專利名稱：同載抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種同載抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含抗代謝藥物和/或細(xì)胞毒藥物的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
作為癌癥常規(guī)治療方法之一，抗代謝藥物化療已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性和耐藥性的產(chǎn)生極大地限制了該藥的應(yīng)用。
由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，IntJ Cancer.2004；111(4)484-93))。
不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個(gè)重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物作為常用的抗癌藥物，國內(nèi)外已廣泛用于治療多種實(shí)體腫瘤，如腦腫瘤、肺癌、消化道腫瘤等。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用，耐藥性的產(chǎn)生常導(dǎo)致治療失敗。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號(hào)ZL00809160.9；申請(qǐng)?zhí)?1109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實(shí)體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發(fā)技術(shù)》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號(hào)ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號(hào)ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對(duì)抗癌藥包括抗代謝藥物的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中提到的細(xì)胞毒藥物與抗代謝藥物合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)(以下將能使抗代謝藥物抗癌作用相互增加的細(xì)胞毒藥物稱之為抗代謝藥物增效劑)。除此之外，將抗代謝藥物或抗代謝藥物與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用?？勾x藥物可有效地抑制或破壞腫瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含抗代謝藥物和/或細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明抗代謝藥物緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為抗代謝藥物和/或細(xì)胞毒藥物；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，通過影響細(xì)胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合如培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱。以上抗代謝藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述抗代謝藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
細(xì)胞毒藥物包括選自庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀。
上述細(xì)胞毒藥物在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為抗代謝藥物或細(xì)胞毒藥物時(shí)，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的抗代謝藥物或細(xì)胞毒藥物的作用效果，或用于對(duì)放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為抗代謝藥物或其增效劑(細(xì)胞毒藥物)時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含抗代謝藥物的緩釋注射劑局部注射，而細(xì)胞毒藥物經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用抗代謝藥物；(3)局部注射含抗代謝藥物的緩釋注射劑與含細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分抗代謝藥物和/或細(xì)胞毒藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳?？勾x藥物與細(xì)胞毒藥物的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀；或(c)2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量重量百分比為任意的，但優(yōu)選1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為20000到150000的聚乳酸混合、分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述原始輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。其體積因臨床需要而定，如片劑的直徑為0.5-1.0、1.0-1.5、1.5-2.0cm，厚度為0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5cm；棒劑外徑為0.05-0.1、0.1-0.3、0.3-0.8cm，長度為0.1-0.3、0.3-1.0、1-2cm。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司??；或(c)2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為抗代謝藥物或其增效劑(細(xì)胞毒性藥物)時(shí)，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用抗代謝藥物(培美曲塞)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg培美曲塞。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，培美曲塞經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用抗代謝藥物(雷替曲塞)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg雷替曲塞。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，雷替曲塞經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗(yàn)3、抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，抗代謝藥物(培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞)和其增效劑(庚鉑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗(yàn)4、抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用細(xì)胞毒藥物(奈達(dá)鉑)及抗代謝藥物(右雷佐生、卡莫氟、替加氟)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)5、抗代謝藥物及細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用抗代謝藥物(恩曲他濱)及細(xì)胞毒藥物(美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、他莫昔芬)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗(yàn)6、抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(抗代謝藥物或細(xì)胞毒藥物)和聯(lián)合治療組(抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用抗代謝藥物(地西他濱)及細(xì)胞毒藥物(司莫司汀、雷莫司汀、阿莫司汀、他莫司汀)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
先用低倍鏡(100倍)找出腫瘤中毛細(xì)血管熱點(diǎn)區(qū)，再用高倍鏡(400倍)進(jìn)行計(jì)數(shù)。凡染成棕黃色的單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞簇均為一個(gè)血管計(jì)數(shù)，染色陽性部位在細(xì)胞漿。各組統(tǒng)計(jì)6張切片，每張切片觀察3個(gè)視野中的血管數(shù)，取其平均值為MVD。管腔大于8個(gè)紅細(xì)胞大小、有較厚肌層的血管不計(jì)數(shù)。結(jié)果見表3。
表3各組腫瘤組織MVD數(shù)
與對(duì)照組相比，*P＜0.01由表3可以看出，本發(fā)明藥物組合物中、小劑量組腫瘤組織MDV數(shù)與模型對(duì)照組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。說明本發(fā)明藥物組合物能降低小鼠乳腺腫瘤微血管密度。似乎以中劑量為好。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組合物中、小劑量組均具有減少移植性小鼠乳腺腫瘤組織MVD效應(yīng)，與對(duì)照組比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)合本發(fā)明藥物組合物可明顯抑制無血清培養(yǎng)的大鼠主動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以證明，抗腫瘤新生血管形成可能是本發(fā)明藥物組合物抗腫瘤機(jī)制之一。
實(shí)驗(yàn)例3 抗移植性小鼠乳腺腫瘤效應(yīng)初步研究細(xì)胞培養(yǎng)與接種EMT6細(xì)胞用含10％小牛血清RMPI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)，細(xì)胞長滿單層，用0.25％胰酶消化，培養(yǎng)液吹打離心，收集細(xì)胞，PBS稀釋，鏡下細(xì)胞計(jì)數(shù)，<p>試驗(yàn)9、細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)7所述方法測(cè)定細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自的雷莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、合莫司汀或司莫司汀的細(xì)胞毒藥物能顯著增強(qiáng)庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或放線菌素D的抑瘤效果，增效作用在30-80％(P＜0.01)。
試驗(yàn)10、細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)7所述方法測(cè)定細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖或4H-過氧環(huán)磷酰胺的細(xì)胞毒藥物能顯著增長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、表阿霉素或放線菌素D的抑瘤效果，增效作用在35-70％(P＜0.01)。
試驗(yàn)11、細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)7所述方法測(cè)定細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或放線菌素D的細(xì)胞毒藥物能顯著增強(qiáng)庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、他莫昔芬、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的抑瘤效果，增效作用在60-90％(P＜0.01)。
試驗(yàn)12、細(xì)胞毒藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定細(xì)胞毒藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自雷莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀的細(xì)胞毒藥物能顯著增強(qiáng)長春瑞濱、庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺或他莫昔芬的抑瘤效果，增效作用在56-78％(P＜0.01)。
試驗(yàn)13、細(xì)胞毒藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定細(xì)胞毒藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱的抗代謝藥物能顯著增強(qiáng)庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的抑瘤效果，增效作用在50-70％(P＜0.01)。
總之，所用抗代謝藥物和/或各種細(xì)胞毒藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。值得注意的是，在相互增效的同時(shí)，其毒性作用并無明顯增加。因此，本發(fā)明所述的有效成分為任意一種抗代謝藥物和/或任意一種或一種以上的細(xì)胞毒藥物。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg奈達(dá)鉑和10mg培美曲塞，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％奈達(dá)鉑和10％培美曲塞的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)20％的自培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)20％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司??；或(c)2-40％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg雷替曲塞和15mg他莫司汀，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％雷替曲塞和15％他莫司汀的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)10％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)10％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司??；或(c)5-30％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與5-30％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克長春瑞濱和10毫克恩曲他濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％長春瑞濱和10％恩曲他濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)15％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司??；或(c)10-20％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與10-20％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg阿霉素和10mg地西他濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％阿霉素與10％地西他濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(20℃-25℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)25％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)25％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀；或(c)15-25％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與15-25％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例9
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg美法侖和10mg卡培他濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％美法侖和10％的卡培他濱注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15-25％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與15-25％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉西他濱和20mg表阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％吉西他濱和20％表阿霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與10％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg雷莫司汀和20mg氟達(dá)拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％雷莫司汀和20％氟達(dá)拉濱的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與20％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例15.
將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg4H-過氧環(huán)磷酰胺和15mg長春花堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％4H-過氧環(huán)磷酰胺和15％伏他拉尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇與20％的長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
實(shí)施例17.
將70mg分子量峰值為30000的雙脂肪酸與葵二酸(SA)共聚物(雙脂肪酸∶葵二酸為20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg司莫司汀和15mg長春瑞濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％司莫司汀和15％長春瑞濱的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例18.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀與15％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D的組合。
實(shí)施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；e)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；f)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；g)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀。
實(shí)施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)10％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)20％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀；(c)15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與15％的美法侖或4H-過氧環(huán)磷酰胺的組合；(e)15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與15％的長春瑞濱、他莫昔芬或氨甲喋呤的組合；(f)15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與15％的阿霉素、表阿霉素或放線菌素D的組合；或(g)15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與15％的他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種同載抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為抗代謝藥物和/或細(xì)胞毒藥物；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗代謝藥物選自培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于細(xì)胞毒藥物選自庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(a)2-40％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司??；或(c)2-40％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料中，a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的緩釋微球還用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑的組成成分為抗癌有效成分為(a)5-30％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱；(b)5-30％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司?。换?c)2-40％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱與2-40％的庚鉑、奈達(dá)鉑、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、長春瑞濱、他莫昔芬、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.0-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)0.0-15％甘露醇；c)0.0-15％山梨醇；d)0.0-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.0-0.5％吐溫20。
全文摘要
一種同載抗代謝藥物和細(xì)胞毒藥物的抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為選自諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱或克拉屈濱的抗代謝藥物和/或細(xì)胞毒藥物；細(xì)胞毒藥物選自庚鉑、奈達(dá)鉑、長春瑞濱、他莫昔芬、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀等；緩釋輔料選自雙脂肪酸與癸二酸共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物及乳酸聚合物等；助懸劑的黏度為100cp－3000cp，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，局部應(yīng)用可增強(qiáng)放化療的治療效果。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1857214SQ20061020026
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 鄒會(huì)鳳, 王明華 申請(qǐng)人:山東藍(lán)金生物工程有限公司, 孔慶忠