，包括各種賦形劑和/或藥方組分，從而影響可制造能力，涂層整體性，消毒能力，藥物穩(wěn)定性，和藥物釋放速度。在本發(fā)明的示例性實(shí)施例中，可以加入賦形劑和/或藥方組分以同時獲得快速釋放和長期釋放藥物洗脫曲線。這種賦形劑可以包括鹽和/或諸如酸/堿這樣的無機(jī)化合物，或緩沖組分，抗氧化劑，表面活性劑，多肽，蛋白，包括蔗糖、葡萄糖或/右旋糖的碳水化合物，諸如EDTA、谷胱甘肽這樣的螫合劑，或其它賦形劑或試劑。
特別需要注意的是，上述任何一種醫(yī)療設(shè)備可以帶有包括藥物、試劑或化合物的涂層或僅僅帶有不包含藥物、試劑或化合物的涂層。另外，整個醫(yī)療設(shè)備可以帶有涂層或部分設(shè)備帶有涂層。該涂層可以均勻或不均勻。該涂層可以不連續(xù)。
如上所述，許多藥物、試劑和/或化合物可以通過許多醫(yī)療設(shè)備局部輸送。例如，支架和吻合設(shè)備可以包含帶有藥物、試劑和/或北合物的涂層以治療各種疾病狀況和下面詳細(xì)描述的機(jī)體反應(yīng)。帶涂層或以其它方式包含治療劑量的藥物、試劑和/或化合物的其它設(shè)備包括上面簡單描述的支架移植物，和使用支架移植物的設(shè)備，例如用于治療腹主動脈瘤以及諸如胸主動脈瘤這樣的其它動脈瘤的設(shè)備。
如同其名稱所暗示的，支架移植物包括支架和接附于其上的移植物材料。圖24顯示了一個示例性支架移植物800。該支架移植物800可以包括任何類型的支架和隨后詳細(xì)描述的任何類型的移植物材料。在所示的示例性實(shí)施例中，支架802是自膨脹設(shè)備。典型的自膨脹支架包括互連撐桿的可膨脹網(wǎng)格或網(wǎng)狀構(gòu)造。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，網(wǎng)格例如通過激光切割由材料的整體管制造。
根據(jù)本發(fā)明，支架可以具有不同的構(gòu)造。例如，支架可以構(gòu)造成帶有撐桿或形成重復(fù)幾何形狀的類似結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地認(rèn)識到支架可以構(gòu)造成或適于包括某種特征和/或執(zhí)行某些功能，以及可以使用其它設(shè)計(jì)以提高該待征或功能。
在圖24所示的本發(fā)明的一個示例性實(shí)施例中，基體或支架802的撐桿可以構(gòu)造成至少兩個箍804，每個箍804包括形成菱形的許多撐桿806，其大約具有九個菱形。支架802可以進(jìn)一步包括Z形環(huán)808，其用于互相連接相鄰的箍。該Z形環(huán)808可以由許多交替的撐桿810形成，其中每個環(huán)具有54個撐桿。
支架802的內(nèi)或外表面可以覆蓋著或支持移植物材料。移植物材料812可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多材料制造，包括聚脂，Dacron，Teflon，聚氨酯多孔聚氨酯，硅酮，聚乙烯，對苯二酸酯，膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的共混物的織物或其它構(gòu)造。
移植物材料812可以具有各種構(gòu)造，以優(yōu)選地獲得預(yù)定的機(jī)械性質(zhì)。例如，移植物材料可以包含單線或多線織造和/或褶皺樣式，或者可以被打褶皺或不被打褶。例如，移植物材料可以構(gòu)造成平紋織物，緞紋織物，包括縱褶皺，間斷褶皺，環(huán)形或螺旋褶皺，徑向褶皺，或其組合?？蛇x擇地，移植物材料可以進(jìn)行針織或編織。在本發(fā)明的示例性實(shí)施例中，移植物材料被打褶，該褶皺可以連續(xù)或不連續(xù)。而且，該褶皺可以沿縱向，圓周向或它們的組合。
如圖24所示，移植物材料812可以包括多個沿其表面延伸的縱向褶皺814，其通常平行于支架移植物800的縱軸線。褶皺814允許支架移植物800在其中央周圍塌陷，當(dāng)它被輸送到患者時往往發(fā)生這種情況。這提供了較小外形的輸送系統(tǒng)，并且允許從那里受控地和一致地層開。據(jù)認(rèn)為該構(gòu)造使起皺和其它不規(guī)則形狀的發(fā)生最小化。在隨后膨脹時，支架移植物800呈其自然圓柱形狀，并且褶皺814均勻和對稱地打開。
另外，由于褶皺814指示了平行于縱軸線的方向，因此它們有助于方便支架移植物制造，并允許支架沿這些線接附到移植物，從而防止了接附之后移植物相對于支架的意外扭曲。將支架移植物800推出輸送系統(tǒng)所需的力也可以被減小，這是因?yàn)閮H僅移植物的褶皺邊緣與輸送系統(tǒng)的內(nèi)表面摩擦接觸。褶皺814的另一優(yōu)點(diǎn)在于血液傾向于通常均勻地在褶皺814的溝中凝結(jié)，由此阻礙了移植物表面上不對稱或大血塊的形成，從而減小了栓塞風(fēng)險。
如圖24所示，移植物材料812也可以包括一個或多個優(yōu)選為多個徑向的褶皺中斷816。該褶皺中斷816典型地大致為圓形并且垂直于縱軸線定向。褶皺中斷816允許移植物和支架在選擇點(diǎn)更好地彎曲。該設(shè)計(jì)提供了一種具有良好的褶皺能力和提高的抗紐結(jié)性的移植物材料。
上述的移植物材料可以被編織、針織或織造，并且可以是經(jīng)線或緯線針織的。如果該材料是經(jīng)線針織的，它可以帶有絲絨或毛巾樣表面；其被認(rèn)為加快了血塊的形成，從而促進(jìn)了支架移植物或支架移植物部件與周圍細(xì)胞結(jié)構(gòu)形成整體。
移植物材料可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多結(jié)構(gòu)或方法接附到支架或其它移植物材料，包括用諸如聚氨酯膠水這樣的粘合劑；聚偏乙烯氟化物，聚丙烯，Dacron或任何其它合適材料的多種傳統(tǒng)的縫線；超聲焊接；機(jī)械過盈配合；和U形釘。
支架802和/或移植物材料812可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物。在一個示例性實(shí)施例中，雷帕霉素可以使用上述的任何材料和過程附著到移植物材料812的至少一部分。在另一示例性實(shí)施例中，雷帕霉素可以附著到移植物材料812的至少一部分，并且肝素或其它抗血栓劑可以附著到支架802的至少一部分。使用該構(gòu)造，帶雷帕霉素涂層的移植物材料812可以用于最小化或基本消除平滑肌細(xì)胞增生，并且?guī)Ц嗡赝繉拥闹Ъ芸梢曰旧蠝p小血栓形成的機(jī)會。
使用的(一種或多種)特定聚合物取決于其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也可以影響(一種或多種)聚合物的選擇。如上所述，雷帕霉素可以使用上述的(一種或多種)聚合物和過程附著到支架材料812的至少一部分。在另一典型的實(shí)施例中，雷帕霉素或任何其它的藥物、試劑和/或化合物可以使用多種公知的技術(shù)直接包含到移植物材料812中。
還是在另一可選擇示例性實(shí)施例中，支架移植物可以由帶有夾在它們之間的移植物材料的兩個支架形成。圖25是支架移植物900的一個簡單圖示，其由內(nèi)支架902，外支架904和夾在它們之間的移植物材料906形成。支架902，904和移植物材料906可以由上述的同樣材料形成。與前面相同，內(nèi)支架902可以涂有諸如肝素這樣的抗血栓劑或抗凝血劑，而外支架904可以涂有諸如雷帕霉素這樣的抗增殖劑?？蛇x擇地，移植物材料906可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物，以及它們的組合，或者所有這三個元件可以涂有相同或不同的藥物、試劑和/或化合物。
還是在另一可選擇示例性實(shí)施例中，支架移植物設(shè)計(jì)可以改變以包括移植物套囊。如圖26所示，移植物材料906可以圍繞外支架904折疊以形成套囊908。在該示例性實(shí)施例中，套囊908可以加載有各種藥物、試劑和/或化合物，包括雷帕霉素和肝素。這些藥物、試劑和/或化合物可以使用上述的方法和材料或通過其它方法附著到套囊908。例如，這些藥物、試劑和/或化合物可以收集在套囊908中，并且移植物材料906起到擴(kuò)散屏障的作用，藥物、試劑和/或化合物通過該屏障洗脫。選擇的特定材料及其物理性質(zhì)將決定洗脫速度?？蛇x擇地，形成套囊908的移植物材料906可以如上所述地涂有一種或多種聚合物以控制洗脫速度。
支架移植物用于治療動脈瘤。動脈瘤是動脈壁的一層或多層的病態(tài)擴(kuò)張，通常由系統(tǒng)性膠原合成或結(jié)構(gòu)缺陷造成。腹主動脈瘤是一種在腹部主動脈的動脈瘤，通常位于或靠近兩個髂動脈中的一個或兩個或靠近腎動脈。動脈瘤常常在病變主動脈的腎下部分發(fā)生，例如，在腎的下方。胸主動脈瘤是在胸部主動脈中的動脈瘤。當(dāng)未進(jìn)行治療時，動脈瘤可能破裂，這通常導(dǎo)致快速的致死性出血。
動脈瘤可以按照它們的位置以及按照一個簇中動脈瘤的數(shù)量來分類或確定類型。典型地，腹主動脈瘤可以分為五種類型。I型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單擴(kuò)張。典型地，在I型動脈瘤中，在腎動脈和動脈瘤之間和在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是健康的。
IIA型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單擴(kuò)張。在IIA型動脈瘤中，在腎動脈和動脈瘤之間的主功脈是健康的，但在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是不健康的。也就是說，擴(kuò)張延伸到了主動脈分叉。IIB型動脈瘤包括三個擴(kuò)張。一個擴(kuò)張位于腎動脈和髂動脈之間。與IIA型動脈瘤相同，在腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是健康的，但在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是不健康的。另兩個擴(kuò)張位于主動脈分叉和外髂動脈與內(nèi)髂動脈之間的分叉之間的髂動脈中。在髂動脈分叉與動脈瘤之間的髂動脈是健康的。IIC型動脈瘤也包括三個擴(kuò)張。然而，在IIC型動脈瘤中，髂動脈中的擴(kuò)張延伸到髂動脈分叉。
III型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單擴(kuò)張。在III型動脈瘤中，腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是不健康的。也就是說，擴(kuò)張延伸到了腎動脈。
腹主動脈瘤破裂在美國目前是第十三大死亡原因。腹主動脈瘤的常規(guī)處理是手術(shù)旁路，將移植物放置到相關(guān)的或擴(kuò)張的區(qū)段。盡管使用合成移植物通過經(jīng)腹膜或腹膜后方法的切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但是它伴隨著顯著的風(fēng)險。例如，并發(fā)癥包括手術(shù)期間心肌缺血，腎衰竭，陽痿，腸缺血，感染，下肢缺血，麻痹性脊髓損傷，腸動脈瘺，和死亡。腹主動脈瘤的手術(shù)治療在無癥狀病人中具有5％總死亡率，在有癥狀病人中具有16％-19％的總死亡率，在腹主動脈瘤破裂的病人中具有高達(dá)50％的總死亡率。
除了高死亡率之外，傳統(tǒng)手術(shù)相關(guān)的缺點(diǎn)包括大手術(shù)傷口和腹腔的開口所帶來的長期恢復(fù)時間，難以將移植物縫合到主動脈，支持和增強(qiáng)移植物的現(xiàn)有血栓的損失，手術(shù)不適合于具有腹主動脈瘤的許多病人，以及在動脈瘤破裂之后在緊急場所進(jìn)行手術(shù)所遇到的問題。而且，在醫(yī)院中的典型恢復(fù)期在一至兩周，在家中的康復(fù)期在兩至三個月，如果發(fā)生并發(fā)癥，那么甚至更長。由于具有腹主動脈瘤的許多病人具有其它慢性疾病，例如，心臟、肺、肝和/或腎疾病，而且伴隨的事實(shí)情況是許多病人年齡較大，因此他們并非是適合手術(shù)的理想人選。
動脈瘤的發(fā)生并不限定于腹部區(qū)域。盡管腹主動脈瘤通常最常見，在主動脈的其它區(qū)域或其一個分支的動脈瘤也是可能的。例如，動脈瘤可能發(fā)生于胸主動脈。與腹主動脈瘤的情況相同，用于治療胸主動脈中的動脈瘤的公認(rèn)方法是手術(shù)修補(bǔ)，包括將動脈瘤段用假體設(shè)備替換。如上所述，該手術(shù)是主要的治療方法，其伴隨著高風(fēng)險并且具有高死亡率和發(fā)病率。
在過去的五年中，已經(jīng)進(jìn)行了關(guān)于研制諸如導(dǎo)管引導(dǎo)這樣的微創(chuàng)經(jīng)皮技術(shù)以用于治療特別是腹主動脈瘤這樣的動脈瘤的大量研究。脈管支架的發(fā)展促進(jìn)了該研究，所述脈管支架能夠并且已經(jīng)與標(biāo)準(zhǔn)的或薄壁移植物材料結(jié)合使用以用于產(chǎn)生支架移植物或內(nèi)移植物。微創(chuàng)治療的潛在優(yōu)點(diǎn)包括手術(shù)死亡率和發(fā)病率的減小和更短的住院期和重癥監(jiān)護(hù)期。
支架移植物或內(nèi)假體現(xiàn)在已被FDA批準(zhǔn)并且商用。該輸送過程典型地包括高級血管造影技術(shù)，該血管造影技術(shù)通過諸如股總動脈或支氣管動脈這樣的遠(yuǎn)距離動脈的手術(shù)切割獲得的脈管入口執(zhí)行。合適尺寸的導(dǎo)入器將被放置到引導(dǎo)線上。該導(dǎo)管和引導(dǎo)線通過動脈瘤，并且合適尺寸的導(dǎo)入器容納支架移植物，該支架移植物將沿著引導(dǎo)線前進(jìn)到合適的位置。支架移植物設(shè)備的典型展開需要撤回外鞘套并且用內(nèi)穩(wěn)定設(shè)備保持支架移植物的位置。多數(shù)支架移植物是自膨脹的；然而，可能需要諸如氣囊血管成形術(shù)這樣的附加血管成形手術(shù)來固定支架移植物的位置。支架移植物放置之后，可以獲得標(biāo)準(zhǔn)血管造影圖像。
由于上述設(shè)備典型地大于20F(3F＝1mm)的大直徑，因此動脈切開術(shù)閉合需要手術(shù)修補(bǔ)。一些過程可能需要附加的手術(shù)技術(shù)，例如腹下動脈栓塞形成，脈管結(jié)扎，或手術(shù)旁路，以充分地治療動脈瘤或保持血液流動到雙下肢。同樣，一些過程將需要附加的高級導(dǎo)管引導(dǎo)技術(shù)，例如血管成形術(shù)，支架放置，和栓塞形成，以便成功地排除動脈瘤和有效地控制泄漏。
盡管上述的內(nèi)假體代表對傳統(tǒng)手術(shù)技術(shù)的明顯改進(jìn)，仍需要改進(jìn)該內(nèi)假體，它們的使用方法和它們對于各種生物條件的適用性。因此，為了提供一種安全和有效的可選擇方法來治療包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤的動脈瘤，目前已知的內(nèi)假體及其輸送系統(tǒng)所具有的許多困難必須被克服。內(nèi)假體的使用受到的一個關(guān)注是內(nèi)泄漏和脈管系統(tǒng)的正常流體動力學(xué)的破壞的防止。使用任何技術(shù)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地能夠簡單地被定位和在需要時被重定位，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地提供高度的流體密封，和應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地被錨定以防止移動同時不干擾動脈瘤脈管和分支脈管中的正常血流。另外，使用該技術(shù)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地能夠被錨定、密封和保持在分叉脈管、曲折脈管、高度有角度脈管、部分病變脈管、鈣化脈管、畸形脈管、短脈管和長脈管中。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，內(nèi)假體應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地可延伸和可重構(gòu)，同時保持嚴(yán)密的和長期的流體密封和錨定位置。
該內(nèi)假體也應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地能夠使用導(dǎo)管、引導(dǎo)線和基本上不需要開口外科手術(shù)介入的其它設(shè)備來經(jīng)皮輸送。因此，導(dǎo)管中內(nèi)假體的直徑是重要的因素。尤其對于諸如胸主動脈這樣的更大脈管中的動脈瘤來說更是如此。
如上所述，一種或多種支架移植物可以用于治療動脈瘤。這些支架移植物或內(nèi)假體可以包括許多材料和構(gòu)造。圖27示出了用于治療腹主動脈瘤的一個示例性系統(tǒng)。該系統(tǒng)1000包括第一假體1002和兩個第二假體1004和1006，其以組合方式旁路通過動脈瘤1008。在該示出的示例性實(shí)施例中，系統(tǒng)1000的近端部分可以定位在動脈瘤1008的動脈上游的一部分1010內(nèi)，系統(tǒng)1000的遠(yuǎn)端部分可以定位在該動脈或諸如髂動脈1012和1014這樣的不同動脈的下游部分。
用于依據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)內(nèi)的假體典型地包括支撐體，支架或互連撐桿的網(wǎng)格，其限定內(nèi)部空間或腔，該腔具有開放的近端和開放的遠(yuǎn)端。該網(wǎng)格也限定了內(nèi)表面和外表面。網(wǎng)格的內(nèi)和/或外表面，或一部分網(wǎng)格可以覆蓋著或支持至少一種墊圈材料或移植物材料。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，假體可在膨脹或充氣位置和未膨脹或放氣位置之間移動，可移動到它們之間的任何位置。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，可取的是提供了一種僅僅從完全塌縮向完全展開移動的假體。在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，可取的是膨脹假體，然后使假體塌縮或部分塌縮。這種能力有利于醫(yī)師正確地定位或重定位假體。根據(jù)本發(fā)明，該假體可以是自膨脹的，或可以使用諸如氣囊之類的可充氣設(shè)備膨脹。
再次參考圖27，系統(tǒng)1000展開在腹主動脈的腎下頸1010中，其在該動脈分叉成第一和第二總髂動脈1012，1014的上游。圖27示出了定位在腎下頸1010的第一假體或支架墊圈1002；兩個第二假體1004，1006，其近端匹配地接合支架墊圈1002的近端部分，其遠(yuǎn)端延伸到總髂動脈1012或1014中。如圖所示，每個第二假體的主體形成通過動脈瘤1008位置的通道或流體流動路徑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，系統(tǒng)1000的部件限定了一個流體流動路徑，該路徑旁路通過動脈瘤所處的動脈部分。
第一假體包括支持密封材料或泡沫材料的支撐基體或支架，其至少一部分定位成通過生物流體流動路徑，即通過血流路徑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，第一假體，支架，和密封材料可徑向膨脹，并在該假體的近端部分和該假體的遠(yuǎn)端部分之間限定了中空空間。該第一假體也可以包括用于在動脈中定位和錨定該假體的一種或多種結(jié)構(gòu)，和用于將至少一個第二假體接合和固定在適當(dāng)位置的一種或多種結(jié)構(gòu)，例如旁路假體。
第一假體的支撐基體或支架可以由多種材料形成，可以構(gòu)造成多種形狀，并且它們的形狀和用途在本領(lǐng)域中是公知的。典型的現(xiàn)有技術(shù)的支架公開于美國專利4733665(Palmaz)；美國專利4739762(Palmaz)和美國專利4776337(Palmaz)，上述每個專利作為參考而包含于此。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，第一假體的支架是可塌縮的、柔性的，和自膨脹網(wǎng)格或基體，由諸如鎳鈦諾或不銹鋼這樣的金屬或合金制成。由不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可以通過以預(yù)定方式構(gòu)造不銹鋼來使之自膨脹，例如通過將它扭曲成編織構(gòu)造。更優(yōu)選地，該支架是支持密封材料的管狀框架。這里所用的術(shù)語管狀表示具有限定在其中延伸的中空空間或腔的一個或多個側(cè)壁的任何形狀；截面形狀可以通常為圓柱形，橢圓形，卵形，矩形，三角形或任何其它的形狀。而且，當(dāng)受到壓支架或假體的各種力時該形狀可以被改變或可變形。
由支架支持的密封材料或墊圈元件可以由多種材料形成，可以構(gòu)造成多種形狀，并且它們的形狀和用途在本領(lǐng)域中是公知的。根據(jù)本發(fā)明的這方面使用的材料公開于美國專利4739762(Palmaz)和美國專利4776337(Palmaz)，這兩個專利都作為參考包含于此。
密封材料或墊圈構(gòu)件可以包括任何合適的材料。典型的材料優(yōu)選地包括生物耐久的和生物相容的材料，包括但不限于開口泡沫材料和閉孔泡沫材料。典型的材料包括聚氨酯，聚乙烯，聚四氟乙烯；和其它多種聚合物材料，優(yōu)選地為織造的或針織的，其提供了柔性的結(jié)構(gòu)，例如Dacron。尤其優(yōu)選高度可壓縮的泡沫，優(yōu)選地保持卷曲的小型外形以利于更好地輸送。在壓縮狀態(tài)下該密封材料或泡沫優(yōu)選基本上不透血液。
該密封材料可以覆蓋支架的一個或多個表面，即可以沿內(nèi)壁或外壁或這兩者定位，并且優(yōu)選地延伸通過支架的近端或近端部分，該密封材料有助于阻止任何企圖在第一假體周圍，例如在第一假體和動脈壁之間，和在旁路假體在第一假體的腔中展開之后在一個或多個旁路假體周圍流動的血液(下面將詳細(xì)描述)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，密封材料伸展或覆蓋支架近端的一部分和沿著支架的外壁的至少一部分。
在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，可取的是覆蓋支架近端部分的密封材料部分包括一個或多個孔、口、點(diǎn)、狹縫、套筒、瓣、薄弱點(diǎn)、導(dǎo)向裝置或類似物，以用于定位引導(dǎo)線，用于定位諸如第二假體這樣的系統(tǒng)部件，和/或用于接合，優(yōu)選匹配地接合諸如第二假體這樣的一個或多個系統(tǒng)部件。例如，構(gòu)造成蓋或類似物并具有孔的密封材料可以部分地堵塞支架腔。
這些開口可以具有多種構(gòu)造，這主要取決于其用途。這些結(jié)構(gòu)促進(jìn)了一個或多個假體，優(yōu)選多個假體在第一假體中的正確并排放置，并且在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，該密封材料可以構(gòu)造成或適于幫助保持完全展開的系統(tǒng)或部件的特定形狀。而且，這些開口可以在假體的展開前存在，或作為展開過程的一部分形成于假體中。這些開口的各種功能從下面的描述中將變得明顯。在本發(fā)明的示例性實(shí)施例中，密封材料是具有單孔的泡沫蓋。
該密封材料可以通過多種接附到其的連接裝置的任何一種接附到支架上，所述連接裝置包括聚偏氟乙烯，聚丙烯，Dacron或其它任何合適材料的多種傳統(tǒng)的縫線。將密封材料接附到支架的其它方法包括粘合，超聲焊接，機(jī)械過盈配合和U形釘。
一個或多個標(biāo)記物可以可選地在遠(yuǎn)端和近端之間布置在支架中或支架上。優(yōu)選地，兩個或多個標(biāo)記物被規(guī)定尺寸和/或定位，以確定假體上的位置，或確定相對于吻合部件或其它系統(tǒng)部件的假體，或其一部分的位置。
第一假體典型地在動脈瘤的動脈通道上游展開，并用于打開和/或擴(kuò)張動脈，以正確地定位和錨定該系統(tǒng)的各種部件，并且與其它部件組合，密封系統(tǒng)或其部分以防止流體泄漏。例如，該密封假體可以在患者的腎下頸中在腹主動脈瘤和腎動脈之間展開，以幫助修補(bǔ)腹主動脈瘤。
圖27-29顯示了本發(fā)明的一個典型的密封假體。密封假體1002包括圓柱形或卵形自膨脹網(wǎng)格，支撐體，或支架1016，其典型地由多個互連的撐桿1018形成。支架1016限定了內(nèi)部空間或腔1020，該腔具有兩個開放端部，近端1022和遠(yuǎn)端1024。一個或多個標(biāo)記物1026可以可選地在近端1022和遠(yuǎn)端1024之間布置在支架中或支架上。
支架1016可以進(jìn)一步包括至少兩個但優(yōu)選八個(如圖28所示)間隔開的縱向腿1028。優(yōu)選地，腿從由撐桿1018形成的菱形的每個頂點(diǎn)1030延伸。至少一個腿但優(yōu)選地每個腿包括靠近其遠(yuǎn)端的凸緣1032，該凸緣允許支架1016在部分地或幾乎全部展開之后其可回收到它的輸送裝置中，從而它能夠翻轉(zhuǎn)或另外地重定位以更正確地對準(zhǔn)。
圖29顯示了覆蓋支架墊圈1002的近端1022的密封材料1034。在圖29所示的示例性實(shí)施例中，密封假體1002包括密封材料1034，該密封材料1034具有第一開口或孔1036和第二開口或狹縫1038。該墊圈材料至少覆蓋支架的內(nèi)部或外部的一部分，并且最優(yōu)選地基本上覆蓋支架的所有外部。例如，墊圈材料1034可以構(gòu)造成從近端1022向遠(yuǎn)端1024覆蓋支架1016，但是優(yōu)選地不覆蓋縱向腿1028。
該密封材料1034有助于在旁路假體1004和1006展開后(如圖27所示)阻礙任何企圖在它們周圍流動的血液和阻礙血液在支架墊圈1002自身附近流動。對于該實(shí)施例，密封材料1034是沿支架1016的外部和支架1016的內(nèi)部的至少一部分定位的可壓縮構(gòu)件或墊圈。
第二假體1004和1006可以包括諸如參照圖24所述的支架移植物，并且可以涂有上述的任何藥物、試劑和或化合物。也就是說，該支架和/或移植物材料可以使用上述任何聚合物和過程涂有上述任何藥物、試劑和/或化合物。支架墊圈1002也可以涂有上述任何藥物、試劑和/或化合物。也就是說，該支架和/或密封材料可以使用上述任何聚合物和過程涂有上述任何藥物、試劑和/或化合物。特別地，雷帕霉素和肝素是防止平滑肌細(xì)胞增生和血栓形成的重要因素。也可以使用其它藥物、試劑和/或化合物。例如促進(jìn)再內(nèi)皮化的藥物、試劑和/或化合物可以用于促進(jìn)假體結(jié)合到活體中。而且，栓塞材料可以包含到支架移植物中以減小內(nèi)泄漏的可能性。
特別需要注意的是，用于修補(bǔ)腹主動脈瘤的上述系統(tǒng)是該系統(tǒng)的一個例子。包括支架移植物的許多動脈瘤修補(bǔ)系統(tǒng)可以涂有合適的藥物、試劑和/或化合物及其它們的組合。例如，胸主動脈瘤可以以類似的方式被修補(bǔ)。不管動脈瘤的類型或其在活體中的位置如何，包括該修補(bǔ)系統(tǒng)的部件可以涂有關(guān)于支架移植物的上述的合適藥物、試劑和/或化合物。
與動脈瘤尤其是腹主動脈瘤的治療相關(guān)的困難在于內(nèi)泄漏。通常內(nèi)泄漏被定義為血液持續(xù)流出支架移植物的腔外部，但是在動脈瘤囊或用支架移植物進(jìn)行治療的相鄰脈管段內(nèi)。實(shí)際上，內(nèi)泄漏由兩個主要機(jī)制中的一個導(dǎo)致，其中每個機(jī)制都具有許多可能的形式。第一個機(jī)制涉及動脈瘤囊或脈管段的不完全密封或排斥。第二個機(jī)制涉及逆流。在該類型的內(nèi)泄漏中，由于來自開放的側(cè)支血管，尤其是腰動脈或腸系膜下動脈的逆流，進(jìn)入動脈瘤的血流被反向。甚至當(dāng)在支架移植物周圍獲得完全密封時該類型的內(nèi)泄漏也可能發(fā)生。由于支架移植物失效，例如移植物織物的撕裂，內(nèi)泄漏的產(chǎn)生也可能。
內(nèi)泄漏可以被分類。I型內(nèi)泄漏是在支架移植物近端或遠(yuǎn)端接附部位的移植物周圍泄漏。實(shí)際上，當(dāng)由于在支架移植物的端部不有效或不充分的密封導(dǎo)致形成持續(xù)的移植物周圍血流通道時，發(fā)生該類型的內(nèi)泄漏。I型內(nèi)泄漏可能有多種產(chǎn)生原因，包括支架移植物的尺寸不合適，支架移植物的移動，支架移植物的不完全膨脹和動脈腔的不規(guī)則形狀。II型內(nèi)泄漏是持續(xù)的側(cè)支血流從主動脈的開放分支進(jìn)入動脈瘤囊。實(shí)際上，動脈瘤囊中的壓力低于側(cè)支，從而導(dǎo)致逆向血流。II型內(nèi)泄漏的來源包括副腎動脈，睪丸動脈，腰動脈，骶中動脈，腸系膜下動脈和脊髓動脈。III型內(nèi)泄漏可以由腹主動脈瘤修補(bǔ)系統(tǒng)或諸如支架移植物的其部件的結(jié)構(gòu)失效導(dǎo)致。III型內(nèi)泄漏也可以由采用模塊部件的系統(tǒng)中接合處故障而導(dǎo)致。III型內(nèi)泄漏的來源包括撕裂，破裂或支架移植物織物中的孔，模塊部件的不合適尺寸和模塊部件的有限重疊。IV型內(nèi)泄漏是血流通過移植物材料本身。血流通過移植物材料的孔或通過織物中的小孔，將移植物材料接附到支架上的U形釘或縫線導(dǎo)致產(chǎn)生了上述的孔。通過所述孔的血流通常發(fā)生于高度多孔移植織物。V型內(nèi)泄漏或內(nèi)張力是動脈瘤囊的持續(xù)或反復(fù)的加壓，沒有任何放射學(xué)可探測的內(nèi)泄漏。V型內(nèi)泄漏的可能產(chǎn)生原因包括由血栓、高度多孔的移植物材料，或相鄰的主動脈腔傳遞的壓力。
存在許多用于上述每一個類型內(nèi)泄漏的治療選擇。特定的治療選擇主要取決于內(nèi)泄漏的產(chǎn)生原因并且該選擇并不總是成功。本發(fā)明涉及現(xiàn)有血管內(nèi)腹主動脈瘤修補(bǔ)系統(tǒng)或設(shè)備的改進(jìn)，例如這里所述的典型設(shè)備，希望其能夠消除或基本上減小內(nèi)泄漏的發(fā)生率。
該改進(jìn)包括用下述的促進(jìn)傷口恢復(fù)的藥物、試劑和/或化合物來對組成腹主動脈瘤修補(bǔ)系統(tǒng)的部件的至少一部分進(jìn)行涂層。例如，圖27所示的典型系統(tǒng)1000的各部分可以涂有一種或多種引起或促進(jìn)傷口恢復(fù)過程的藥物、試劑和/或化合物，從而減小或基本減小內(nèi)泄漏的風(fēng)險。尤其有利的是，對兩個第二假體1004和1006的端部和整個第一假體1002進(jìn)行涂層，這是因?yàn)檫@些區(qū)域最容易發(fā)生內(nèi)泄漏。然而，對整個支架移植物，即移植物材料和支架進(jìn)行涂層可以證明是有益的，這取決于內(nèi)泄漏的類型。由于使用目前可用的方法并非總是能夠阻止內(nèi)泄漏，根據(jù)本發(fā)明的局部輸送的傷口恢復(fù)試劑的使用可以用于有效地阻止或防止急性或慢性的內(nèi)泄漏。特別需要注意的是，本發(fā)明可以與任何腹主動脈瘤修補(bǔ)系統(tǒng)，或與可能發(fā)生內(nèi)泄漏的任何其它類型的移植物部件組合使用。本發(fā)明可以用于I、III、IV和V型內(nèi)泄漏。
正常的傷口恢復(fù)基本上發(fā)生在三個階段或期間，其具有某種程度的重疊。第一階段是細(xì)胞遷移和炎癥。該階段持續(xù)幾天。第二階段是成纖維細(xì)胞增殖2-4周，并帶有膠原合成。第三階段是傷疤的再塑，其典型地持續(xù)一個月到一年。第三階段包括膠原交聯(lián)和活性膠原更新。
如上所述，存在某些藥物、試劑和/或化合物，其可以通過修補(bǔ)系統(tǒng)局部輸送到修補(bǔ)部位，其促進(jìn)了傷口恢復(fù)，而這又可以消除或基本上減少內(nèi)泄漏的發(fā)生率。例如，傷口恢復(fù)早期膠原產(chǎn)量的增加導(dǎo)致了更大的傷口強(qiáng)度。因此，膠原可以與修補(bǔ)系統(tǒng)組合以增加傷口強(qiáng)度和促進(jìn)血小板積聚和血纖維蛋白形成。另外，某些生長因子可以與修補(bǔ)系統(tǒng)組合以促進(jìn)血小板積聚和血纖維蛋白形成以及增加傷口強(qiáng)度。
血小板衍生生長因子誘導(dǎo)有絲分裂并且是血清中用于結(jié)締組織生長的主要促細(xì)胞分裂劑。血小板因子4是血小板釋放的蛋白，其通過中和肝素而促進(jìn)凝血。血小板衍生生長因子和血小板因子4在炎癥和修補(bǔ)中是重要的。它們對于人體單核細(xì)胞，中性白細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞具有活性。轉(zhuǎn)化生長因子β是多肽激素或生物因子復(fù)合物家族的一部分，其由機(jī)體產(chǎn)生以用于控制骨髓產(chǎn)生的血細(xì)胞的生長、分裂和成熟。轉(zhuǎn)化生長因子β在組織和血小板中被發(fā)現(xiàn)，其公知地用于刺激體內(nèi)移植的傷口腔中總蛋白，膠原和DNA含量。已表明與膠原組合的轉(zhuǎn)化生長因子β在傷口恢復(fù)中極其有效。
每當(dāng)血塊開始形成時就會在身體中發(fā)生一系列反應(yīng)。這些反應(yīng)的主要引發(fā)劑是被稱為組織因子/VIIa復(fù)合物的酶系統(tǒng)。因此，組織因子/VIIa可以用于促進(jìn)血塊形成并因此增強(qiáng)傷口恢復(fù)。已知用于引發(fā)血栓形成的其它試劑包括凝血酶，血纖維蛋白，纖溶酶原激活劑引發(fā)劑、二磷酸腺苷和膠原。
與修補(bǔ)系統(tǒng)的各種部件組合的這些藥物、試劑和/或化合物的使用可以用于通過血塊的形成和傷口恢復(fù)來消除或基本上減小內(nèi)泄漏的發(fā)生率。
包括系統(tǒng)1000的部件的該支架和/或移植物材料可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物。上述的藥物、試劑和/或化合物可以使用任何上述的材料和過程附著到一部分部件或所有部件。例如，該藥物、試劑和/或化合物可以包含到聚合物基質(zhì)中或直接附著到該系統(tǒng)的部件的各個部分。
所用的特定的(一種或多種)聚合物取決于其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也影響(一種或多種)聚合物的選擇。
如上所述，可以涂有各種藥物、試劑和/或化合物的其它可植入的醫(yī)療設(shè)備包括外科U形釘和縫線。這些醫(yī)療設(shè)備可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物以治療各種病癥和/或最小化或基本上消除機(jī)體對設(shè)備植入的反應(yīng)。
圖30示出了不帶涂層的或裸露的外科U形釘3000。該U形釘3000可以由具有指定應(yīng)用所需的強(qiáng)度要求的任何合適的生物相容性材料形成。通常，外科U形釘包括不銹鋼。圖31示出了包括多個通孔3002的外科U形釘3000的示例性實(shí)施例，所述通孔優(yōu)選地包含上述的一種或多種藥物、試劑和/或化合物。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以在帶有或不帶有聚合物混合物的情況下注入到通孔3002中。例如，在一個示例性實(shí)施例中，通孔3002的尺寸可以這樣規(guī)定，使得該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接注入其中并且基于通孔3002的尺寸以特定的速度洗脫。在另一個示例性實(shí)施例中，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以與用于控制洗脫速度的合適的聚合物混合，并注入或加載到通孔3002中。在又一可選擇示例性實(shí)施例中，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以注入或加載到通孔3002中，然后用聚合物將其覆蓋以控制洗脫速度。
圖32示出了外科U形釘3000的示例性實(shí)施例，其包括基本覆蓋其整個表面的涂層3006。在該實(shí)施例中，所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以使用許多公知的技術(shù)直接附著到U形釘3000上，上述公知的技術(shù)包括噴灑或浸漬，或者所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以混合或包含至聚合物基質(zhì)中，然后附著到U形釘3000。可選擇地，所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接附著到U形釘3000的表面，然后擴(kuò)散屏障可以應(yīng)用于該層一種或多種藥物、試劑和/或化合物上。
盡管許多藥物、試劑和/或化合物可以與外科U形釘3000結(jié)合使用以治療各種病癥和/或減小或基本上消除機(jī)體對U形釘3000植入的反應(yīng)，但在一個優(yōu)選實(shí)施例中，該外科U形釘3000涂有抗增殖劑。這種設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)在于抗增殖劑涂層可以起到預(yù)防新內(nèi)膜增生的作用。如上所述，新內(nèi)膜增生常常發(fā)生在身體受到損傷的部位，例如吻合部位，并發(fā)生在組織之間或組織和移植物之間，其常常是在增生發(fā)生的部位。通過使用包括抗增殖劑的U形釘，新內(nèi)膜增生的發(fā)生率可以顯著地減小或消除。
雷帕霉素是公知的抗增殖劑，其可以用于外科U形釘3000之上或之內(nèi)并且可以包含到任何上述的聚合物材料中。使用雷帕霉素的附加效果在于其抗炎癥作用。該雙重作用不僅用于減少新內(nèi)膜增生而且用于減少炎癥。這里所用的雷帕霉素包括雷帕霉素，西羅莫司，依維莫司及所有類似物，衍生物和結(jié)合FKBP12的結(jié)合物，以及其它親免素，并具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性，包括抑制MTOR。
在本發(fā)明的又一可選擇示例性實(shí)施例中，外科U形釘3000可以由諸如聚合物材料這樣的材料制造，其包含所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物。無論特定的實(shí)施例，可以按照上述控制一種或多種藥物、試劑和/或化合物的洗脫速度。
現(xiàn)在參考圖33，其顯示了縫線材料4000的一部分。該縫線4000可以包括通常用于制造可吸收或不可吸收縫線的任何合適的材料。如圖所示，縫線4000包括一種或多種藥物、試劑和/或化合物的涂層4002。與外科U形釘3000上的涂層相同，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接應(yīng)用到縫線4000或者它可以混合或包含到聚合物基質(zhì)中，然后再附著到縫線4000。也如上所述，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以附著到縫線4000，然后擴(kuò)散屏障或頂涂層可以附著到該一種或多種藥物、試劑和/或化合物上以控制洗脫或釋放速度。
圖34顯示了滲有一種或多種藥物、試劑和/或化合物4004的縫線材料4000的一部分。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接滲入到縫線材料4000中，包含到聚合物基質(zhì)中，然后再滲入縫線材料4000中?？蛇x擇地，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以滲入縫線材料4000，然后用聚合物材料將其覆蓋。
在又一可選擇示例性實(shí)施例中，縫線4000可以由諸如包含一種或多種藥物、試劑和/或化合物的聚合物材料的材料形成。例如，該一種或多種藥物、試劑/或化合物可以混合到聚合物基質(zhì)中，然后被擠出和/或通過浸漬法來形成以形式縫線材料。
所用的特定的(一種或多種)聚合物取決于其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也影響聚合物的選擇。雷帕霉素可以與聚(偏二氟乙烯)/六氟丙烯一起使用。
醫(yī)療設(shè)備引入到活體尤其是活體的脈管系統(tǒng)中引起了活體反應(yīng)。典型地醫(yī)療設(shè)備所提供的益處遠(yuǎn)超出任何與活體反應(yīng)相關(guān)的并發(fā)癥。內(nèi)皮化是一種使合成材料制造的設(shè)備更具有血液相容性的優(yōu)選方式或手段。內(nèi)皮是形成所有血管內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞的單層。內(nèi)皮調(diào)節(jié)血液和周圍組織之間的交換，并由基底膜(即細(xì)胞外基質(zhì))包繞，該細(xì)胞外基質(zhì)將上皮細(xì)胞層和包括脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞的其它細(xì)胞類型與結(jié)締組織分隔開。
內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋或排列在整個血管系統(tǒng)，包括心臟、動脈、靜脈、毛細(xì)血管和它們之間的任何物質(zhì)的內(nèi)表面上，內(nèi)皮細(xì)胞控制物質(zhì)的通過和白細(xì)胞運(yùn)輸進(jìn)出血流。盡管更大的血管包括多層不同的組織，但是最小的血管基本上由內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜形成。內(nèi)皮細(xì)胞具有很高的能力來改變或調(diào)整它們的數(shù)量和排列以適合局部要求。實(shí)際上，如果不是由于內(nèi)皮細(xì)胞增殖和再塑，血管/組織生長和修復(fù)的網(wǎng)狀系統(tǒng)是不可能實(shí)現(xiàn)的。
即使在成人活體中，所有血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞保持細(xì)胞分裂和遷移的能力。例如，如果靜脈或動脈的一部分由于損傷或病變而缺少了內(nèi)皮細(xì)胞，那么相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞增殖并遷移到受影響的區(qū)域以覆蓋暴露表面。內(nèi)皮細(xì)胞不僅修復(fù)缺少內(nèi)皮細(xì)胞的區(qū)域，而且它們能夠產(chǎn)生新的血管。另外，與本發(fā)明直接相關(guān)，新形成的內(nèi)皮細(xì)胞將覆蓋可植入醫(yī)療設(shè)備，包括支架和其它類似設(shè)備。
如上所述，內(nèi)皮化是一種使合成材料制造的設(shè)備更血液相容的手段，因此更適合于活體。對于某些醫(yī)療設(shè)備在脈管系統(tǒng)中任何地方的引入，一個目標(biāo)是減少醫(yī)療設(shè)備的血栓形成。這是設(shè)備特異性的，例如某些醫(yī)療設(shè)備可能需要形成血栓以用于恢復(fù)和固定。因此，這些特殊醫(yī)療設(shè)備的內(nèi)皮化是優(yōu)選的。自體內(nèi)皮細(xì)胞的來源是重要的，因此優(yōu)選增殖步驟來獲得足夠的細(xì)胞以覆蓋醫(yī)療設(shè)備的整個暴露表面而不考慮醫(yī)療設(shè)備設(shè)計(jì)的復(fù)雜性。因此，優(yōu)選的是對該醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行涂層或提供一些局部手段來引入化學(xué)藥物、試劑、藥物、化合物和/或生物元件，以促進(jìn)或增殖在移植部位的內(nèi)皮細(xì)胞。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實(shí)施例，諸如支架這樣的可植入腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備可以用任何上述方式和選擇性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子VEGF一起附著。血管內(nèi)皮生長因子及其各種相關(guān)的同系物可以通過這里所述的任何方法直接附著到任何這里所示的和所述的醫(yī)療設(shè)備上。例如，VEGF可以包含到聚合物基質(zhì)中或直接附著到醫(yī)療設(shè)備上。
促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞激化的其它因子包括成纖維細(xì)胞生長因子家族的成員。加速細(xì)胞遷移的各種試劑可以增加內(nèi)皮化，包括上調(diào)整合蛋白的試劑。一氧化氮可以促進(jìn)內(nèi)皮化。另外，促血管生成劑也刺激內(nèi)皮化。
可選擇地，該醫(yī)療設(shè)備可以由這樣的材料制造，該材料的物理材料性質(zhì)促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞朝設(shè)備遷移。實(shí)際上，由于活體產(chǎn)生了內(nèi)皮細(xì)胞，因此吸引內(nèi)皮細(xì)胞的任何材料或涂層都是優(yōu)選的。
本領(lǐng)域所公知的，諸如聚合物這樣的生物相容材料的外涂層的應(yīng)用可以用于控制治療劑量的藥物、試劑和/或化合物或其組合從諸如支架基底涂層這樣的醫(yī)療設(shè)備基底涂層洗脫。該基層通常包括一種或多種藥物、試劑和/或化合物的基質(zhì)和諸如聚合物這樣的生物相容材料。洗脫的控制由外涂層材料提供的物理屏障，化學(xué)屏障，或物理屏障和化學(xué)屏障的組合產(chǎn)生。當(dāng)外涂層材料充當(dāng)物理屏障時，洗脫由外涂層的厚度變化來控制，由此改變藥物、試劑和/或化合物從基層基質(zhì)擴(kuò)散出來的擴(kuò)散路徑長度。實(shí)際上，基層基質(zhì)中的該藥物、試劑和/或化合物通過外涂層中的間隙擴(kuò)散。因此，外涂層越厚，擴(kuò)散路徑越長，反過來，外涂層越薄，擴(kuò)散路徑越短。特別需要注意的是，基層和外涂層厚度都可以由醫(yī)療設(shè)備的預(yù)期總外形來限制。為了充當(dāng)化學(xué)屏障，外涂層優(yōu)選地包括與藥物、試劑和/或化合物更不相容的材料以基本上防止或減緩擴(kuò)散，或者為與基層基質(zhì)更不相容的材料以提供藥物、試劑和/或化合物在釋放前必須通過的化學(xué)屏障。特別需要注意的是，藥物、試劑和/或化合物的濃度將影響擴(kuò)散速度；不過，如這里所述的，藥物、試劑和/或化合物的濃度由所需的治療劑量規(guī)定為某個范圍。
在一個示例性實(shí)施例中，諸如支架這樣的醫(yī)療設(shè)備可以使用聚合物材料，所述材料主要充當(dāng)化學(xué)屏障以用于控制雷帕霉素從支架洗脫。這里所用的雷帕霉素包括雷帕霉素，西羅莫司，依維莫司及其所有類似物，衍生物和結(jié)合FKBlP的結(jié)合物，以及其它親免素，并具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性，包括抑制mTOR。在該示例性實(shí)施例中，該涂層包括基層藥物、試劑和/或化合物和帶有外涂層的聚合物基質(zhì)，該外涂層僅包括聚合物。該外涂層聚合物和基層聚合物是不能混合的或不相容的，從而產(chǎn)生化學(xué)屏障。然而，與包括完全相同的聚合物或包含不同比率的相同組分的聚合物的基層和外涂層進(jìn)行比較。盡管主要的控制機(jī)制是化學(xué)屏障，外涂層也提供了有限的物理屏障，這將在隨后進(jìn)行描述。
在該示例性實(shí)施例中，基層可以包括任何合適的含氟聚合物，而外涂層可以包括任何合適的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在優(yōu)選的實(shí)施例中，基層藥物、試劑和/或化合物/聚合物基質(zhì)包括如上詳細(xì)所述的共聚物聚偏二氟乙烯共六氟丙烯(PVDF/HFP)。用于該示例性基層實(shí)施例的該共聚物包括與六氟丙烯共聚的偏二氯乙烯，比例為60wt％的偏二氟乙烯和40wt％的六氟丙烯。如上所述，外涂層聚合物可以包括任何合適的丙烯酸脂或甲基丙烯酸酯。在優(yōu)選的實(shí)施例中，外涂層聚合物包括聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不可混合的或不相容的聚合物，當(dāng)使用公知技術(shù)使它們混合和從溶液中沉淀時，它們將經(jīng)歷相分離。正是這種不相容性使得丙烯酸聚合物的外涂層充當(dāng)諸如雷帕霉素這樣的藥物、試劑和/或化合物從基層基質(zhì)釋放的化學(xué)屏障(主要機(jī)制)和物理屏障(次要機(jī)制)。
PVDF/HFP基層和BMA外涂層的組合具有優(yōu)于其它組合的許多優(yōu)點(diǎn)，包括耐久性增加，潤滑性增加和洗脫速度控制增強(qiáng)。PVDF/HFP是一種柔性的聚合物。柔性的聚合物使醫(yī)療設(shè)備涂層更耐久，這是因?yàn)楫?dāng)支架或其它設(shè)備受到變形時它們傾向于移動或讓步。聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA是一種更具有熱塑性而非更彈性的聚合物，因此比PVDF/HFP更硬。更硬的聚合物意味著更硬的表面，而更硬的表面是更潤滑的表面。在如上所述的設(shè)備輸送和展開期間聚合物外涂層的潤滑性是重要的。潤滑涂層在典型地需要回收輸送鞘套的自膨脹支架的輸送中尤其有益。如果該涂層不潤滑，輸送鞘套的回收可能移動其中包含藥物、試劑和/或化合物的涂層的位置。潤滑涂層對于氣囊可膨脹支架也有好處，其中展開期間支架/氣囊分離也可能移除涂層。與含氟聚合物結(jié)合使用的丙烯酸聚合物是優(yōu)良的上述化學(xué)和物理屏障，因此增強(qiáng)了洗脫速度控制。
盡管該示例性實(shí)施例中的涂層可以用于這里所述的多種可植入醫(yī)療設(shè)備，然而下面所述的示例性涂層實(shí)施例與鎳-鈦?zhàn)耘蛎浿Ъ芙Y(jié)合使用。
現(xiàn)在參考圖49，其顯示了多個含氟聚合物/含氟聚合物和含氟聚合物/丙烯酸涂層配方的體內(nèi)藥物釋放曲線。該體內(nèi)過程涉及評估雷帕霉素洗脫支架的洗脫特性，其中該支架帶有用于基層和外涂層的多個聚合物涂層配方。豬是被確定為用于血管內(nèi)支架研究的動物種類，并且被有關(guān)的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于該研究。該體內(nèi)研究利用Sus Scrofa種類豬和約克夏種豬中的公豬。可從Cordis公司獲得的S.MA.R.TTM支架被放置到髂動脈和股動脈中，可從Cordis公司獲得的PALMAZGENESISTM支架被放置到腎動脈，可從Cordis公司獲得的CYPHERTM支架被放置到冠狀動脈中。在第2、4和8天的每個對三分之一豬實(shí)施安樂死，取出支架和周圍脈管并分析藥物含量。
圖49中所示的數(shù)據(jù)表示體內(nèi)雷帕霉素從帶涂層的S.M.A.R.TTM的釋放，如這里所述的，該支架是20毫米長的鎳-鈦支架。在每個PVDF/HFP基層中雷帕霉素與聚合物的重量比例是30/70，而在聚丙烯共乙烯醋酸/聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)(EVA/BMA)基層中是33/67。曲線4902表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有167微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4904表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有350微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為85/15)外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4906表示涂有EVA/BMA和雷帕霉素基層(33％EVA，33％BMA和33％雷帕霉素)并帶有350微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4908表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有150微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4910表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有350微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4912表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有490微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。
從圖49中所表示的數(shù)據(jù)可以理解雷帕霉素從不同涂層組合的洗脫釋放速度。由于基層和外涂層的化學(xué)性質(zhì)相同，因此帶有PVDF/HFP外涂層的PVDF/HFP基層提供了藥物洗脫的較小物理屏障和極小的化學(xué)屏障。由于EVA/BMA藥物基質(zhì)和BMA外涂層化學(xué)性質(zhì)的相容性，因此EVA/BMA基層上的BMA外涂層提供了物理屏障。BMA外涂層提供了對于洗脫的稍大的有效屏障，這是因?yàn)榛鶎踊|(zhì)(EVA/BMA)和外涂層(僅有BMA)化學(xué)性質(zhì)的不同。然而，由于不相容的聚合物化學(xué)性質(zhì)所產(chǎn)生的化學(xué)屏障，在PVDF/HFP基層基質(zhì)和BMA外涂層中觀察到對雷帕霉素洗脫的最大屏障。然而即使在化學(xué)屏障中，外涂層厚度或密度的改變?nèi)匀粚λ幬锵疵摦a(chǎn)生附加程度的物理屏障，從而導(dǎo)致了同時提供化學(xué)和物理屏障來控制藥物化合物釋放的涂層系統(tǒng)，如曲線4908，4910和4912所示。
根據(jù)本發(fā)明的利用不相容的聚合物化學(xué)性質(zhì)與外涂層不同的厚度相結(jié)合的思想利用了通常被視為具有負(fù)面效果的化學(xué)不相容性來獲得期望的效果。如曲線4912所示，3天的最大洗脫釋放基本上小于50％，而如曲線4902所示，對于PVDF/HFP基層和PVDF/HFP外涂層，三天的最大洗脫釋放基本上大于75％。
盡管這里示范了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)共聚物和BMA聚合物的特定例子，但是該原理可以應(yīng)用于含氟聚合物家族中的任何聚合物與丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸和聚(烷基)甲基)丙烯酸酯)家族中的任何聚合物組合。
參考圖50，其相對于圖49顯示了上述同樣的含氟聚合物/丙烯酸涂層配方的體外藥物釋放曲線。在體外實(shí)驗(yàn)過程中，該支架暴露于連續(xù)表面活性介質(zhì)流中24小時。暴露于介質(zhì)導(dǎo)致了藥物、試劑和/或化合物(在該例中是雷帕霉素)從支架洗脫。介質(zhì)流被引導(dǎo)通過紫外/可見光的分光光度計(jì)，從支架洗脫的雷帕霉素濃度被確定為時間的函數(shù)?；卺尫诺睦着撩顾叵鄬τ诳偹幬锖康牟糠诌M(jìn)行計(jì)算，總藥物含量由來自同批次支架上藥物含量分析確定。
體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果類似于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。實(shí)際上，曲線5002，5004，5006，5008，5010，5012的驗(yàn)證再次表明，由于不相容的聚合物化學(xué)性質(zhì)所產(chǎn)生的化學(xué)屏障和由更厚的外涂層產(chǎn)生的物理屏障，如曲線5012所示，在PVDF/HFP基層基質(zhì)和BMA外涂層中觀察到對雷帕霉素洗脫的最大屏障。
也需要引起注意的是，涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)基層基質(zhì)和BMA外涂層的支架比涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)基層基質(zhì)和PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)外涂層的支架更耐久。
洗脫治療藥物、試劑和/或化合物的帶有涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備的設(shè)計(jì)需要平衡許多設(shè)計(jì)因素。例如，涂層加入到可植入醫(yī)療設(shè)備改變了設(shè)備的外形，而這又可能影響設(shè)備輸送。更具體而言，在支架上加上涂層增加了支架的直徑，而這又可能使輸送更加困難。因此，優(yōu)選的是最小化涂層的厚度同時增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度可以增加其進(jìn)入周圍組織或血流的洗脫速度。增加洗脫速度又會過早地耗盡該藥物、試劑和/或化合物。因此，本發(fā)明提供了一種機(jī)制，由此藥物、試劑和/或化合物濃度可以增加，而同時保持控制洗脫速度和保持較小的外形。實(shí)際上，在該雙層方法中由外涂層提供的化學(xué)和物理屏障提供了一種增加藥物、試劑和/或化合物濃度的手段，如果優(yōu)選地，可以保持較小的外形，如果優(yōu)選地，可以保持對洗脫速度的更準(zhǔn)確控制。
另外，需要強(qiáng)調(diào)該多層的重要性；多層聚合物方法具有單層方法所不能提供的耐久性，柔性和潤滑性方面的優(yōu)點(diǎn)。
血管疾病包括那些影響含血管區(qū)域的疾病。例如，狹窄是生物體(例如人)的動脈腔管變窄或壓縮，通常是由于動脈粥樣硬化/冠心病(CHD)而引起。再狹窄是在經(jīng)皮干預(yù)諸如血管成形術(shù)和支架后重新出現(xiàn)的狹窄。再狹窄的潛在機(jī)制包括由血管反沖、負(fù)性血管重塑、血栓形成和新內(nèi)膜增生所產(chǎn)生的組合影響。已知?dú)饽已艹尚涡g(shù)之后的再狹窄主要是由于血管重塑和新內(nèi)膜增生而引起，并且支架后的再狹窄主要是由新內(nèi)膜增生引起。
狹窄和再狹窄的治療不同。由CHD引起的狹窄經(jīng)常影響生活的質(zhì)量，并可能導(dǎo)致中風(fēng)、心臟病發(fā)作、突然死亡以及肢體喪失或由狹窄引起的肢體功能喪失。血管的再通也可能是需要的，以治療那些患有狹窄和再狹窄疾病的個體。冠狀動脈旁路可以被用于置換心臟血管并恢復(fù)正常的血液流動。在其他情況下，可以進(jìn)行氣囊血管成形術(shù)以增加受損區(qū)域的腔尺寸。總之，這些治療解決了與狹窄有關(guān)的問題，但它們也可能產(chǎn)生再狹窄問題，其可能引起重新出現(xiàn)心臟綜合癥和死亡。而且，這些治療在本質(zhì)上不是根治性的，并因此通常不被使用直到出現(xiàn)重大疾病進(jìn)展。
一種類型的狹窄是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化影響中和大動脈，并且其特征在于侵入動脈腔的斑狀、內(nèi)壁變厚，并且在最嚴(yán)重的形式下，引起阻塞。動脈粥樣硬化斑塊包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外脂質(zhì)、平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織基質(zhì)的堆積。動脈粥樣硬化的最早損傷就是脂肪斑紋，其進(jìn)化成覆蓋動脈的纖維性斑塊。動脈粥樣硬化的血管已經(jīng)減小了心臟收縮的擴(kuò)張和反常波傳播。動脈粥樣硬化的治療通常定位在其并發(fā)癥，例如心律失常、心臟病、腎衰竭、中風(fēng)和外周動脈閉塞。
更具體地，動脈粥樣硬化是動脈的增厚和增硬，并且通常被認(rèn)為其由諸如膽固醇這樣的脂肪物質(zhì)，細(xì)胞廢物，炎癥細(xì)胞，鈣和其它物質(zhì)在動脈的內(nèi)層或內(nèi)膜的逐漸堆積而導(dǎo)致。這些物質(zhì)的累積又可以刺激受影響動脈壁中的細(xì)胞產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步堆積的另外物質(zhì)。
動脈粥樣硬化是緩慢的、復(fù)雜的疾病過程，其典型地從兒童時代開始，并且隨著個體年齡的增長而發(fā)展。發(fā)展的速度可以受到多種因素的影響，包括血液膽固醇濃度，糖尿病，肥胖，身體不活動，高血壓和吸煙。該累積通常被稱為斑塊并且可以增大足以明顯減少通過受影響動脈的血流。
實(shí)際上，上述各種物質(zhì)的沉淀以及由此導(dǎo)致的另外的細(xì)胞物質(zhì)或成分的增殖顯著地增大了內(nèi)膜，而這又減少了受影響動脈腔的截面積，而這又減小了供應(yīng)一個或多個器官的氧氣。該沉淀或斑塊也可以破裂并形成血栓，該血栓能夠完全堵塞受影響動脈中的血流或者脫落并栓塞在身體的另一部分。如果發(fā)生這些事件中的任意一個，當(dāng)受影響的動脈注入心臟時個體將患上心肌梗塞，當(dāng)受影響的動脈向腦部供血時個體將患上中風(fēng)。如果受影響的動脈向肢體或附肢供血時可以導(dǎo)致壞疽。
如上所述，傳統(tǒng)知識認(rèn)為，心肌梗死是由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的嚴(yán)重堵塞產(chǎn)生。動脈中脂質(zhì)的沉積增加和隨起的組織反應(yīng)導(dǎo)致了受影響的一個或多個動脈的狹窄，而這又可以導(dǎo)致心絞痛和最終的冠狀動脈堵塞，心臟性猝死或血栓性中風(fēng)。然而，最近的研究導(dǎo)致了對動脈粥樣硬化理解的改變?，F(xiàn)在的研究人員相信至少一些冠狀動脈疾病是一種炎癥過程，其中炎癥導(dǎo)致斑塊累積或發(fā)展和破裂。通常被稱為易損斑塊的傾向于破裂的這些斑塊本質(zhì)上并不堵塞受影響的一個或多個動脈的血流，而是與膿腫非常相似，它們可以混入到動脈壁中從而難以被檢測。實(shí)際上，這些易損斑塊不能通過傳統(tǒng)的血管造影術(shù)和/或熒光透視法被看到，并且它們通常不引起缺血癥狀。然而，如隨后所述，用于確定易損斑塊存在的技術(shù)正在提高。
由于多種原因，這些所謂的易損斑塊更可能腐蝕或破裂，從而產(chǎn)生栓塞和暴露的利于形成血栓的組織表面。因此，現(xiàn)在已接受的觀點(diǎn)是急性心肌梗塞，心臟性猝死和血栓性中風(fēng)的主要原因是由于導(dǎo)致血栓形成的易損動脈粥樣硬化斑塊的破裂。因比，這些易損斑塊比其它斑塊更危急生命，并且是高達(dá)60％一80％的心臟病發(fā)作的原因。
具體而言，不穩(wěn)定或易損斑塊是在動脈粥樣硬化血管中形成的炎癥性血管損傷。易損斑塊具有活躍性炎癥，細(xì)胞增生和不同程度的腔阻塞的特征。在形態(tài)學(xué)上，易損斑塊包括與疊加在脂質(zhì)核上的脈管腔接觸的纖維蓋和微孔細(xì)胞材料。與產(chǎn)生缺血癥狀的長期穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊損傷通常不產(chǎn)生堵塞。由于這個原因，它們不容易被檢測到。
易損斑塊的標(biāo)志是活躍性炎癥并帶有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤，主要是T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致蛋白水解酶的生成，該蛋白水解酶本質(zhì)上消化纖維蓋的壁，從而引起斑塊不穩(wěn)定和逐漸斑塊破裂。斑塊破裂將脂質(zhì)核中非常容易形成血栓的材料暴露于血流，從而導(dǎo)致堵塞性血栓的快速形成。如上所述，破裂的易損斑塊是急性冠狀動脈和大腦綜合癥的主要原因。這些包括不穩(wěn)定心絞痛，心肌梗塞，Q波和非Q波心肌梗塞，腦中風(fēng)和暫時性腦缺血。也就是說，破裂的易損斑塊在心血管發(fā)病率和死亡率中占有明顯比例。
由于目前可用的檢測易損斑塊的有效技術(shù)的缺乏，易損斑塊的治療通常僅僅在斑塊破裂和臨床癥狀已產(chǎn)生之后開始。目前正在研究的檢測技術(shù)包括精確磁共振成像，在發(fā)炎過程產(chǎn)生熱的前提下測量動脈壁溫度的熱傳感器，彈力傳感器，血管內(nèi)超聲，光學(xué)相干的斷層攝影術(shù)，造影劑，和近紅外線和紅外線。由于開發(fā)出更好的診斷方法以在易損斑塊損傷破裂前鑒別它們，就能夠在危險的臨床癥狀產(chǎn)生前治療離散的損傷。然而易損斑塊的治療優(yōu)選地如下所述。
在活性易損斑塊中存在兩個主要生理過程，即發(fā)炎和脂類堆積和代謝。發(fā)炎是一個延續(xù)過程，其包括纖維蓋的發(fā)炎和產(chǎn)生易破裂的蓋。脂類代謝是活性的脂質(zhì)池或核的形成，該脂質(zhì)池或核包括易受破裂影響的柔軟的血膽固醇過多的脂質(zhì)材料。發(fā)炎過程是易損斑塊疾病的急性期，而脂類代謝是慢性期。
設(shè)計(jì)成保持脈管能力和包括多層涂層結(jié)構(gòu)的支架或其它支撐體結(jié)構(gòu)可以用于有效地治療易損斑塊，其中所述涂層結(jié)構(gòu)包括用于治療發(fā)炎和脂類代謝過程的一種或多種治療試劑、藥物和/或化合物。在一個示例性實(shí)施例中，包括具有兩層釋放剖面的涂層的支架可以用于治療急性和慢性期的易損斑塊。例如，諸如皮質(zhì)類固醇，非甾類抗炎劑，乙酰水楊酸，撲熱息痛和布洛芬這樣的抗炎癥治療藥物可以包含到涂層結(jié)構(gòu)中以用于“快速釋放”和用更短的總持續(xù)時間治療急性期易損斑塊疾病，降脂劑或脂類調(diào)節(jié)劑可以包含至涂層結(jié)構(gòu)中以用于“緩慢釋放”和用更長的總持續(xù)時間治療慢性期易損斑塊疾病。支架/藥物結(jié)構(gòu)可以使用多種不可再吸收或可再吸收聚合物以控制，調(diào)節(jié)和/或優(yōu)化輸送外形從而獲得優(yōu)化的生理效果。也就是說，特定的治療藥物和/或化合物輸送外形可以與支架結(jié)合使用以治療所有形式的易損斑塊，例如快速釋放抗炎藥物、試劑和/或化合物，從而治療纖維蓋的發(fā)炎破裂，和緩慢釋放降脂或脂類調(diào)節(jié)藥物、試劑和/或化合物，從而影響易損斑塊脂質(zhì)池的尺寸和組成。
該支架可以包括任何合適的支撐體結(jié)構(gòu)，包括由不銹鋼或其它金屬合金構(gòu)造的氣囊可膨脹支架，和/或由鎳鈦諾或其它形狀記憶合金構(gòu)造的自膨脹支架。可選擇地，該支架可以由非金屬材料制造，例如陶瓷和/或聚合物，其可以是生物可降解的。該生物可降解的支架可以起到臨時支撐體的作用并且在數(shù)天或數(shù)周到數(shù)月和數(shù)年的時間范圍內(nèi)逐漸溶解。該支架可以安裝到輸送導(dǎo)管上并且如上述治療再狹窄那樣通過血管腔經(jīng)皮輸送到易損斑塊損傷部位。如上所述，該支架設(shè)計(jì)成保持脈管開放同時也提供了對薄弱或可能薄弱的纖維蓋的結(jié)構(gòu)支撐并且防止其破裂。該支架也提供了一種用于防止損傷進(jìn)一步擴(kuò)侵的手段。
近來的研究已經(jīng)揭示了不同性別的激素可能對血管的功能具有不同的影響。例如，在心血管病中的性別差異很大程度上歸因于雌激素對女性的保護(hù)作用；絕經(jīng)前女性具有較低的冠狀心臟病發(fā)生率。特別是，雌激素對脂質(zhì)外形具有公知的有利影響。更重要的是，雌激素可能直接影響血管的反應(yīng)性，其是動脈硬化癥的重要成分。近來的流行病學(xué)研究顯示激素取代療法(HRT)可以在絕經(jīng)后女性中減小冠狀動脈疾病的風(fēng)險。更具體地，許多流行病學(xué)研究表明雌激素取代療法(ERT)可以保護(hù)絕經(jīng)后女性的心肌。這些激素療法的有利作用也可以應(yīng)用于男性。不幸地是，由于雌激素可能對女性的子宮和乳腺造成高增生作用以及對男性造成女性化的作用，雌激素的全身應(yīng)用具有局限性。
這些有利影響的機(jī)制可能是多方面的。已知雌激素可有利地改變導(dǎo)致動脈粥樣化的脂質(zhì)外形，并且也可能對血管壁具有直接作用。雌激素可能對脈管系統(tǒng)具有快速和長期的作用，包括局部產(chǎn)生凝結(jié)和溶血纖因子、抗氧化劑以及產(chǎn)生其它影響血管的分子，諸如一氧化氮和前列腺素，所有的這些都是公知的可影響血管疾病的發(fā)展。
試驗(yàn)性的工作表明雌激素也可以直接或通過男性和女性中的雌激素受體作用于內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞。這似乎對動脈粥樣硬化過程的多個步驟具有抑制作用。相對于干涉性的心臟病學(xué)而言，雌激素似乎抑制了氣囊對血管壁損傷的反應(yīng)。雌激素可以修復(fù)并加速體外和體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞生長。早期的內(nèi)皮細(xì)胞整合修復(fù)可能通過增加一氧化氮的可利用性而有助于減少對損傷的反應(yīng)。這接著可以直接抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。在試驗(yàn)性的研究中，雌激素已經(jīng)顯示出可抑制平滑肌細(xì)胞響應(yīng)于氣囊損傷的增殖和遷移。也已經(jīng)證明雌激素可抑制外膜的成纖維細(xì)胞遷移，其可能接著對負(fù)性重塑具有影響。
因此，除了這里描述的藥物之外，局部或區(qū)域給藥雌激素、雷帕霉素和/或其組合可以被用于治療或穩(wěn)定易損斑塊損傷。這里所用的雌激素應(yīng)當(dāng)包括17β-雌二醇(在化學(xué)上描述為1，3，5(10)-estradien-3，17β-二醇，化學(xué)表達(dá)式為C18H24O2)，具有雌激素活性的17β-雌二醇的合成或天然類似物或衍生物，或17β-雌二醇的生物活性代謝物，諸如2-甲氧基雌二醇。17β-雌二醇為一種在機(jī)體自身內(nèi)產(chǎn)生的天然雌激素。因此，當(dāng)局部、區(qū)域或全身給藥17β-雌二醇時，應(yīng)當(dāng)沒有生物相容性問題。
17β-雌二醇通常被視為最有效的雌激素。通常知道絕經(jīng)前女性比其她的個體具有較低的冠狀心臟病發(fā)病率并且這些女性產(chǎn)生較高水平的17β-雌二醇。17β-雌二醇已經(jīng)被稱為一種天然的血管保護(hù)劑，提供了通過許多細(xì)胞機(jī)制介導(dǎo)的血管保護(hù)作用。已經(jīng)確定17β-雌二醇可以在血管損傷后抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)再內(nèi)皮化并恢復(fù)正常的內(nèi)皮功能。此外，已知17β-雌二醇具有多態(tài)性即以多種不同的方式出現(xiàn)的能力、抗動脈粥樣化性、抗炎性和抗氧化性。
因此，17β-雌二醇可以與雷帕霉素一起用于治療易損斑塊。可以通過兩種治療試劑的組合作用來治療易損斑塊，它們通過不同的機(jī)制協(xié)同發(fā)揮作用，以減小平滑肌細(xì)胞增生、發(fā)炎和動脈硬化癥。
與支架結(jié)合使用的一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物任選地防止新內(nèi)膜增生，該新內(nèi)膜增生通常發(fā)生于支架術(shù)中并且如上詳細(xì)描述的可能導(dǎo)致再狹窄和設(shè)備失靈。另外，同樣或另外的治療藥物、試劑和或化合物優(yōu)選地通過減少局部發(fā)炎和防止纖維蓋的進(jìn)一步腐蝕而穩(wěn)定或鈍化損傷。該一種或多種治療藥物、試劑和/或化合可以輸送到施加于支架撐桿或嵌入形成支架本身的材料的聚合物基質(zhì)涂層，并且可以在預(yù)定的期間釋放到脈管壁，并優(yōu)選地利用上面簡述的雙曲線釋放速度。
在治療血管損傷后的再狹窄和治療易損斑塊中，除了如這里所述的各種藥物、試劑和/或化合物的局部輸送之外，有利的是提供各種藥物、試劑和/或化合物的區(qū)域輸送。區(qū)域輸送的藥物、試劑和/或化合物與局部輸送相同或不同。這里所用的區(qū)域輸送應(yīng)當(dāng)表示輸送到大于局部輸送設(shè)備覆蓋區(qū)域的區(qū)域，所述局部輸送設(shè)備如這里所公開的，包括支架和其它可植入醫(yī)療設(shè)備。例如，輸注導(dǎo)管可以用于將預(yù)定治療劑量或劑量范圍的一種或多種藥物、試劑和/或化合物給藥到靠近堵如狹窄性或易損斑塊損傷這樣的疾病部位的多個部位。實(shí)際上，該一種或多種藥物可以靠近損傷或遠(yuǎn)離損傷給藥，或直接給藥到損傷中，或它們的任何組合。該一種或多種藥物可以以多種方式給藥，包括外膜輸注。劑量和輸注部位的數(shù)量取決于多種因素，包括藥物、試劑和/或化合物的類型，藥物、試劑和/或化合物的擴(kuò)散特性和身體中待治療的區(qū)域。事實(shí)上，該藥物、試劑和/或化合物被輸注到靠近和/或遠(yuǎn)離損傷的外膜組織以及損傷周圍的外膜組織，然后從輸注部位徑向和縱向分布。
如這里所述的，帶藥物涂層的支架可以用于治療和/或防止再狹窄和易損斑塊。該支架可以涂有這里所述的多種藥物或藥物的組合。例如，單獨(dú)或組合的雷帕霉素可以從支架或其它可植入醫(yī)療設(shè)備局部輸送。在該示例性實(shí)施例中，同樣或不同的藥物也可以通過基于導(dǎo)管的設(shè)備區(qū)域輸送。實(shí)際上，基于導(dǎo)管的設(shè)備可以用于輸送與局部輸送設(shè)備相關(guān)的或完全不同的附加量的一種或多種藥物。藥物的區(qū)域輸送是有利的，這由于多種原因，包括更高的劑量和更廣的覆蓋面積。另外，某些藥物在可注入形式下可以比溶解或懸浮在聚合物涂層中更有效。而且，藥物治療可以針對患者個體而進(jìn)行改變。
除了雷帕霉素之外，可以區(qū)域輸送以用于治療易損斑塊的其它藥物包括諸如阿司匹林和塞來考昔的非甾類抗炎劑，諸如雌激素的甾類劑，諸如曲格列酮的代謝劑，和諸如依諾肝素，普羅布考，水蛭素和apo-Al-MII.ANO的抗凝血劑。因此，這些藥物可以單獨(dú)使用或與雷帕霉素組合使用。
許多基于導(dǎo)管的設(shè)備可以用于區(qū)域藥物輸送。在一個示例性實(shí)施例中，該藥物輸送設(shè)備包括用于介入手術(shù)的微制造手術(shù)設(shè)備或微型針。該設(shè)備是可從加利福尼亞州San Leandros的EndoBionies公司獲得的EndoBionics MicroSyringeTM輸注導(dǎo)管，并且可以具有下述特征。
該微型針基本垂直于脈管(動脈或靜脈)壁被插入，以盡可能地消除對病人的損傷。直到該微型針位于輸注部位后，其被恰當(dāng)?shù)囟ㄎ唬沟盟粫闷浼舛瞬羷潉用}或靜脈壁。具體而言，該微型針在接附到導(dǎo)管的執(zhí)行器或鞘套的壁中保持封閉，從而它在介入期間不會傷害病人或在操作期間不會傷害醫(yī)師。當(dāng)?shù)竭_(dá)輸注部位時，執(zhí)行器沿脈管的移動中止，控制該執(zhí)行器以使該微型針基本上垂直于脈管的中軸線向外穿刺，所述脈管例如為導(dǎo)管插入到其中的脈管。
如圖72A-73B所示，微制造手術(shù)設(shè)備7210包括具有執(zhí)行器主體7212a和中心縱軸線7212b的執(zhí)行器7212。該執(zhí)行器主體或多或少地形成具有開口或狹縫7212d的C形輪廓，該開口或狹縫基本上沿該C形輪廓長度延伸。如下面詳細(xì)所述，當(dāng)該執(zhí)行器在其未啟動狀態(tài)時(收攏狀態(tài))，顯型針7214位于執(zhí)行器主體中，如圖72B所示。當(dāng)該執(zhí)行器在被操作成在其啟動狀態(tài)時(展開狀態(tài))，該微型針移出執(zhí)行器主體，如圖73B所示。
該執(zhí)行器可以在其近端7212e和遠(yuǎn)端7212f分別被治療導(dǎo)管7220的前端7216和末端7218封住。該導(dǎo)管末端用作通過使用不透過射線的涂層或標(biāo)記物將執(zhí)行器定位在血管中的裝置。該導(dǎo)管末端也在該執(zhí)行器的遠(yuǎn)端7212f形成密封。該導(dǎo)管的前端在該執(zhí)行器的近端7212e提供了必要的相互連接(流體的，機(jī)械的，電的或光的)。
保持環(huán)7222a和7222b分別位于執(zhí)行器的遠(yuǎn)端和近端。導(dǎo)管末端連接到保持環(huán)7222a，而導(dǎo)管前端連接到保持環(huán)7222b。所述保持環(huán)由10-100微米的細(xì)的、相當(dāng)硬的材料，例如聚對二甲苯(C、D或N型)，或金屬，例如鋁，不銹鋼，金，鈦或鎢制造。所述保持環(huán)在執(zhí)行器的每端形成剛性的基本上為C形的結(jié)構(gòu)。該導(dǎo)管可以連接到保持環(huán)，例如通過對焊，超聲焊接，聚合物整體封裝，或諸如環(huán)氧樹脂這樣的粘合劑。
執(zhí)行器主體進(jìn)一步包括位于保持環(huán)7222a和7222b之間的中心可膨脹部分7224。該可膨脹部分7224包括當(dāng)激活流體供應(yīng)該區(qū)域時用于快速膨脹的內(nèi)開放區(qū)域7226。中心部分7224由細(xì)的半剛性或剛性可膨脹材料制造，例如聚合物，例如聚對二甲苯(C，D或N型)，硅酮，聚氨酯或聚酰亞胺。在啟動時，中心部分7224可膨脹，其有些類似于氣囊設(shè)備。
當(dāng)激活流體應(yīng)用到開放區(qū)域7226時，中心部分能夠經(jīng)受高達(dá)大約100大氣壓的壓力。制造中心部分的材料由剛性或半剛性材料，這是因?yàn)楫?dāng)激活流體從開放區(qū)域7226去除時，中心部分基本返回其初始構(gòu)造和方向(未啟動狀態(tài))。因此，從這點(diǎn)上來說，中心部分與本身沒有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的氣囊很不相同。
執(zhí)行器的開放區(qū)域7226連接到從導(dǎo)管前端延伸到執(zhí)行器近端的輸送通道，管或流體路徑7228。激活流體通過該輸送管供應(yīng)給開放區(qū)域。該輸送管可以由Teflon或其它惰性塑料構(gòu)造。激活流體可以是鹽溶液或不透過射線的染料。
微型針7214可以靠近中心部分7224的中間布置。然而，如下所述，這不是必要的，尤其當(dāng)使用多個微型針時。該微型針附著到中心部分的外表面7224a。該微型針通過諸如氰基丙烯酸酯這樣的粘合劑附著到表面7224a?？蛇x擇地，該微型針可以通過金屬或聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)7230連接到表面7224a，該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)本身通過粘合劑附著到表面7224a。該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以由例如鋼或尼龍制造。
該微型針包括尖端7214a和柄7214b。該微型針尖端能夠提供插入邊緣或點(diǎn)。該柄7214b可以是中空的并且該尖端可以具有出口7214c，該出口允許藥物或藥品輸注到患者體內(nèi)。然而，該微型針不需要是中空的，它可以被構(gòu)造成類似于神經(jīng)探針以完成其它任務(wù)。如圖所示，該微型針大致垂直地從表面7224a延伸。因此，如所述的，該微型針將基本上垂直于其被插入的脈管或動脈的軸線運(yùn)動，以允許直接穿刺或破壞脈管壁。
該微型針進(jìn)一步包括藥物或藥品供應(yīng)通道，管或流體路徑7214d，其使微型針與導(dǎo)管前端合適的流體相互連接的流體連通。該供應(yīng)管可以與柄7214b整體地形成，或者它可以作為單獨(dú)的元件形成，其隨后例如通過諸如環(huán)氧樹脂這樣的粘合劑連接到柄。
針7214可以是30號或更小的鋼針?？蛇x擇地，該微型針可以由聚合物，其它金屬，金屬合金或半導(dǎo)體材料制作。例如，該針可以由聚對二甲苯、硅酮或玻璃制造。
在使用中，導(dǎo)管7220通過動脈或靜脈插入并且在患者的諸如靜脈7232這樣的脈管系統(tǒng)中移動，直到到達(dá)特定的靶區(qū)域7234，如圖74所示。導(dǎo)管7220可以沿事先插入到患者體內(nèi)的引導(dǎo)線7236前進(jìn)，這在基于導(dǎo)管的傳統(tǒng)介入過程中是公知的?？蛇x地，導(dǎo)管7220也可以跟隨事先插入的包圍引導(dǎo)線的引導(dǎo)管(未示出)的路徑。無論在那種情況下，執(zhí)行器都是中空的并且具有小外形并與引導(dǎo)線適配。
在導(dǎo)管7220的操縱期間，公知的方法熒光透視法或磁共振成像法(MRI)可以用于對導(dǎo)管成像和幫助將執(zhí)行器7212和微型針7214定位在靶區(qū)域。當(dāng)導(dǎo)管在患者體內(nèi)被引導(dǎo)時，微型針保持收攏或保持在執(zhí)行器主體內(nèi)，從而不會對脈管壁產(chǎn)生損傷。
當(dāng)被定位在靶區(qū)域7234中之后，導(dǎo)管的移動被中止并且激活流體供應(yīng)到執(zhí)行器的開放區(qū)域7226，導(dǎo)致可膨脹部分7224快速地展開，并沿基本垂直于執(zhí)行器主體7212a的縱向中心軸線7212b的方向移動微型針7214，從而穿刺脈管壁7232a。僅僅需要花大約100毫秒到2秒的時間將微型針從其合攏狀態(tài)轉(zhuǎn)化為展開狀態(tài)。
執(zhí)行器在保持環(huán)7222a和7222b處的端部保持剛性地固定到導(dǎo)管7220上。因此它們在啟動期間不變形。由于執(zhí)行器以合攏結(jié)構(gòu)作為開始，因此其所謂的鼓起形狀作為不穩(wěn)定屈曲模式存在。在啟動時，該不穩(wěn)定導(dǎo)致微型針大致垂直執(zhí)行器主體的中心軸線大幅運(yùn)動，導(dǎo)致血管壁的快速穿刺而沒有大的動量轉(zhuǎn)移。結(jié)果，產(chǎn)生了微小的開口，同時對周圍組織造成極小的損傷。而且，由于動量轉(zhuǎn)移相對較小，因此在啟動和穿刺期間僅僅需要可忽略的偏壓力來將導(dǎo)管和執(zhí)行器保持在適當(dāng)位置。
實(shí)際上，該微型針移動的速度很快所產(chǎn)生的力使得它能進(jìn)入血管周圍組織7232b和血管組織。另外，由于執(zhí)行器在啟動之前“停放”或停止，因此獲得了更準(zhǔn)確的放置和對于脈管壁穿刺的控制。
微型針啟動和藥物通過微型針輸送到靶區(qū)域之后，激活流體從執(zhí)行器的開放區(qū)域7226耗盡，導(dǎo)致可膨脹部分7224返回其初始的合攏狀態(tài)。這也導(dǎo)致了微型針從脈管壁收回。該正收回的微型針再次由執(zhí)行器套住。
如上所述，該微型針或其它基于導(dǎo)管的輸送系統(tǒng)可以用于將包括雷帕霉素的一種或多種藥物、試劑和/或化合物輸送到動脈粥樣硬化斑塊部位。該類型的區(qū)域輸送可以單獨(dú)使用或與帶有附著到其的相同或不同藥物的可植入醫(yī)療設(shè)備組合使用。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物優(yōu)選地輸送到靠近損傷的外膜隙。
如這里所述，通過不同于或除了從可植入醫(yī)療設(shè)備傳輸之外的裝置來局部或區(qū)域傳輸某些藥物、試劑和/或化合物具有許多優(yōu)勢。然而，藥物、試劑和/或化合物的有效性在某種程度上可以取決于其制劑。
通常，不求助于大量的表面活性劑、共溶劑等，很難產(chǎn)生不溶于水的和脂溶性(具有親和力，用于和/或趨向于與脂質(zhì)結(jié)合)藥物諸如雷帕霉素的溶液劑型。通常，這些賦形劑(惰性物質(zhì)，作為截體)，諸如吐溫20和80、克列莫佛和聚乙烯乙二醇(PEG)，對周圍的組織不同程度的毒性。因此，有機(jī)共溶劑，例如，二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的使用需要最小化以減小溶劑的毒性。本質(zhì)上，不溶于水藥物的液體劑型的關(guān)鍵在于去發(fā)現(xiàn)一種好的賦形劑和共溶劑的組合以及添加劑在最終劑型中的最佳范圍，以平衡藥物的溶解性和必要的安全界限的改進(jìn)。
如從近期藥物洗脫支架諸如Cypher和Taxus藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)的顯著結(jié)果所證明的，在血管成形術(shù)后從支架涂層釋放的有效抗炎和抗腫瘤試劑的延長的局部高濃度和組織保留時間可以基本上消除新內(nèi)膜生長。在支架植入后，相對于裸金屬支架而言，從Cypher支架釋放的雷帕霉素也已經(jīng)一致地表明了對再狹窄的較好療效。然而，有一些臨床情況，其中，用于局部傳輸或區(qū)域傳輸?shù)臒o支架方法可能是有利的，包括分叉結(jié)合、小動脈和先前植入支架的再狹窄。因此，對有效的治療試劑可能存在需求，其僅需要局部或區(qū)域沉積，并且藥物將主要通過它良好的親脂性質(zhì)和長組織保留時間性質(zhì)而發(fā)揮其藥學(xué)功能。
有效治療試劑諸如雷帕霉素的局部或區(qū)域傳輸溶液比全身傳輸?shù)脑噭┗蛲ㄟ^可植入醫(yī)療設(shè)備傳輸?shù)脑噭┨峁┝嗽S多優(yōu)勢。例如，通過在動脈壁上直接沉積藥學(xué)試劑可以達(dá)到相對高的組織濃度。取決于沉積的位置，可以獲得與通過藥物洗脫支架不同的藥物濃度曲線。此外，采用局部或區(qū)域傳輸?shù)娜芤?，無需永久的植入設(shè)備諸如支架，從而消除了與其相關(guān)的潛在副作用，諸如發(fā)炎反應(yīng)和長期的組織損傷。然而，需要著重指出的是，局部或區(qū)域傳輸溶液可以與藥物洗脫支架或其它帶涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備一起使用。溶液或液體制劑的另一優(yōu)勢在于調(diào)整液體制劑中的賦形劑可以很容易地改變藥物的分配和保留時間曲線。此外，液體制劑可以剛好在注入前通過預(yù)填充的多室注入設(shè)備而混合，以提高該劑型的儲存和保存限期。
根據(jù)本發(fā)明的一種示例性實(shí)施例，研制了一系列液體制劑，用于局部或區(qū)域傳輸不溶于水的化合物，諸如西羅莫司及其類似物，包括CCl-779，ABT-578和依維莫司，通過滴氣囊和導(dǎo)管注射針。西羅莫司及其類似物為雷帕霉素，并且這里使用的雷帕霉素包括雷帕霉素及其所有類似物、衍生物和同系物，其結(jié)合FKBP12并具有與雷帕霉素同樣的藥學(xué)性質(zhì)。相對于這些化合物在水中的溶解限，這些液體制劑增加了具有藥學(xué)活性但不溶于水的化合物的表觀溶解性2-4個數(shù)量級。這些液體制劑基于使用很少量的有機(jī)溶劑諸如乙醇(通常少于2％)和大量的安全兩親的(具有或與具有極性、并連接到非極性不溶于水的水合鏈的水溶性基團(tuán)的分子有關(guān))賦形劑注入聚乙烯乙二醇(PEG200，PEG400)和維生素E TPGS，以增強(qiáng)化合物的溶解性。高度不溶于水的化合物的這些液體制劑在室溫下為穩(wěn)定的并容易流動。某些賦形劑，諸如維生素E TPGS和BHT可以被用于通過它們的抗氧化性質(zhì)而增強(qiáng)西羅莫司化合物的儲存穩(wěn)定性。
下面顯示的表8總結(jié)了根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例的四種不同液體制劑的賦形劑、共溶劑和藥物的濃度。通過液相色譜測定每一組分的濃度并以重量/體積圖形表示。如可從表8看出的，采用濃度為2％的乙醇、25％的水和75％的PEG200獲得濃度為4mg/ml的西羅莫司。乙醇的濃度優(yōu)選為2％或更小的百分比，以避免使乙醇變?yōu)橹苿┲械囊环N活性組分。


表8如上所示，通過利用PEG200作為賦形劑并且乙醇和水作為共溶劑，可以獲得包含4mg/ml西羅莫司的液體制劑。該西羅莫司的濃度比西羅莫司在水中的溶解度高約為400-約1000倍。有效的共溶劑的內(nèi)含物PEG200確保了高濃度的西羅莫司不會開始沉淀出溶液直到用水稀釋5-10倍。高濃度的西羅莫司是必需的以便在傳輸?shù)轿稽c(diǎn)后維持西羅莫司的有效并且高的局部濃度。液體制劑在室溫下為可流動的，并且可與許多傳輸設(shè)備相容。特別是，這些制劑中的每一種都可通過由商標(biāo)名CRESCENDOTM指定的輸注導(dǎo)管成功地注入，其購自Cordis公司，邁阿密，佛羅里達(dá)，如隨后更加詳細(xì)描述的，以及EndoBionics MicroSyringeTM輸注導(dǎo)管成功地注入，其可購自EndoBionics公司，San Leandros，加利福尼亞，如以上在研究豬時更加詳細(xì)描述的。
在另一示例性的實(shí)施例中，西羅莫司的液體制劑包括作為共溶劑的水和乙醇以及作為賦形劑的維生素E TPGS。采用以下過程產(chǎn)生該液體制劑。200mg的西羅莫司和2g的乙醇被加入到預(yù)先稱重的20ml的閃爍管中。該試管被旋轉(zhuǎn)和超聲直到西羅莫司完全溶解。隨后，將大約600mg的維生素E TPGS加入到乙醇和西羅莫司的溶液中。該試管再次被旋轉(zhuǎn)直到獲得清澈的黃色溶液為止。接著使用氮?dú)庖詼p小試管中的乙醇量到大約229mg。在分離的試管中，300mg的維生素E TPGS被溶解在11ml的純水中，同時進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。維生素E TPGS和水溶液隨后加入到含有西羅莫司、維生素E TPGS和乙醇的第一試管中。第一試管隨后被強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)并持續(xù)3分鐘。最終的西羅莫司溶液為清澈的，上方帶有泡沫。在室溫下靜置后泡沫逐漸消失。西羅莫司的HPLC分析表明西羅莫司在最終溶液中的濃度為15mg/ml。最終溶液具有的乙醇濃度小于2％，如上所述，這很重要，以便將乙醇保持作為非活性組分。因此，利用維生素E TPGS作為賦形劑而不是PEG，在最終制劑中獲得了較高濃度的西羅莫司。
如下顯示的表9總結(jié)了西羅莫司的水溶液制劑的組成和視覺觀測結(jié)果，利用了不同比例的乙醇、維生素E TPGS和水。由表9中所包含的數(shù)據(jù)代表的溶液通過主要采用與上述相同的過程而產(chǎn)生，除了西羅莫司和維生素E TPGS的比例有所改變。

表9除了5號之外的所有上述制備在室溫和冷凍條件下作為穩(wěn)定溶液保存。表9中的結(jié)果表明維生素E TPGS可以在很寬的濃度范圍內(nèi)被利用，以增加西羅莫司在水溶液中的溶解性。
在另一例舉的實(shí)施例中，CCl-779為西羅莫司的一種類似物，其液體制劑利用乙醇、維生素E TPGS和水而制成。該液體制劑在與上述條件相似的條件下制備。由于其在乙醇中的溶解性較好，僅0.8克的乙醇被用于溶解200毫克的CCl-779，與2克的西羅莫司相對。當(dāng)乙醇的量減小到接近230毫克后，11毫升純水，其含有300毫克的維生素E TPGS，被加入到乙醇和CCl-779的瓶中。組合溶液被旋轉(zhuǎn)3分鐘并生成清溶液。CCl-779的HPLC分析表明CCl-779的濃度在最后的溶液中為15mg/ml。在最后的溶液中，乙醇的濃度小于2％。因此，結(jié)果基本與為西羅莫司獲得的結(jié)果相同。
如上，許多基于導(dǎo)管的輸送系統(tǒng)可以被用于輸送上述的液體制劑。一種這樣的基于導(dǎo)管的系統(tǒng)為CRESCENDOTM輸注導(dǎo)管，該CRESCENDOTM輸注導(dǎo)管被指明用于將溶液諸如肝素化的鹽水和溶解血栓劑選擇性地傳輸?shù)焦跔蠲}管系統(tǒng)。該輸注導(dǎo)管也可以被用于輸送液體制劑，包括本文描述的西羅莫司的液體溶液。輸注區(qū)域包括包含兩個膨脹氣囊的區(qū)域，在導(dǎo)管的遠(yuǎn)端尖端處帶有多個孔。輸注區(qū)域與腔是連續(xù)的，其延伸通過導(dǎo)管并終止于近端接口的Luer端口。通過手工注射經(jīng)過輸注口而實(shí)現(xiàn)輸注溶液。該導(dǎo)管也包括引導(dǎo)線腔和不透射線的標(biāo)記物帶，位于輸注區(qū)域的中心，以便在熒光檢查時標(biāo)記其相對的位置。
盡管所示的和所述的內(nèi)容被認(rèn)為是最可行和最優(yōu)選的實(shí)施例，但是顯而易見的是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以明白，在不超出本發(fā)明的精神和范圍的情況下能夠?qū)ι鲜龊惋@示的特定的設(shè)計(jì)和方法進(jìn)行改變。本發(fā)明并不限定于所述的和所示的特定結(jié)構(gòu)，而應(yīng)被理解成包含屬于附加權(quán)利要求書范圍的所有改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療設(shè)備，包括可植入的結(jié)構(gòu)第一涂層，包括治療劑量的雷帕霉素和西洛他唑的組合，結(jié)合入第一聚合物材料中，第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；和第二涂層，包括第二聚合物材料，被附著到第一涂層，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脫速度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括吻合設(shè)備。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，雷帕霉素包括西羅莫司。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
10.一種醫(yī)療設(shè)備，包括可植入的結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的雷帕霉素和第一聚合物材料，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；第二涂層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二涂層被附著到第一涂層；以及第三涂層，包括第三聚合物材料，被附著到第二涂層，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脫速度。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括吻合設(shè)備。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，雷帕霉素包括西羅莫司。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，第三聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療設(shè)備，其中，第三聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
21.一種醫(yī)療設(shè)備，包括可植入的結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑的組合，被結(jié)合入第一聚合物材料中，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；和第二涂層，包括第二聚合物材料，被附著到第一涂層，用于控制抗再狹窄試劑和西洛他唑的洗脫速度。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述所述可植入結(jié)構(gòu)包括吻合設(shè)備。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括雷帕霉素。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的醫(yī)療設(shè)備，其中，雷帕霉素包括西羅莫司。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括雷帕霉素的類似物、衍生物、同系物和偶聯(lián)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括類似物、衍生物、同系物和偶聯(lián)物，其結(jié)合高親合性的胞質(zhì)蛋白FKBP12。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇的類似物、衍生物、同系物和偶聯(lián)物。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求29的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
35.一種醫(yī)療設(shè)備，包括可植入的結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；第二涂層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二涂層被附著到第一涂層；以及第三涂層，包括第三聚合物材料，被附著到第二涂層，用于控制抗再狹窄試劑和西洛他唑的洗脫速度。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述可植入結(jié)構(gòu)包括吻合設(shè)備。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄劑包括雷帕霉素。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的醫(yī)療設(shè)備，其中，所述雷帕霉素包括西羅莫司。
41.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括雷帕霉素的類似物、衍生物、同系物和偶聯(lián)物。
42.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括類似物、衍生物、同系物和偶聯(lián)物，其結(jié)合高親合性的胞質(zhì)蛋白FKBP12。
43.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的醫(yī)療設(shè)備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇的類似物、衍生物、同系物和偶聯(lián)物。
45.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，第三聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療設(shè)備，其中，第三聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
51.一種醫(yī)療設(shè)備，包括可植入的結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑的組合，被結(jié)合入第一聚合物材料中，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；以及第二涂層，包括被附著到第一涂層的第二聚合物材料，該第二涂層被構(gòu)造成在至少七天的一段時期釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
52.一種醫(yī)療設(shè)備，包括可植入的結(jié)構(gòu)；第一涂層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一涂層被附著到可植入結(jié)構(gòu)的表面；第二涂層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二涂層被附著到第一涂層；以及第三涂層，包括被附著到第二涂層的第三聚合物材料，該第三涂層被構(gòu)造成用于在至少七天的一段時期釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
53.一種治療心血管疾病的方法，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和西洛他唑的組合的局部給藥。
全文摘要
醫(yī)療設(shè)備可涂層以最小化或基本消除生物組織對其引入機(jī)體的反應(yīng)。其可涂有任何量生物相容材料。治療藥物、試劑或化合物與生物相容材料混合并附到醫(yī)療設(shè)備的至少部分，減小生物體對引入機(jī)體的醫(yī)療設(shè)備反應(yīng)，促進(jìn)恢復(fù)包括形成血塊，治療特定疾病包括易損斑塊。治療試劑輸送到疾病部位區(qū)。區(qū)域輸送中希望液體制劑以增加特定藥物療效和輸送能力。設(shè)備改進(jìn)以促進(jìn)內(nèi)皮化。多種材料和涂層法將藥物、試劑或化合物保持醫(yī)療設(shè)備上直到輸送和定位。輸送可植入醫(yī)療設(shè)備的設(shè)備改進(jìn)以減少展開期間損壞其的可能性。醫(yī)療設(shè)備包括支架、移植物、吻合設(shè)備、血管周圍包裹物、縫線和U形釘。多種聚合物組合控制治療藥物、試劑和或化合物從可植入醫(yī)療設(shè)備的洗脫速度。
文檔編號A61K31/436GK1970098SQ200610164128
公開日2007年5月30日 申請日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者R·法洛蒂科, J·Z·趙 申請人:科迪斯公司