專利名稱：：2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三嗪或1,3-嘧啶類化合物、其制備方法、藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及2,4-二取代氨基-6-取代-[1，3,5]三嗪或1,3-嘧啶類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。
背景技術(shù)：
：自1981年在美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病AIDS(acquiredimmunodeficiencysyndrome，獲^尋'l"生免疫缺陷病癥)患者以來，艾滋病已在全球的180多個(gè)國家和地區(qū)快速蔓延。目前全球艾滋病患者和病毒攜帶者總數(shù)已達(dá)到4,200多萬，這其中中國有近100萬，在亞洲居第2位，在全球居第14位。而且近年來中國艾滋病病例數(shù)在以平均每年30~40%的速度快速增長，已經(jīng)成為一個(gè)日益嚴(yán)峻的公共安全問題。HIV病毒作為AIDS的病原體，其感染人體后在體內(nèi)的復(fù)制過程需要整合酶(integrase，IN)的參與才能完成。IN能完成HIV雙鏈DNA分子整合進(jìn)入宿主染色體的過程。IN在體內(nèi)具有3'切割的內(nèi)切酶活性和鏈轉(zhuǎn)移活性。IN先在HIV線形平端DNA的雙鏈兩端按3，-5，方向切割兩個(gè)堿基，形成CA-OH-3，的凹端，在宿主細(xì)胞的DNA雙鏈上切開一個(gè)5bp的缺口；然后HIVDNA雙鏈的CA-OH-3，的凹端在IN的作用下與宿主細(xì)胞DNA鏈切口的5bp以磷酸二酯鍵的形式結(jié)合，形成整合中間體；再在細(xì)胞內(nèi)某些酶的作用機(jī)制下去掉病毒DNA5，末端未配對(duì)的兩個(gè)堿基，修復(fù)病毒及宿主細(xì)胞DNA鏈的缺口。IN是由288個(gè)氨基酸組成的分子量32kD的蛋白質(zhì)，它在結(jié)構(gòu)上分為三個(gè)部分N端區(qū)、核心區(qū)和C端區(qū)。N端區(qū)由l50位氨基酸組成，是一個(gè)保守的HHCC鋅指結(jié)構(gòu)域，具有病毒DNA識(shí)別功能，此外還有促進(jìn)IN四聚化和增強(qiáng)催化活性的功能。核心區(qū)由52~210位氨基酸組成，是IN催化最重要的部位。它包含三個(gè)酸性氨基酸殘基(Asp64、Aspll6和Glul52),排列成DD35E型，是非常保守的結(jié)構(gòu)，是內(nèi)核酶和核苷轉(zhuǎn)移酶的位點(diǎn)。該部位和一個(gè)或兩個(gè)二價(jià)陽離子(Mg24或Mn")結(jié)合對(duì)催化活性是必需的。C端區(qū)是IN中保守性最小的區(qū)域，由213-288位氨基酸組成。它包含核定位信號(hào)，能非特異性的結(jié)合DNA,還參與IN的多聚化。IN三個(gè)區(qū)的晶體結(jié)構(gòu)及與各種抑制劑的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)都已得到，但是IN全長的晶體結(jié)構(gòu)仍然沒有解決。由于IN在HIV病毒復(fù)制過程中起著不可缺少的重要作用，而且IN在人體細(xì)胞內(nèi)沒有IN的功能類似物，因而IN是AIDS治療的理想靶標(biāo)。尋找新的IN抑制劑，結(jié)合HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑聯(lián)合用藥，可以提高抗病毒活性、降低毒副作用和減少耐藥性，是很有意義的治療方案。到目前為止發(fā)現(xiàn)的IN的抑制劑包括DNA結(jié)合劑、寡核脊酸及核苷類似物、^琉酸酯類似物、多肽和羥基取代的芳香化合物等。根據(jù)這些抑制劑跟IN的結(jié)合位點(diǎn)可以分為四類。1核苦結(jié)合位點(diǎn)最早用做IN抑制劑研究的核苷化合物是AZT及其衍生物AZTMP。AZT單磷酸、雙磷酸和三磷酸均具有抗IN鏈轉(zhuǎn)移活性。它們對(duì)IN的抑制是通過千擾IN與DNA的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。IN的K156、K159和K160是單核苷的結(jié)合位點(diǎn)，其中高度保守的K159是IN與DNA結(jié)合的關(guān)鍵。隨后發(fā)現(xiàn)二核苷及異二核苷，還有寡核苷酸類化合物也有抑制IN的活性。2金屬離子結(jié)合位點(diǎn)多羥基芳香化合物與IN的二價(jià)金屬離子(Mg"或Mn2+)螯合從而抑制IN的活性。這是具有IN抑制作用的化合物中被報(bào)道最多的，有木脂內(nèi)酯類、香豆素單體或二聚體類、苯乙烯喹啉類和含鄰苯二酚的螺環(huán)類蒽醌類等。這類化合物在體外測定中對(duì)IN有很好的抑制作用，但在細(xì)胞培養(yǎng)中毒性太大。3LTR(長末端重復(fù))DNA序列結(jié)合位點(diǎn)這類抑制劑目前已經(jīng)報(bào)道的有DNA雙螺旋小溝結(jié)合劑(如紡錘霉素和偏端霉素)、DNA嵌入劑(如多柔比星)和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如米多蒽醌)。4其他位點(diǎn)2000年默克公司發(fā)現(xiàn)了兩種能遏制IN的二酮酸類抑制劑，這是目前為止唯——類選擇性作用于IN的抑制劑。這類化合物對(duì)整合反應(yīng)的第二步有選擇性抑制作用。除此之外其他的抑制劑都可能同時(shí)有多個(gè)作用位點(diǎn)。盡管對(duì)IN的抑制劑已有十余年的研究，但是IN抑制劑目前沒有藥物上市，僅有少數(shù)進(jìn)入臨床。究其原因，主要有兩方面的限制一是活性測定方法的限制基于細(xì)胞培養(yǎng)的測定無法確定化合物是否直接作用于IN，而分子水平的篩選又有太多假陽性；二是結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的限制IN的晶體結(jié)構(gòu)及其DNA底物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)都沒有確定，而且整合這個(gè)復(fù)雜的生化過程中還有許多機(jī)理沒弄清楚。目前對(duì)AIDS病的治療主要采用聯(lián)合用藥的策略，即采用HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑聯(lián)合用藥，但是治療過程中HIV病毒突變導(dǎo)致的耐藥性以及逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑的毒副作用情況嚴(yán)重。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)HIV-1整合酶抑制劑成為AIDS治療的新的重要主題。從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)HIV-1整合酶的新型抑制劑，對(duì)于進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新型有效的HIV-1整合酶抑制劑及AIDS的治療具有重大的開拓性的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供了具有抗HIV病毒作用的新型的2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三溱或1，3-嗜咬類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供以2，4,6-三氯-[1，3,5]三溱或1，3-嘧啶為原料合成新型的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三溱或1,3-嘧啶類化合物的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5|三。秦或1,3-嗜。定類化合物的抗HIV病毒方面的應(yīng)用的藥物組合物。本發(fā)明所涉及的化合物可作為HIV-l整合酶的小分子抑制劑，通過阻斷IN參與的HIV雙鏈DNA分子整合進(jìn)入宿主染色體的過程，從而起到抑制病毒復(fù)制的作用。因此，有望開發(fā)成為新的抗HIV病毒藥物。本發(fā)明提供具有如下通式(I)結(jié)構(gòu)的2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5|三嗪或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中X選自C或N。Y選自O(shè)或NH。A選自CH、CH2、N或NH。B選自CH、CH2、N或NH。Z表示原子或原子的基團(tuán)。其中，所述原子為碳原子或氮原子，所述原子的基團(tuán)為被選自氫原子、囟素、卣代C1-C3的烷基、C1C6的直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、C1C4的烷氧基、巰基、C1C4的?；头枷慊鵄r的一個(gè)基團(tuán)所取代的碳原子。n選自0至3的整數(shù)。虛線表示單鍵或雙鍵。R,選自氫、C,-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3C7環(huán)烴基、烷酰基RCO、芳香酰基ArCO、烷磺?；鵕S02、芳香磺?；鵄rS02、芐基、芳香基Ar、57元芳香雜環(huán)(含有13個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，可被苯基和芳香雜環(huán)并合，或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,~Q直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、C,C4烷氧基、巰基、C,C4酰基、芳香基Ar的基團(tuán)所取代)。R2選自氫、囟素、C,C6直鏈或支鏈烴基、dCj直鏈或支鏈烷氧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、R,Y-基團(tuán)。R3、R4、Rs和R6各自獨(dú)立地選自氫、C,C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷基及烷氧基、C3C7環(huán)烴基、節(jié)基、芳香基Ar、5~7元芳香雜環(huán)(含有1~3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，可被苯基和芳香雜環(huán)并合，或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、C,C4烷氧基、巰基、dC4酰基、芳香基Ar的基團(tuán)所取代)。芳香基Ar可以是苯基、取代苯基(取代基可以是1~4個(gè)選自卣素、C,Q直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥曱基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Cr-Cj烷氧基、巰基、C,C4酰基的基團(tuán))、萘基、聯(lián)苯基。本說明書中所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"具體地可列舉與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、等有機(jī)酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再與無機(jī)堿形成的鹽，如鈉、鉀、4丐、鋁鹽和銨鹽，或與有機(jī)堿形成的鹽，如曱胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成酯后的鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，或與曱酸、乙酸、苦味酸、曱磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明式(I)化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3，5]三溱類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X是N;Y是O;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三噢類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X是N;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、115和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-1,3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X是C;Y是O;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4，R5和&的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第四個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2，4-二取代氨基_6_取代_1,3_嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X是C;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第五個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2，4-二取代氨基_6-取代-[1，3，5]三噪或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，A是C;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和&的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第六個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2,4-二取代氨基_6-取代-[1,3，5]三噢或1,3-嗜啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，A是CH;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第七個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，A是CH;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第八個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，A是N;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和R6的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第九個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，A是N;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明式(I)化合物的第十個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下2,4-二取代氨基_6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，Z是NH;X、Y、A、B、n、R,、R2、R3、R4、Rs和的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明的具體優(yōu)選實(shí)施方案選自下列化合物4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-亞肼基曱基]-1，3-苯二酚，2-氯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，苯曱酸3-苯甲酰氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三噪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-乙酰氧基苯甲酸3-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，4-特戊酰氧基苯曱酸3-(4-特戊酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-羥基苯曱酸3-(2-羥基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-氨基苯曱酸3-(2-氨碁苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氨基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，N,N-二曱氨基曱酸3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，N-曱氨基曱酸3-(N-甲氨基甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[l，3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，丁二酸3-(3-羥曱酰基丙酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[1，3,51三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，{4-{7V'-[4-(3-溴芐氧基)-2-曱氧基-芐稀基]-肼基}-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]-三。秦-2-基}-苯胺，3-溴苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-三氟曱基苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-曱基苯磺酸酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-乙氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三溱-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸3-曱氧基-4-{[4-苯氨基-6-(4-氨磺?；桨被?-[1,3,5l三嗪-2-基]-肼曱烯基}-苯酯，4-氯苯曱酸3-甲氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-溴苯甲酸3-甲氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-氯苯甲酸3-羥基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2，6-二氯笨曱酸3-甲氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-笨酯，3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基曱基]-苯酚，4-曱氧基苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3畫溴苯曱酸4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-笨酯，3畫溴苯曱酸4-[(4，6-二(4-甲氧基苯氨基)-[l，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，N-{4-[(4-嗎啉4-基-6_苯氨基-[1，3，5]三嗪_2-基)-肼甲烯基]笨基}-3-溴笨曱酰胺，N'-(2，4-二羥基苯基)-^(4-嗎啉-6-苯胺基-1,3，5-三溱-2-基)曱咪，苯曱酸3-甲氧基-4-((4-嗎淋-6-苯胺基-1,3，5-三噪-2-基氨基)亞甲基氨基)苯酯，4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-1,3，5-三嗓-2-基)乙縮醛氨基)-1，3-笨二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-l，3，5-三。秦-2-基)乙縮醛氨基)苯酯，4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-1，3，5-三溱-2-基氨基)乙烯基)-1,3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-((4-嗎啉-6-苯胺基-1,3,5-三。秦-2-基氨基)乙烯基)笨酯，4-(3-(4-嗎啉-6-笨胺基-l，3，5-三。秦-2-基)丙-l-烯基)-l，3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-l，3，5-三。秦-2-基)丙-l-烯基)苯酯，4-(((4-嗎啉-6-苯胺基-l，3,5-三嗪-2-基)曱基亞氨基)曱基)-1，3-笨二酚，或苯曱酸3-曱氧基-4-(((4-嗎啉-6-(苯胺基)-l，3,5-三嗪-2-基)甲基亞氨基)曱基)苯酯。本發(fā)明提供式化合物I包含的U、IB、Ic、ID、和lE類化合物及其中間體II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、xiv、xv、xvi、xvn、xvni、xix的制備方法。其中r"r2、r3、R4、r5、R6和y的定義如上所述。l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>A類化合物的合成是以2,4，6-三氯-[1，3，5]三嗪為原料，分別經(jīng)單氨取代，雙氨取代，肼取代，Y-取代和縮合反應(yīng)制得。合成策略具體體現(xiàn)在圖式方案1中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案12，4-二取代氨基-6-取代肼基-[l，3，5]三溱類化合物lA制備lB類化合物的合成是以2,4,6-三氯-1，3-嘧啶為原料，分別經(jīng)單氨取代，雙氨取代(反應(yīng)條件較lA苛刻)，肼取代，Y-取代和縮合反應(yīng)制得。合成策略具體體現(xiàn)在圖式方案2中。Ic類化合物的合成是以N-Boc-2-(4,6-二氯-[l，3，5]三。秦-2基)曱胺為原料，分別經(jīng)單氨取代，雙氨取代，脫Boc-保護(hù)基，Y-取代和縮合反應(yīng)制得。合成策略具體體現(xiàn)在圖式方案3中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>V方案22,4-二取代氨基-6-取代肼基-l,3-嘧啶類化合物lB制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案32，4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三。秦類化合物Ic制備ID類化合物的合成是以2-Boc-氨基-4,6-二氯-[l,3，5]三。秦為原料，分別經(jīng)單氨取代，雙氨取代，脫Boc-保護(hù)基，Y-取代和縮合反應(yīng)制得。合成策略具體體現(xiàn)在圖式方案4中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案42,4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三溱類化合物lD制備IE類化合物的合成是以2-((1，3-二巰基-2-基)曱基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪為原料，分別經(jīng)單氨取代，雙氨取代，脫l，3-二巰基保護(hù)基，Y-取代和縮合反應(yīng)制得。合成策略具體體現(xiàn)在圖式方案5中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案52,4-二取代氨基-6-取代-[l,3,5]三嗪類化合物lE制備本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及預(yù)防和/或治療HIV病毒感染疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有式(I)所示2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，其可用于體內(nèi)治療并具有生物相容性。所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑而制備成各種形式。本發(fā)明的藥物組合物可以用于預(yù)防和/或治療HIV病毒感染疾病。本發(fā)明所提供的藥用組合物可以是多種形式，如片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液狀、懸浮液和氣霧劑等，并可以存在于適宜的固體或液體的載體或稀釋液中和適宜的用于注射或滴注的消毒器具中。該藥用組合物也可以包含氣味劑、香味劑等，其理想的比例是，式(I)化合物作為活性成分占總重量比65%以上，其余部分為占總重量比0.5~40%,或更好為1-20%,或最好為1~10%的藥學(xué)可接受的載體、稀釋液或溶液或鹽溶液。如上所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可對(duì)哺乳動(dòng)物臨床使用，包括人和動(dòng)物，可以通過口、鼻、皮膚、肺、或者胃腸道等的給藥途徑。最佳優(yōu)選為口服。最佳優(yōu)選日劑量為0.01~200mg/kg體重，一次性服用，或0.01~100mg/kg體重分次服用。不管用何種服用方法，個(gè)人的最佳劑量應(yīng)依據(jù)具體的治療而定。通常情況下是從小劑量開始，逐漸增加劑量一直到找到最適合的劑量。式(I)化合物通過阻斷IN參與的HIV雙鏈DNA分子整合進(jìn)入宿主染色體的過程，從而起到抑制病毒復(fù)制的作用。用于HIV病毒感染疾病的治療。圖1為檢測純化的蛋白的電泳圖；圖2為IA-3與HIV-1整合酶動(dòng)力學(xué)分析；圖3為IA-3的IC50值的測定。具體實(shí)施方式在以下的實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，4旦不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例中的所有參數(shù)以及其余的說明，除另有說明外，都是以質(zhì)量為說明依據(jù)的。實(shí)施例14，6國二氯-[1，3，5三(2-基苯胺(II畫l)將2.0克2，4，6-三氯-[1，3,5]三嗪溶于12毫升二氧六環(huán)中，冰浴冷卻攪拌下，緩慢滴加苯胺的丙酮溶液(1克/2毫升)。滴加完畢后，一次性加入1.16克石友酸鈉，繼續(xù)冰浴攪拌5小時(shí)后，升溫至室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加150毫升水中，攪拌30分鐘，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥4尋淺黃色固體產(chǎn)物2.48克，收率95.4%。Mp132-133。C(lit.133-135。C)。MS-EI240(M+,100%)。實(shí)施例2(4國氯-6-嗎#~4-基-1，3，5三喚-2-基)苯胺(III畫l)將1.0克II-l溶于6毫升二氧六環(huán)中，水浴冷卻攪拌下，緩慢滴加嗎啉的丙酮溶液(0.36克/1毫升)。滴加完畢后，一次性加入0.438克碳酸鈉，繼續(xù)水浴攪拌2小時(shí)后，升溫至室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加70毫升水中，攪拌30分鐘，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物1.06克，收率88.0°/。。Mp193-195。C(lit.l98.5-199.5。C)。lH-畫R(400Hz，CDC13)5:3.75(4H，m)，3,85(4H,m)，7.14(1H，t)，7.18(1H，br)，7.38(2H,t)，7.52(2H，t)。實(shí)施例3(4-肼基-6-嗎#~4-基-[1，3，5三參2-基)苯胺(IV-1)將0.5克III-l投入到15毫升85%的水合肼中，回流攪拌2小時(shí)，冷至室溫，抽率，少量無水乙醇洗，得類白色固體0.4克，收率81.6%。Mp170-171°C;MS-EI287(M+,畫％)。實(shí)施例4苯甲酸-3-曱f^-4-甲S!t^-苯酯(V-l)將0.2克2-曱氧基-4-羥基-苯甲醛溶于5毫升無水吡啶中，室溫?cái)嚢柘?，滴?.36克苯甲酰氯，加畢室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將反應(yīng)液傾入50毫升水中，乙酸乙脂^是取(30mlx3),合并有才幾層，稀酸水溶液洗三次，碳酸鈉水溶液洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑得淺黃色固體0.16克，收率48.5%。lH-NMR(400Hz,CDC13)5:3.95(3H，s)，6.93(2H，m)，7.56(2H,t)，7.67(1H，d),7.94(1H，d)，8.22(2H，d),10.44(1H,s)。實(shí)施例54-(3-溴芐IL^)-2-甲l^-苯甲醛(V-2)將0.88克3-溴卡氯，0.5克4-羥基-2-曱氧基苯曱醛和0.59克碳酸鉀4殳入到10毫升丙酮中，回流攪拌12小時(shí)，冷至室溫，加入50毫升水，乙酸乙脂提取，柱層析分離得白色固體0.46克，Mp101-103。C,收率43.6%。'H-畫R(400Hz，CDC13)5:3.90(3H，s)，5.10(2H,s),6.54(2H，s)，7.30(1H,t),7.36(1H，d)，7.50(1H,d)，7.61(1H,s),7.83(1H，d)，10.30(1H，s)。MS-EI320(M+),169(100%)。實(shí)施例6苯甲酸3-甲|^-4-[(4-嗎#"4-基-6-^#^-[1，3，5三喚-2-基)-肼曱烯基-苯酯(IA1)將128毫克V-l和144毫克IV-1投入到25毫升無水乙醇中，加2滴冰醋酸，攪拌回流2小時(shí)，冷至室溫，抽率，少量乙醇洗，得白色固體Ia-1145毫克，Mp211-213。C，收率55.3%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.66(4H，m)，3,75(4H，m),3.85(3H，s),7.00(2H，m)，7.09(1H,s),7.30(2H,t)，7.65(2H，t)，7.74-7.85(3H，m)，7.95(1H，d),8.16(2H,d),8.46(1H，s)。MS-EI525(M+),271(100%)。實(shí)施例7(4_{ap_4-(3-溴芐氣基)-2-甲氧基-芐稀基-肼基}-6-嗎啉-4-基-[1，3,51隱三喚-2國基)畫苯胺(lA-2)將V-l替換成V-2，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例6，得白色固體IA-2187毫克，Mp185-186°C，收率63.4%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.67(4H,m),3.75(4H，m),3.84(3H，s),5.19(2H，s)，6.73(2H，s)，6.98(1H，t),7.30(2H,t),7.41(1H，t)，7.51(1H,d)，7.58(1H，d)，7.70(1H，s),7.78-7.79(3H,m)，8.39(1H，s)。MS-EI589(M+)，271(100%)。實(shí)施例83-溴苯甲酸3-曱猛-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^^-[1，3，5三溱-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-3)將苯曱酰氯替換成3-溴苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得白色固體U-3270毫克，Mp175-177。C,收率89.4%。'H-NMR(400Hz,DMSO-d6)5:3.66(4H,m)，3.74(4H,m),3.84(3H,s),6.92-7.01(2H,m),7.12(1H，s),7.29(2H,t)，7.62(1H,t)，7.82(2H，br),7.99(2H，m)，8.15(1H,d),8.26(1H，s)，8.45(111，s)。MS-EI603(M+),271(100%)。實(shí)施例94-三氟曱基苯甲酸3-甲|^-4-(4-嗎#"4-基-6-^-1，3，51三嗪-2-基)-肼甲烯基卜苯酯(IA-4)將苯甲酰氯替換成4-三氟曱基苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得白色固體Ia-4135毫克，Mp234-236。C,收率67.2%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.65(4H，m)，3.75(4H,m)，3.85(3H，s)，6.92-7.03(2H，m)，7.12(1H，s)，7.29(2H，t)，7,82(211，br)，7.95(1H,d),8.01(2H，d),8.36(2H，d)，8.46(1H，s)。MS-EI593(M+)，271(100%)。實(shí)施例104-曱基M酸酸3-甲緣-4-[(4-嗎d基-6-^^-[l，3，5三喚-2-基)-肼曱烯基卜苯酯(IA-5)將苯甲酰氯替換成4-甲基苯磺酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6,得白色固體IA-5240毫克，Mp239-241。C，收率83.6%。'H-畫R(400Hz，DMS0-d6)5:2.41(3H，s)，3.65(4H，m),3.75(7H，m)，6.64-6.70(2H,m)，6.97(1H，t)，7.28(2H,t),7.50(2H,d),7.79(5H，m)，8.35(1H，s)。MS-EI575(M+)，271(100%)。實(shí)施例113-溴苯曱酸2-曱猛-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^|(^-[1，3，51三^-2-基)-肼甲烯基l-苯酯(IA-6)將2-曱氧基-4-羥基苯曱醛替換成3-曱氧基-4-羥基苯甲醛，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6,得白色固體Ia-6173毫克，Mp142-144。C，收率79.0%。！H-畫R(400Hz,DMS0-d6)5:3.66(4H，m)，3.75(4H，m),3.84(3H,s),6.97(1H,t)，7.29(2H,t),7,33(2H,s),7.48(1H，s),7.62(1H,t)，7.81(2H，br)，7.99(1H,d),8.15(211，d),8.22(1H，s)。MS-EI603(M+)，271(100%)。實(shí)施例123-溴苯甲酸2-乙|1^-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^11^-1，3，51三嗪-2-基)-肼甲烯基-苯酯UA-7)將2-曱氧基-4-羥基苯曱醛替換成3-乙氧基-4-羥基苯曱醛，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得淺黃色固體IA-7240毫克，Mp118-119。C,收率77.70/。。'H-畫R(400Hz，DMSO-d6)5:1.28(311，t)，3.66(4H，m),3.75(4H,m)，4.14(2H,q)，6.98(1H,t),7.29(2H，t),7.33(2H,s),7.47(1H，s),7.62(1H,t)，7.81(2H，br)，7.99(1H，d)，8.14(2H，d)，8.23(1H，s)。MS匿EI617(M+)，271(100%)。實(shí)施例133-溴苯甲酸3-甲緣-4-{4-^#^-6-(4-氨磺絲^|^)-1，3,51三喚-2-基-肼曱烯基卜苯酯(IA-8)將苯胺，嗎啉和苯曱酰氯分別替換成磺胺，苯胺和3-溴苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例l-4和6，得類白色固體lA-8157毫克，Mp218-220。C,收率76.2%。^-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.87(3H，s)，7.05(2H，m)，7.15(1H，d)，7.35(2H,t)，7.63(1H，t)，7.73(2H，d)，7.85(2H，br)，7.99(2H,m)，8.06(2H，br)，8.16(1H,d),8.27(1H，t)，8.54(1H，s)。MS-ESI689[M+H]+。實(shí)施例144-氯苯甲酸3-曱|^-4-(4-嗎啉-4-基-6-^#^-1，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-9)將苯曱酰氯替換成4-氯苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得白色固體Ia-9250毫克，Mp211-212°C，收率86.6%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.66(4H，m)，3.74(4H，m),3.85(3H，s)，7.00(2H,m)，7.10(1H,s),7.29(2H,t),7.71(2H,d)，7.81(2H，br)，7.94(1H,d)，8.16(2H,d)，8.45(1H，s)。MS-EI559(M+)，271(畫0/0)。實(shí)施例154-溴苯甲酸3-曱|^-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氬基-1，3，5三喚-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-10)。將苯曱酰氯替換成3-溴苯甲酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得4-溴苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例164-曱H基苯甲酸3-甲緣-4-[(4-嗎水4-基-6-^^-[1，3，5]三噪-2-基)-肼甲烯基-苯酯(Ia-U)將苯甲酰氯替換成4-曱氧基苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得4-曱氧基苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-笨酯。實(shí)施例n2-氯苯甲酸3-甲緣-4-(4-嗎啉-4-基-6-^^-[1，3，51三喚-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-12)將苯甲酰氯替換成2-氯苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得2-氯苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[1,3，5]三溱-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例182，6-二氯苯甲酸3-甲狄-4-|(4-嗎#-4-基-6-^#^-1，3，51三嗪-2-基)-肼甲烯基l-苯酯(IA-13)將苯曱酰氯替換成2，6-二氯苯曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得2,6-二氯苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例193-甲氣基-4-(4-嗎#>4-基-6-苯絲-[1，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基卜苯酚(U-14)將V-l替換成2-甲氧基-4-羥基-苯甲醛，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例6，得3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酚。實(shí)施例203-溴苯甲酸4-(4-嗎水4-基-6-^IL^-l，3，5三溱-2-基)-肼甲烯基卜笨醋(Ia畫15)將2-曱氧基-4-羥基-苯甲醛替換成4-羥基-苯甲醛，將笨曱酰氯替換成3-溴苯曱酰氯將其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6,得3-溴苯曱酸4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l,3,5]三n秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例214-氯苯曱酸3-羥基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^L基-[l，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基卜苯酯(lA-16)將2-甲氧基-4-羥基-苯曱醛替換成2，4-二羥基-苯曱醛，將苯曱酰氯替換成4-氯苯甲酰氯將其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6,得4-氯苯曱酸3-羥基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例224-(4-嗎《#>4-基-6-#^^-1，3，51三喚-2-基)-亞肼基甲基1-1，3-苯二酚(U國17)將V-l替換成2，4-二羥基-苯甲醛，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例6，得4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基曱基]—1,3-笨二酚。1H國NMR(300Hz，d6-DMSO)S3.64(m，4H)，3.74(m，4H),6.34(d,s,2H),6.96(m，1H)，7.16(d，1H，J=8.1Hz),7.27(m，2H)，7,75(br，2H)，8.17(s，1H)。MS-EIm/z:407(M+)。HREI-MS:Calcd.forC20H21N7O3:407.1706;Found:407.1715。實(shí)施例233-溴苯甲酸4-[(4，6-二(4-甲氧基笨氨基)-l，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基1畫苯酯("-18)將苯胺，嗎啉和苯曱酰氯分別替換成4-曱氧基苯胺和3-溴笨曱酰氯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-4和6,得3-淡苯甲酸4-[(4,6-二(4-曱氧基苯氨基)-[l3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例242-乙酰氧基苯甲酸3-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^t^-[i，3，5三^2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-19)將99mg(0.55mmo1)的乙酰水楊酸懸浮于5mL的干燥的CH2C12，水浴下加入55pL(0.61mmo1)的新蒸的草酰氯，加入一滴DMF催化反應(yīng)，10min后轉(zhuǎn)室溫?cái)嚢?-5h;然后，水浴下直接加入100mg的Ov-17)(0.25mmo1)，攪拌10min后，慢慢加入TEA到溶液呈弱堿性，繼續(xù)反應(yīng)lh,往溶液中加入20mL的CH2C12,水洗一次(10ml),飽和NaCl洗一次(lOml)，無水Na2S04干燥，抽干，得到185mg粗產(chǎn)物，色語柱純化得到165mg2-乙酰氧基苯曱酸3-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)_4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-:1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯(IA-19)，收率91.7%，Mp99-101。C。'H-畫R(300Hz,CDC13)S2.29(s,3H)，2.33(s，3H)，3.74(m,4H)，3.83(m，4H)，7.05(t,1H，J=7.5Hz)，7.13(m，2H),7.20(m，3H)，7.32(t，2H,J=7.5Hz，)，7.42(q,2H,J=7.8Hz)，7.59-7.71(m，4H)，7.91(s,1H)，8.23(t，2H，J=7.8Hz);MS-EI/w/z:731(W)。實(shí)施例254-特戊酰氣基苯甲酸3-(4-特戊酰氧基苯甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^^-l，3，5I三溱-2-基)-肼甲烯基]-苯酯(lA-20)將乙酰水楊酸替換成4-特戊酰氧基苯曱酸，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例24,得176mg4-特戊酰氧基苯曱酸3-(4-特戊酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-笨酉旨(Ia-20)，收率96.2%。！H曙麗R(300Hz,CDC13)51.36(s,18H),3.72(m，4H)，3.80(m,4H)，7.04(t，1H,J=7.8Hz)，7.15-7.32(m，9H),7.35(m，2H),7.98(s,1H)，8.18-8.26(m，4H);MS-EIw/z:815(M+)。實(shí)施例26苯甲酸3-苯甲酰氣基-4-[(4-嗎#"4-基-6-^_基-[1，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基-苯酯(1^1)將乙酰水楊酸替換成苯曱酸，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例24,得苯甲酸3-苯甲酰氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯。實(shí)施例272-羥基苯曱酸3-(2-羥基苯甲酰氧基)-4-(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5三喚-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-22)將乙酰水楊酸替換成2-羥基苯曱酸，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例24，得苯曱酸2-羥基苯曱酸3-(2-羥基苯曱酰氧基)_4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例282-氨基苯曱酸3-(2-氨基苯曱酰氧基)-4-(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5三喚-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-23)將乙酰水楊酸替換成2-氨基苯甲酸，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例24，得苯甲酸2-氨基苯曱酸3-(2-氨基苯曱酰氧基)_4_[(4_嗎啉_4_基_6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。實(shí)施例292-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氬基苯甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-^t^-[l，3，5三喚-2-基)-肼甲烯基-苯酯(lA-24)將乙酰水楊酸替換成2-乙酰氨基苯曱酸，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例24，得2-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氨基苯曱酰氧基)_4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-笨酯。實(shí)施例30(2，6-二氯嘧咬-4-基)-(4-甲|1&苯基)胺(VI誦1)將2，4，6-三氯嘧。定2.36克，4-甲氧基苯胺3.17克和碳酸鈉1.36克投入到20毫升乙醇中，回流攪拌2小時(shí)。冷至室溫，加入70毫升水，抽率得到得粗產(chǎn)品用75%乙醇水溶液重結(jié)晶得白色固體2.4克，Mp158-160°C(lit.160-162°C),收率69.4%。'H-NMR(400Hz，CDC13)5:3.84(3H，s)，6.37(1H,s)，6.98(2H，d),7.26(2H，d)，7.37(1H,br)。實(shí)施例316-氯-A^-(4-曱IL^苯基)-7V2-苯基-嘧咬-2，4-二胺(VII-1)將VI-11.2克，苯胺3.17克和碳酸鈉1.2克才殳入到20毫升二氧六環(huán)中，回流攪拌48小時(shí)。冷至室溫，加入70毫升水，二氯曱烷提取，干燥，濃縮，殘余物柱層析分離，得類白色固體產(chǎn)品0.8克，Mp102—105。C，收率55.2%。MS-EI326(M+)，269(100%)。實(shí)施例326-肼基-A^-(4-甲IL^苯基)-iV2-苯基-嘧咬-2，4-二胺(VIII-1)將VII-20.3克投入到10毫升85%的水合肼中，攪拌回流2小時(shí)，冷至室溫，抽率，得類白色固體產(chǎn)物0.23克。Mp173-174。C，收率77.7%。MS-EI322(M+,100%)。實(shí)施例333-溴苯曱酸3-甲氣基-4-{[6-(4-曱氧基苯胺基)-2-苯胺基-嘧啶-4-基卜肼曱烯基}-苯酯(IB-1)將苯曱酰氯，IV-1分別替換成3-溴苯曱酰氯，VIII-1，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4和6，得類白色固體IB-1105毫克，Mp187-188。C，收率55.0%。'H畫NMR(400Hz,DMS0-d6)5:3.74(3H,s),3.87(3H，s)，6.04(1H,s)，6.92(3H，m)，7.02(1H，d),7.14(1H,s)，7.27(2H，t)，7.57-7.64(3H，m),7.83(2H,d)，7.91(1H，d),8.00(111，d)，8.17(1H，d)，8.28(1H，s)，8.42(1H，s)。MS-EI602(JVf)，270(100%)。實(shí)施例34N-Boc-2-(4-苯胺基-6-氯-[l,3,5]三"秦-2基)曱胺(IX-1)將2，4,6-三氯-[l，3，5]三嗪替換成N-Boc-2-(4,6-二氯-[l,3,5]三喚-2基)曱胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1，得N-Boc-2-(4-苯胺基-6-氯-[l,3，5]三喚-2基)曱胺。實(shí)施例35N-Boc-2-(4-苯胺基-6-嗎啉-[l，3，5]三。秦-2基)甲胺(X-l)將4，6-二氯-[1，3,5]三喚-2-基苯胺替換成N-Boc-2-(4-苯胺基-6-氯-[1，3，5]三。秦-2基)甲胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得N-Boc-2-(4-苯胺基-6-嗎啉-[l，3，5]三。秦-2基)曱胺。實(shí)施例362-(4-苯胺基-6-嗎啉-[l，3,5]三溱-2基)甲胺(XI-1)將0.5克N-Boc-2-(4-苯胺基-6-嗎啉-[l，3，5]三嗪-2基)曱胺溶于20毫升20%三氟乙酸/干燥二氯曱烷溶液，常溫反應(yīng)2小時(shí)后，減壓蒸餾，收集固體，水洗多次，得2-(4-苯胺基-6-嗎啉-[l,3，5]三。秦-2基)甲胺。實(shí)施例37苯曱酸3-甲氧基-4-(((4-嗎啉-6-(苯胺基)-1,3，5-三嗪-2-基)曱基亞氨基)曱基)苯脂(Ic-1)將(4-肼基-6-嗎啉-4-基-[l，3,5]三嗪-2-基)苯胺替換成2-(4-苯胺基—6-嗎啉-[l,3，5]三嗪-2基)曱胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例6，得苯甲酸3-甲氧基-4-(((4-嗎啉-6-(苯胺基)-l，3，5-三嗪-2-基)曱基亞氨基)甲基)苯脂。實(shí)施例382-Boc-氨基-4-苯胺基-6-氯-[l,3,5]三。秦(XII-1)將2，4，6-三氯-[1，3，5]三嗪替換成2-Boc-氨基-4，6-二氯-[l，3，5]三嗪，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1,得2-Boc-氨基-4-苯胺基-6-氯-[l,3，5]三嗪。實(shí)施例392-Boc-氨基-4-苯胺基-6-嗎啉-[l，3,5]三喚(XIII-1)將4,6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基苯胺替換成2-Boc-氨基-4-苯胺基-6-氯-[1，3，5]三。秦，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得2-Boc-氨基-4-苯胺基-6-嗎啉-[l，3,5]三。秦。實(shí)施例402-氨基-4-苯胺基-6-嗎啉-[1，3,5]三嗪(XIV-1)將N-Boc-2-(4-苯胺基-6-嗎淋-[l，3,5]三喚-2基)甲胺替換成2-Boc-氨基-4-笨胺基-6-嗎啉-[l，3，5]三嗪，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例36，得2-氨基-4-苯胺基-6-嗎啉-[1，3，5]三噪。實(shí)施例41苯曱酸-3-甲氧基-4-(N-Boc氨基)-苯酯(XV-1)將2-甲氧基-4-羥基-苯曱醛替換成2-曱氧基-4-羥基-N-Boc-苯胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例4，得苯曱酸-3-曱氧基-4-(N-Boc氨基)-苯酯。實(shí)施例42苯曱酸-3-甲氧基-4-氨基-苯酯(XVI-1)將N-Boc-2-(4-苯胺基-6-嗎啉-[1，3，5]三。秦-2基)曱胺替換成苯甲酸-3-曱氧基-4-(N-Boc氨基)-苯酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例36，得苯曱酸-3-甲氧基-4-氨基-苯酯。實(shí)施例43笨曱酸3-曱氧基-4-((4-嗎啉-6-苯胺基-1，3,5-三喚-2-基氨基)亞曱基氨基)苯酯(ID-1)將100毫克IXV-1和1當(dāng)量XVI-1溶于適量四氫呋喃中，加入一當(dāng)量曱醛，室溫?cái)嚢?，反?yīng)完成后減壓蒸餾，柱層析得化合物苯曱酸3-曱氧基-4-((4-嗎啉-6-笨胺基-l，3,5-三嗪-2-基氨基)亞曱基氨基)苯酯。實(shí)施例442-((l,3-二巰基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-氯-l,3，5-三。秦(XVII-1)將2，4，6-三氯-[1,3，5]三喚替換成2-((l,3-二巰基-2-基)曱基)-4,6-二氯-l，3，5-三。秦，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1,得2-((1，3-二巰基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-氯-1，3，5-三。秦。實(shí)施例452隱((l,3-二巰基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-嗎啉-l,3，5-三溱(XVIII-1)將4，6-二氯-[1,3，5]三嗪-2-基苯胺替換成2-((1,3-二巰基-2-基)甲基)_4-苯胺基-6-氯-1，3，5-三嗪，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2,得2-((l，3-二巰基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-嗎啉-l,3，5-三。秦。實(shí)施例462-乙醛基-4-苯胺基-6-嗎啉-l,3,5-三溱(XIX-1)將0.5克2-((l，3-二巰基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-嗎啉-l，3,5-三噪溶于適量丙酮中，加入等當(dāng)量的氯化銅和等當(dāng)量的氧化銅，回流三小時(shí)，柱層析得產(chǎn)物2-乙醛基-4-苯胺基-6-嗎啉-l，3，5-三。秦。實(shí)施例47苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-l，3，5-三嗪-2-基)乙縮醛氨基)苯酯(IE-1)將(4-肼基-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三。秦-2-基)苯胺和苯曱酸-3-曱氧基-4-曱?；?笨酯分別替換成2-乙醛基-4-苯胺基-6-嗎啉-1，3,5-三。秦和笨曱酸-3-曱氧基-4-氨基-笨酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例6，得笨曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-l，3，5-三喚-2-基)乙縮醛氨基)笨酯。實(shí)施例48GST標(biāo)i己的HIV-1整合酶(IN，integrase)的融合蛋白質(zhì)粒pGEX國4T-l國IN(F185K)的構(gòu)建(一)實(shí)驗(yàn)方法1)用PCR技術(shù)從pUC18-IN質(zhì)粒獲得IN的DNA片段(基因序列依據(jù)AF040373(GENEBANK))。引4勿FW:5'-atatggatcctttttagatggaatagat-3'RV:5'-atatctcgagetaatcctcatcctg-3'94。C變性5min，然后開始循環(huán)94°C45s，55°C45s，72°Clmin30s，重復(fù)29次循環(huán)，然后72°ClOmin。采用1%瓊脂糖凝膠電泳鑒定PCR產(chǎn)物并回收PCR片段。2)將INPCR片段克隆到載體pGEX-4T-l上INPCR產(chǎn)物和pGEX-4T-l分別用BamHI和Xhol進(jìn)行酶切反應(yīng)；用膠回收試劑盒回收酶切產(chǎn)物；用T4DNA連接酶做連接反應(yīng)；連接產(chǎn)物轉(zhuǎn)化到DH5a感受態(tài)細(xì)胞涂布在含氨節(jié)青霉素(lOOmg/1)的平板上；通過酶切和測序鑒定出正確的克隆。3)將HIV-1整合酶185位的苯丙氨酸突變成賴氨酸本步驟采用Invitrogen公司的點(diǎn)突變?cè)噭┖?。哭變?勿FW:5，-ggcagtattcatccacaataagaaaagaaaaggggggattgg-3，RV:5"-ccaatccccccttttcttttcttattgtggatgaatactgcc-3"通過測序確定發(fā)生正確突變的克隆質(zhì)粒pGEX-4T-l-IN(F185K)。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果1)瓊脂糖凝膠電泳鑒定酶切結(jié)果pGEX-4T-l載體的多克隆位點(diǎn)上有BamHI和Xhol兩個(gè)酶切位點(diǎn)，IN通過這兩個(gè)位點(diǎn)克隆到pGEX-4T-l上，正確的酶切結(jié)果切出IN本身的片段約卯0bp和載體的片段約4900bp;2)測序結(jié)果顯示克隆的序列與AF040373(GENEBANK)相同，僅在序列的553-555位由原有的"ttt"突變?yōu)?aaa"，對(duì)應(yīng)為185位的氨基酸由苯丙氨酸突變成賴氨酸。實(shí)施例49GST標(biāo)記的HIV-1整合酶(GST-IN)的表達(dá)純化(一)實(shí)驗(yàn)方法1)將質(zhì)粒pGEX-4T-l-IN(F185K)轉(zhuǎn)入表達(dá)菌4朱BL21(DE3)中，挑選正確的克隆在37°C過夜振蕩培養(yǎng)于10ml氨節(jié)LB培養(yǎng)基(酵母提取物5g/L，胰蛋白胨10g/L和NaCl10g/L，氨卡青霉素濃度為100mg/L)中，按1:100轉(zhuǎn)接到新鮮的氨千LB培養(yǎng)基中，振蕩培養(yǎng)到OD,值處于0.6-0.8之間時(shí)，加入IPTG至終濃度為0.2mM并將培養(yǎng)溫度降低至25。C謙導(dǎo)蛋白表達(dá)5-7小時(shí)。5,000rpm離心10min收集細(xì)菌，用PBS緩沖液懸洗細(xì)菌后再次離心，并將收集的細(xì)菌置于-70°C水箱保存待用。2)待用的菌體用20mlPBS懸起，超聲破碎細(xì)菌，15，000rpm離心30min后取上清和已經(jīng)用PBS平衡好的GlutathioneSepharose4B親和樹脂在4。C混勻4hrs,穿過柱子后，用100-150mlPBS洗去雜蛋白，最后用50mMGSH洗脫GST標(biāo)記的IN。3)洗脫的蛋白溶液4安照AmershamBiosciences司4是供的說明書利用Hiload16/60Superdex75分子篩預(yù)裝柱進(jìn)一步分離純化，所用溶液為10mMHEPES和150mMNaCl,收集蛋白用SDS-PAGE檢測純度。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果8%SDS-PAGE并用考馬斯亮藍(lán)染色檢測純化的蛋白HIV-1整合酶全長282個(gè)氨基酸，加上大小為27kD的GST標(biāo)記，整個(gè)融合蛋白大小約為60kD。如圖1所示，左邊泳道為marker,右邊則為純化好的蛋白HIV-1整合酶，染色后的SDS-PAGE膠上可以清楚的看到約60kD處的條帶，判斷純度大于95%。實(shí)施例50利用生物傳感器Biacore3000檢測IA-3與HIV-1整合酶的結(jié)合活性(一)實(shí)驗(yàn)方法1)將純化好的HIV-1整合酶用氨基偶聯(lián)的方法利用Biacore3000自帶的程序偶聯(lián)到CM5芯片上。Biacore3000系統(tǒng)運(yùn)行環(huán)境為HBS-EP緩沖液(10mMHEPES，150mMNaCl，3mMEDTA和0.01%P20,pH7.4)。2)將不同濃度的IA-3配成含0.l°/。DMSO的HBS-EP緩沖液(10mMHEPES,150mMNaCl，3mMEDTA和0.01%P20，pH7.4)作動(dòng)力學(xué)分析，用Biacoreevaluation3.2軟件分析得出該化合物和HIV-1整合酶的平衡解離常數(shù)KD。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果IA-3表現(xiàn)出對(duì)HIV-1整合酶很高的結(jié)合活性KD=0.38iiM(圖2)實(shí)施例51用生物傳感器測定PLK275對(duì)HIV-1整合酶的ICs。值(一)實(shí)驗(yàn)方法1)將HIV-1整合酶的底物類似物偶聯(lián)到生物傳感器SA芯片上根據(jù)HIV-1整合酶的病毒DNA末端底物序列設(shè)計(jì)合成底物類似DNA，并在5，端加上生物素(biotin)標(biāo)記。序歹'j:biotin-5，-GTGTGGAAAATCTCTAGGTGT-3，。將合成的帶生物素標(biāo)記的DNA利用生物素和鏈霉素結(jié)合的原理偶聯(lián)到SA芯片。2)生物傳感器測定IA-3對(duì)HIV-1整合酶的ICs。值將純化好的HIV-1整合酶和不同濃度的IA-3在冰上孵育1小時(shí)后作動(dòng)力學(xué)分析，因?yàn)榛衔锞範(fàn)幗Y(jié)合HIV-1整合酶，使得HIV-1整合酶對(duì)芯片上底物DNA類似物的結(jié)合能力下降，表現(xiàn)為RU值的下降。根據(jù)化合物的不同濃度對(duì)應(yīng)的RU值與濃度作圖，用軟件Origin分析得出化合物的IQo值。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由圖3可以看到隨著化合物濃度的增加，HIV-1整合酶對(duì)SA芯片的RU值下降。才艮據(jù)化合物的不同濃度對(duì)應(yīng)的RU值與濃度作圖，用Origin分析得出化合物IA-3的ICs。值為0.97fiM。實(shí)施例52Xs2等十二個(gè)化合物體外抗HIV-1活性1.材料和方法(1)藥物和化合物待測樣品Xs2,Xsl9，Xs32，Xs77，XsF2，XsF9，Xs274，Xs275，Xs276，Xs277，Xs278，Xs279由中國科學(xué)院上海藥物研究所沈旭教授提供。陽性對(duì)照化合物疊氮胸普(3，-Azido-3，-deoxythymidine，AZT)購自Sigma公司。十二個(gè)樣品均溶解于DMSO中，貯存液濃度為25mg/ml，儲(chǔ)存條件為-20°C;AZT溶解于RPMI-1640完全培養(yǎng)基中，0.22jum濾膜過濾除菌，分裝后-20。C保存。(2)試劑和溶液a.試劑HEPES(N-2(2-Hydroxyothyl)piperazine-N'-(2-ethanesufonicacid)、MTT(3，(4，5-dimethylthiazol-2-yl)誦2，5匿diphenyltetrazoliumbromide)、DMF(N,N，-Dimethylformamine)、青霉素(Penicillin)、硫酸鏈霉素(Streptomycinsulfate)、谷氨酰胺(Glutamine)均購自Sigma乂>司；2—巰基乙醇(2-ME，2-Mercaptoethanol)為Bio-Rad公司產(chǎn)品。RPMI-1640和新生小牛血清為Gibco公司產(chǎn)品。b.培養(yǎng)基RPMI-1640完全培養(yǎng)基，含有10%滅活新生小牛血清，2mML-谷氨酰胺，10MmHEPES，50juM2-巰基乙醇，100,000IU青霉素，100"g/ml鏈霉素。(3)細(xì)胞和病毒人T淋巴細(xì)胞系C8166、MT4細(xì)胞及HIV-1實(shí)驗(yàn)林HIV-1IIIB均由英國MedicalResearchCouncil,AIDSReagentProject惠贈(zèng)。所有纟田月包和病毒均以含10%小牛血清的RPMI-1640完全培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。按常規(guī)方法制備HIV-limj,滴定并計(jì)算出病毒的TCID5q。病毒貯存液分裝后，置-70。C保存。細(xì)胞和病毒按常規(guī)方法凍存和復(fù)蘇。(4)HIV-1感染性滴定HIV-1舊按Johnson&Byington所述方法改良進(jìn)行滴定，簡述如下將HIV-1貯存液在96孔板上作4倍稀釋，10個(gè)梯度，每梯度6個(gè)重復(fù)孔，同時(shí)設(shè)置對(duì)照孔6孔。每孔加入C8166細(xì)胞50ju1(4x105/ml)，每孔終體積為200jil。37'C,5%C02培養(yǎng)。第三天補(bǔ)加新鮮RPMI-1640完全培養(yǎng)基100|al，第七天在倒置顯微鏡下觀察每孔中HIV-1誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)(Cytopathiceffect,CPE)，以每孔是否有合胞體(Syncytium)的形成確定；按Reed&Muench方法計(jì)算病毒的TCID50(50%Tissuecultureinfectiondose)。(5)化合物對(duì)C8166細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)4xlo5/mlC8166細(xì)胞懸液lOOul與不同的待測化合物溶液混合，設(shè)三個(gè)重復(fù)孔。同時(shí)設(shè)置不含化合物的對(duì)照孔,37。C,5。/oC02培養(yǎng)3天，采用MTT比色法檢測細(xì)胞毒性。ELx800酶標(biāo)儀測定OD值，測定波長為595nm，參考波長為630nm。計(jì)算得到CCs。值(50%Cytotoxicconcentration),即對(duì)50%的正常T淋巴細(xì)胞系C8166產(chǎn)生毒性時(shí)的化合物濃度。(6)化合物HIV-l出B致細(xì)胞病變(CPE)的抑制實(shí)驗(yàn)將8xl05/mlC8166細(xì)胞50ul/孔接種到含有100|i1/孔梯度倍比稀釋化合物的96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，然后加入50|i1的HIV-lnm稀釋上清，1300TCIDs。/孔。設(shè)3個(gè)重復(fù)孔。同時(shí)設(shè)置不含化合物的正常細(xì)胞對(duì)照孔。AZT為陽性藥物對(duì)照。37。C，5。/。C02培養(yǎng)3天，倒置顯微鏡下(100x)計(jì)數(shù)合胞體的形成。EC5o(50%Effectiveconcentration)為抑制合胞體形成50%時(shí)的化合物濃度。(7)化合物對(duì)HIV-1感染MT4細(xì)胞的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)將8x10VmlMT4細(xì)胞50ul/孔接種到含有100^1/孔倍比稀釋化合物的96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，培養(yǎng)板的一半孔加入50jlU的HIV-1,稀釋(M.O.I.=006)，另一半孔加入50pl培養(yǎng)基。每個(gè)濃度梯度2個(gè)重復(fù)孔，同時(shí)設(shè)置不舍化合物的對(duì)照孔和空白對(duì)照孔，37°C，5%C02培養(yǎng)，第三天每孔補(bǔ)加lOOial新鮮培養(yǎng)基，第五天或第六天采用MTT比色法檢測細(xì)胞存活率。ELx800ELISA儀測定OD值，測定波長為595nm,參考波長為630nm。用公式計(jì)算出化合物對(duì)正常細(xì)胞的毒性和對(duì)I-IIV-lmB感染細(xì)胞的保護(hù)作用。(8)計(jì)算公式根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制劑量反應(yīng)曲線，按Reed&Muench法計(jì)算出化合物抑制病毒的50%有效濃度(EC5。)，50%抑制細(xì)胞生長濃度(CC50)及抗HIV-1活性的治療指數(shù)(Therapeuticindex,TI)為TI=CC5()/EC50。1、細(xì)胞生長存活率(％)=實(shí)驗(yàn)孔OD值/對(duì)照孔OD值x1002、HIV-1致細(xì)胞病變的抑制率(％)=(1-實(shí)驗(yàn)孔合胞體數(shù)/對(duì)照孔合月包體凄t)x1003、感染細(xì)胞的保護(hù)率(％)=(實(shí)驗(yàn)孔OD值-陽性對(duì)照孔OD值)/(陰性對(duì)照孔OD值-陽性對(duì)照孔OD值)xioo2.結(jié)果(1)化合物對(duì)人T淋巴細(xì)胞系C8166細(xì)胞的毒性作用表1化合物對(duì)C8166細(xì)胞的毒性作用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)化合物濃度細(xì)胞存活率±SDCC50("g/ml)(%)(pg/ml)Xs2200-0.86±0.1413.2140-0.67±0.08872.94±3.331.684.63±5.250.3288.89±2.660,06492.53±8.87Xsl92001.35±0.4173.114079.15±2.16882.93±3.731.699.14±4.110.3286.33±6.340.06493.63±3.17Xs322001.57±0.1917.27402.59±1.12893.46±7.751.6100.70±0.990.3294.33±7.310.064100.05±1.72Xs772008.33±0.1926.364032.73±2.80899.39±2.581.6103.26±1.86XsF2XsF9Xs274Xs2750.32103.59±4.240.064106.62±1.31200-0.05±0.174011.64±2.52899.43±5.131.696.46±10.280.3293.25±3.740.06495.64±5.822001.39±1.334021.46±1.608101.96±2.831.696.31±1.810.3298.04±1.410.06493.44±1.9020041.40±9.6740100.34±10.34895.35±2.781.693.41±2.570.3293.32±5,460細(xì)95.69±4.13200114.24±3.9840110.38±4.848111.81±8.041.6113.74±2.5919.8022.61158.16>2000.32108.78±4.640.064100.72±8.24Xs27620038.36±2.16102.984066.58±5.31882.00±5.581.693.20±2.340.3295.61±3.960.064101.86±2.82Xs27720063.17±13.67>2004067.84±8.62869.40±9.88i.674.15±2.340.3280.50±9.420.06480.92±10.90Xs27820031.28±3.0445.344051.58±4.23886.01±2.211.689.70±0.170.32卯.50±2.110.06492.59±3.31Xs27920013.00±0.6364.124065.34±0.93887.46±1.701.685.52±3.22<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表2.化合物對(duì)HIV-1出B誘導(dǎo)C8166細(xì)胞病變的抑制作用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>850.74±7.151.6-10.32±3.680.32-16.81±2.50Xs77200100±0.001.6640100±0.00848.84±3.821.627.78±1.39XsF2200100±0.006.6140100±0.00822.55±2.941,66.54±3.710.320.00±5.19XsF9200100±0.005.5040100±0.00861.76±6.931.611.27±6.240.3223.04±9.01Xs274200100.00±0.0010.954077.57±5.09843.32±4.941.610.30±5.780.327.85±3.08Xs275200100±0.002.274097.96±1.87871.05±1.871.644.14±3.080.3220.90±6.28Xs276200100.00±0.001.0340100.00±0.00882.87±4.241.661.26±8.140.3220.08±5.78Xs277200100.00±0.000.554096.85±1.31885.69±3.251.668.24±0.000.3240.77±6.810.06437.05±4.32Xs278200100.00±0.000.2940100.00±0.00891.13±1.791.679.40±1.490.3253.08±5.720.0649.87±8.96Xs279200100.00±0.002.284098.86±1.98866.09±0.61<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>(3)化合物對(duì)HIV-lmB感染MT4細(xì)胞的保護(hù)作用表3.化合物對(duì)實(shí)驗(yàn)林HIV-lIIIB感染MT4細(xì)胞保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>40111.12±11.8339.62±2.29Xs275Xs276Xs2771.60.320.0642004081.60.320.0642004081.60.320.0642004081.60.320.06497.52±14.692.72±0.9496.05±5.330.07±0.1091.06無活性99.17±6.110.22±0.31100.74±4.42-0.59±0.2156.07±4.9461.56±5.21116.08±4.8158.47±0.6296.05±15.21112.78±3.2510.46±0.620.29±0.62>6.64>20030.11111.86±2.211息1.3596.78±9.751.62±1.8740.80±1.1744.38±1.4567.41±3.8759.67±3.3082.67±9.5067.74±9.2629.29±7.080.75±0.104.78114.6423.9780.60±0.940.55±0.0086.82±3.170.62±0.2972.22±14.6658.57±2.7291.71±13.6053.98±0.8785.90±10.792.47±1.16>5.66>20035.3289.64±0.820.27±0.1988.47±5.510.34±0.6894.20±5.16-0.14±0.58Xs27820030.63±0.3139.10±0.2793.384071.56±1.3448.42±7.35899.49±7.7548.54±3.231.6103.51±6.417.73±9.500.3297.22±9.300.13±0.540.064106.36±7.750.06±0.63Xs2792004.17±0.1015.4纖814035.01±4.2430.42±3.58899.20士8.588.81±6.901.6跳15±2.890.32±0.270.32105.34土U40.13±0.540.064103.44±1.550.32±1.521119.44±2.88跳50±6.49AZT0.2112.59±6.2966.60±1.100.04107.31±6.1529.98±18.090遍110.56±4.982.54±1.10無活性0細(xì)6107.87±3.271.37±0.830.00032121.67±13.092.93±1.6627.47無活性0.096>103.試驗(yàn)結(jié)果匯總表4:化合物體外細(xì)胞毒性和抗HIV-1活性結(jié)果匯總表化合物實(shí)驗(yàn)方法CC50EC50EC50治療指數(shù)(ng/ml)(呢/ml)第(ng/ml)(TI)一次第二次Xs2細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)-瞼感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xsl9細(xì)胞毒'性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs32細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)J包病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs77細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)MTT13.21CPE8.01-3.34CPECPECPE1.653.95MTT19.23無活性MTT73.112.842.76MTT107.6720.14MTT17.277.8516.79MTT16.69無活性MTT26.361.661.61MTT76.8223.825.74-26.55.352.07-0.9715.9-16.43.23XsF2細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)力包病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)XsF9細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs274細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs275細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)MTT19.80CPE;.00-1.43CPECPECPE6.61MTT18.75無活性MTT22.615.50MTT17.89無活性MTT158.1510.95MTT91.06無活性MTT>2001.13MTT>20030.1113.838.032.274.11-2.8214.44>176.99->88.11>6.64Xs"6細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs277細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs278細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)Xs279細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)致細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)感染細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)MTT102.98CPE99.98CPECPECPE.03MTT114.6423.97MTT>2000.55MTT>20035.32MTT45.340.29MTT93.38無活性MTT64.122.28MTT27.47無活性4.78363.64>5.66156.3428.12<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>本發(fā)明所示化合物與HIV-l整合酶具有很高結(jié)合活性，并且在底物竟?fàn)帨y試中能夠有效的抑制整合酶對(duì)底物的結(jié)合。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例8(IA-3)所揭示的化合物在體外抗HIV病毒實(shí)驗(yàn)中，對(duì)C8166細(xì)胞的毒性較小，CC50大于200pg/ml，對(duì)HIV-l誘導(dǎo)C8166細(xì)胞形成合胞體抑制的EC50為U3-2.41pg/ml,治療指數(shù)TI為177.46~73.63，進(jìn)一步證實(shí)了這類化合物抗HIV病毒的作用。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三溱或1,3-嘧啶類化合物的制備方法具有反應(yīng)條件溫和、原料豐富易得、操作及后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的2,4-二取代氨基-6-取代-[1，3,5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物在計(jì)算機(jī)虛擬篩選以及與HIV-1整合酶的結(jié)合常數(shù)，并且在底物竟?fàn)帨y試中能夠有效的抑制整合酶對(duì)底物的結(jié)合。驗(yàn)證了抗HIV病毒感染的作用機(jī)制。本發(fā)明的化合物毒性很低。因此，本發(fā)明的化合物可用于制備治療HIV病毒感染疾病的藥物。權(quán)利要求1.一類結(jié)構(gòu)如下式(I)的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，以及其與可藥用酸和堿所成的鹽id="icf0001"file="A2006101700240002C1.gif"wi="85"he="75"top="62"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X選自C或N；Y選自O(shè)或NH；A選自CH、CH2、N或NH；B選自CH、CH2、N或NH；Z表示原子或原子的基團(tuán)，其中，所述原子為碳原子或氮原子，所述原子的基團(tuán)為被選自氫原子、鹵素、鹵代C1～C3的烷基、C1～C6的直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4的烷氧基、巰基、C1～C4的?；头枷慊鵄r的一個(gè)基團(tuán)所取代的碳原子；n為選自0至3的整數(shù)；虛線表示單鍵或雙鍵；R1選自氫、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3～C7環(huán)烴基、烷?；鵕CO、芳香酰基ArCO、烷磺酰基RSO2、芳香磺酰基ArSO2、芐基、芳香基Ar、5～7元芳香雜環(huán)(含有1～3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，可被苯基和芳香雜環(huán)并合，或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巰基、C1～C4?；⒎枷慊鵄r的基團(tuán)所取代)；R2選自氫、鹵素、C1～C6直鏈或支鏈烴基、C1～C4直鏈或支鏈烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，或者為R1Y-基團(tuán)；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、C1～C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷基及烷氧基、C3～C7環(huán)烴基、芐基、芳香基Ar、5～7元芳香雜環(huán)(含有1～3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，可被苯基和芳香雜環(huán)并合，或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1～C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巰基、C1～C4?；?、芳香基Ar的基團(tuán)所取代)；芳香基Ar可以是苯基、取代苯基(取代基可以是1～4個(gè)選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巰基、C1～C4?；幕鶊F(tuán))、萘基、聯(lián)苯基。2.如權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1,3，5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物，其中X是N;Y是O;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和&的定義同權(quán)利要求1。3.如權(quán)利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三嗪或1,3-嘧啶類化合物，其中X是N;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、115和R6的定義同權(quán)利要求1。4.如權(quán)利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物，其中X是C;Y是O;A,B，Z,n，RPR2，R3，R4,R5和的定義同權(quán)利要求1。5.如權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3,5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物，其中X是C;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、115和R6的定義同權(quán)利要求1。6.如權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三。秦或1,3-嗜啶類化合物，其中A是C;B是N;X、Y、Z、n、R卜R2、R3、R4、115和的定義同權(quán)利要求1。7.如權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三。秦或1,3-嘧啶類化合物，其中A是CH;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、&、R5和的定義同權(quán)利要求1。8.如權(quán)利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物，其中A是CH;B是N;X、Y、Z、n、R。R2、R3、R4,R5和&的定義同權(quán)利要求1。9.如權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三溱或1,3-嘧啶類化合物，其中A是N;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定義同權(quán)利要求1。10.如權(quán)利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l,3,5]三嗪或1,3-嘧啶類化合物，其中A是N;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和&的定義同權(quán)利要求1。11.如權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1,3，5]三。秦或1,3-嘧啶類化合物，其中Z是麗；X、Y、A、B、n、R,、R2、R3、R4、R5和Rg的定義同權(quán)利要求1。12.如權(quán)利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三。秦或1，3-嘧啶類化合物，其特征在于，該化合物為4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-亞肼基曱基]-l,3-苯二酚，2-氯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，笨曱酸3-苯曱酰氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-乙酰氧基苯曱酸3-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，4-特戊酰氧基苯甲酸3-(4-特戊酰氧基苯甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-羥基苯曱酸3-(2-羥基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三喚-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-氨基苯甲酸3-(2-氨基苯曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氨基苯甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-笨酯，N,N-二曱氨基曱酸3-(N，N-二曱氨基曱酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，N-曱氨基甲酸3-(N-曱氨基甲酰氧基)-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，丁二酸3-(3-羥曱?；Ｑ趸?-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5|三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，(4-{TV，-[4-(3-溴芐氧基)-2-曱氧基-芐稀基]-肼基}-6-嗎啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)-苯胺，3-溴苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三溱-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-三氟曱基苯曱酸3-甲氧基-4-[(4-嗎淋-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-笨酯，4-甲基苯磺酸酸3-甲氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-乙氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三喚-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸3-曱氧基-4-{[4-苯氨基-6-(4-氨磺?；堪被?-[1，3，5j三咦-2-基]-肼曱烯基}-苯酯，4-氯苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]肼曱烯基]-苯酯，4-溴苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]肼曱烯基]-苯酯，4-氯苯甲酸3-羥基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2，6-二氯苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，3-曱氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三,-2-基)-亞肼基曱基]-苯酚，三嗪-2-基)-三嗪-2-基)-4-曱氧基笨曱酸3-甲氧基-4-[(4-嗎啉-4-基-6-笨氨基-[1，3,5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，3-溴苯甲酸4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基卜苯酯，3-溴苯甲酸4-[(4，6-二(4-曱氧基苯氨基)-[l，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，N-{4-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]笨基}-3-溴苯甲酰胺，N'-(2，4-二羥基苯基)-N-(4-嗎啉-6-苯胺基-l，3，5-三溱-2-基)曱咪，苯甲酸3-甲氧基-4-((4-嗎啉-6-苯胺基-1，3，5-三嗪-2-基氨基)亞曱基氨基)苯酯，4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-1,3,5-三溱-2-基)乙縮醛氨基)-1，3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-1，3，5-三溱-2-基)乙縮酪氨基)苯酯，4-(2_(4-嗎啉-6-苯胺基-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙烯基)-1,3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-((4-嗎啉-6-苯胺基-1，3,5-三嗪-2-基氨基)乙烯基)苯酯，4-(3-(4-嗎啉-6-苯胺基-l,3，5-三溱-2-基)丙-l-烯基)-l，3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-嗎啉-6-苯胺基-l，3,5-三。秦-2-基)丙-l-烯基)苯酯，4-(((4-嗎啉-6-苯胺基-l,3，5-三嗪-2-基)甲基亞氨基)甲基)-1，3-苯二酚，或苯甲酸3-甲氧基-4-(((4-嗎啉-6-(苯胺基)-1,3，5-三溱-2-基)甲基亞氨基)曱基)苯酯。13.—種制備權(quán)利要求2~12任一項(xiàng)所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟1)4，6-二氯-[l，3,5]三漆-2-基-7V-取代胺類化合物II的合成向2,4，6-三氯-[1，3，5]三嗪的丙酮溶液中加入等當(dāng)量的取代胺和堿，冰浴攪拌2-48小時(shí)；將反應(yīng)液傾入大量水中，攪拌30分鐘，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥得產(chǎn)物II;合成策略如下ciciN人NN人NNICl'、N'、Cl、hT、N'5II2)2-取代-6-氯-A^取代-[l，3，5]三嗪-二胺類化合物m，IX，XII，XVII的合成向4，6-二氯-[1，3，5]三。秦-2-取代化合物的二氧六環(huán)溶液中加入等當(dāng)量的取代胺和堿，水浴攪拌2-48小時(shí)；將反應(yīng)液傾入大量水中，攪拌30分鐘，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥得產(chǎn)物III，IX，XII，XVII;合成策略如下:CICIn人nn人n人人.NNI4^6iiiiiH2CTNHBOCH2(TNHBoCN人N—N人NCciCn'R5ReixNHBocNHBocCciCn'R5Ixiis廣ss^SsN、NN、、NIxvii3)2，4，6-三取代-[1，3,5]三溱-二胺類化合物IV，X,XIII，XVIH的合成將4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-取代化合物與過量的取代胺反應(yīng)，回流撹拌3~24小時(shí)，冷至室溫，抽濾，干燥，得產(chǎn)物IV，X，XIII，XVHI;合成策略如下N-RZ-R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>4)"-取代-R2取代類化合物V，XV的合成將醛或保護(hù)過的胺與過量酰卣/烷囟在堿性條件下，控溫20~70°C，攪拌524小時(shí)，將反應(yīng)液傾入大量水中，有機(jī)溶劑萃取，依次用酸洗、堿洗、水洗，干燥，過濾，減壓蒸除溶劑得產(chǎn)物V，XV;合成策略如下5)2，6-二氯-嘧啶-4-基-取代胺類化合物VI的合成將2，4，6-三氯嘧啶與過量取代胺在堿性條件下，回流攪拌10-48小時(shí)，冷至室溫，加大量水，抽濾，千燥得產(chǎn)物VI;合成策略如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>6)6-氯-A^，A^-多取代-嘧啶-2，4-二胺類化合物VII的合成化合物VI與過量的取代胺在堿性條件下，回流攪拌10~48小時(shí)，冷至室溫，加大量水，抽濾，干燥得產(chǎn)物VII;合成策略如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>7)6-肼代-A^，A^-多取代-嘧啶-2，4-二胺類化合物VIII的合成將化合物VII與過量的水合肼反應(yīng)，回流攪拌3~24小時(shí)，冷至室溫，抽濾，干燥，得產(chǎn)物VIII;合成策略如下8)I類化合物的合成化合物IV，VIII,XI或XIX與V或XVI在醇中回流224小時(shí)，少量酸催化反應(yīng)，冷至室溫，抽濾，干燥；或化合物XIV和XVI與甲醛反應(yīng)2-24小時(shí)，冷至室溫，蒸除溶劑，干燥，得產(chǎn)物I;合成策略如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中各步中所用的堿可以是無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸氬鈉，也可以是各種有機(jī)堿，如三乙胺、二乙胺、吡啶；步驟l,3中所用丙酮、二氧六環(huán)溶劑，可互換，也可替換成甲醇、THF、丙醇、異丙醇；步驟8中所用酸可以是冰醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸。15.如權(quán)利要求13所述的制備方法，各步所得產(chǎn)物可分別提純，得到純產(chǎn)物。16.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中提純的方法包括柱層析或重結(jié)晶。17.—種藥用組合物，其特征在于，該藥用組合物包含權(quán)利要求1~12任一項(xiàng)所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶類化合物和賦形劑、載體或稀釋劑。18.如權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其制劑配方的單位劑量中包含0.05mg~200mg的所述化合物。19.如權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其制劑配方的單位劑量中包含O.lmg~100mg的所述化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>20.如權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其給藥途徑包含口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部給藥以及非腸道的注射給藥。21.如權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其特征在于其用于治療時(shí)，把它與其它的抗HIV病毒感染藥物結(jié)合使用。22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其特征在于它以與其它的抗HIV病毒感染藥物的組合物形式存在，選擇性地，在藥物包裝時(shí)以分開的單位劑量形式存在。23.權(quán)利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三漆或1，3-嘧啶類化合物或包含權(quán)利要求1所述化合物的藥用組合物在預(yù)防和治療HIV病毒感染及其相關(guān)疾病中的應(yīng)用。全文摘要一種新型的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶衍生物及其制備方法、藥物組合物和其藥理用途，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、A、B、X、Y和Z的定義如說明書中所述。該類化合物與HIV-1整合酶具有很高結(jié)合活性，并且在底物競爭測試中能夠有效的抑制整合酶對(duì)底物的結(jié)合。因此該類化合物是較強(qiáng)的HIV-1整合酶抑制劑，有望開發(fā)成為新的抗HIV病毒藥物。文檔編號(hào)A61K31/505GK101245051SQ20061017002公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者劍李,麗杜,楊柳萌,紅柳,旭沈,王乙平,王睿睿,蔣華良,鄭永唐,陳凱先申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所;中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所