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      含有朱砂和/或雄黃的藥物組合物的制作方法

      文檔序號(hào):1105402閱讀:532來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):含有朱砂和/或雄黃的藥物組合物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及含有朱砂和/或雄黃的藥物組合物,確切地講是在藥物組合物中應(yīng)用了經(jīng)過(guò)微生物法溶解且去除了有害重金屬的朱砂和/或雄黃,制備成含有朱砂和/或雄黃的藥物組合物。
      背景技術(shù)
      朱砂(cinnabaris)又名辰砂、丹砂。其化學(xué)成分主要為硫化汞(HgS),此外,朱砂尚含鉛、鋇、鎂、鐵、鋅、錳等25種微量元素。朱砂味甘,微寒,清心鎮(zhèn)驚,安神解毒。用于心悸易驚,失眠多夢(mèng),癲癇發(fā)狂,小兒驚風(fēng),視物昏花,口瘡,喉痹,瘡瘍腫毒。由于朱砂具有較好的療效,歷代醫(yī)藥學(xué)家創(chuàng)造了許多名方,使用朱砂的方劑不斷增加,而且應(yīng)用廣泛。臨床上經(jīng)常使用的含朱砂方劑、成藥有幾十種,其中有安宮牛黃丸、牛黃清心丸、紫雪丹、至寶丹及朱砂安神丸等名貴中成藥,特別是朱砂在小兒用中成藥中應(yīng)用尤為普遍。《太平惠民和劑局方》共收載方劑788,有朱砂的方劑82方,“幼科”共收載方劑2271方,有朱砂的方劑206方,第四版《中華人民共和國(guó)藥典》收載的中成藥及制劑398種,其中有朱砂、雄黃方藥占54種,單含朱砂為47種,朱砂類(lèi)方藥制劑在我國(guó)治療用藥方面占有重要地位。
      雄黃(Realgar)始載于馬王堆帛書(shū)《五十二病方》,別名黃金石、石黃、熏黃、明雄黃、雄精、腰黃、雞冠石。其主要成分為As2S2(或As4S4),此外還含有多種微量元素。雄黃味辛、性溫、有毒。歸肝、大腸經(jīng),具有燥濕祛痰、解毒殺蟲(chóng)、截瘧的功效。適用于癰腫疔瘡,蛇蟲(chóng)咬傷,蟲(chóng)積腹痛,瘧疾等癥。著名的中成藥六神丸、安宮牛黃丸、至寶丸、紫金錠等的處方中都有雄黃。
      朱砂與雄黃廣泛入藥,但由于二者均含有超量的重金屬類(lèi)有害成分及砷,這使它們?cè)谑褂蒙鲜艿较拗?,特別是自上世紀(jì)80年代以來(lái),國(guó)際社會(huì)對(duì)我國(guó)出口的中成藥中重金屬反應(yīng)強(qiáng)烈,甚至它們直接視為毒物,把朱砂(HgS)視為汞,把雄黃(As2S2)視為砷(As)或砒霜(As2O3),同時(shí)制定了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),限制中成藥中的汞、砷等重金屬含量。
      中藥藥典規(guī)定以水飛法對(duì)朱砂和雄黃進(jìn)行炮制,不但費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、耗能,而且產(chǎn)生廢氣廢水等污染,更重要的是由于朱砂和雄黃均極難溶于水,采用這類(lèi)方法并不能有效去除藥品中的重金屬和砷,造成朱砂和雄黃的超量使用,且無(wú)法定量控制藥物中有效成份的含量,從而限制了朱砂及雄黃的使用,以及含有朱砂或雄黃的中成藥走向國(guó)際化和二次開(kāi)發(fā)。
      采用化學(xué)分離技術(shù)是可以完全去除有關(guān)礦物藥物中的重金屬成份,但實(shí)踐證明這些方法卻難于保留礦物藥物中所必須的有效成分,從而失去中藥的治療作用;另一方面,采用純化學(xué)方法進(jìn)行藥物處理還可能將藥物本身所不具有的成份,甚至有毒和劇毒成分引入藥物中,為避免這一現(xiàn)象發(fā)生,不但需要相關(guān)的工藝措施,致使藥物處理成本提高,很難將這些外加成分去除干凈。
      我們?cè)诎l(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)了朱砂及雄黃等礦物中藥的細(xì)菌處理方法,本發(fā)明中提供了一類(lèi)采用了細(xì)菌處理法炮制的朱砂和/或雄黃的藥物組合物,由于以細(xì)菌處理法炮制的朱砂和/或雄黃在藥效上等同或優(yōu)于以水飛法炮制的朱砂和/或雄黃的藥效,且朱砂和/或雄黃均可去除有害重金屬或砷,選用了以細(xì)菌處理法炮制的朱砂和/或雄黃的藥物組合物在療效上有所改善或增強(qiáng),且朱砂和/或雄黃的使用量減少;有害重金屬或砷的含量降低,毒副作用減小。

      發(fā)明內(nèi)容
      對(duì)于業(yè)已上市的含有朱砂和/或雄黃的中藥成方,由于現(xiàn)有技術(shù)的缺憾,使用量大,有害金屬或砷的含量高,因而被國(guó)外列入黑名單,而無(wú)法進(jìn)入國(guó)外市場(chǎng)。本發(fā)明的實(shí)施是將現(xiàn)有上市成品中藥原方中的朱砂和/或雄黃替換成以發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理的朱砂和/或雄黃,從而使這類(lèi)含有以細(xì)菌法處理炮制的藥物組合物即有良好的藥效,又達(dá)到了低毒或無(wú)毒的用藥要求。
      由于采用發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理朱砂和雄黃,實(shí)現(xiàn)了能夠有效控制朱砂和雄黃的起效成分及有害重金屬或砷的含量至人體安全用藥的標(biāo)準(zhǔn),從而可以方便進(jìn)行朱砂和/或雄黃與現(xiàn)有中藥復(fù)配。由于經(jīng)過(guò)處理后的朱砂和/或雄黃由不溶狀態(tài)成為可溶狀態(tài),進(jìn)而可方便地將含有細(xì)菌法處理炮制的朱砂和/或雄黃的藥物組合,按《中國(guó)藥典》2000版的標(biāo)準(zhǔn)制成各種制劑栓劑、丸劑、顆粒劑、膜劑、微囊劑、滴丸劑、氣霧劑、酒劑、糖漿劑、口服液、注射液或注射粉針劑,這些藥物除了保持原有的適應(yīng)癥、藥效更顯著外,還可用于治療高熱昏迷、中風(fēng)、抗腫瘤等疾病。
      具體實(shí)施例方式
      以下提供本發(fā)明的六個(gè)具體的實(shí)施例,但這并不意味著本發(fā)明局限于這些具體實(shí)施實(shí)例,因?yàn)橥I(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本專(zhuān)業(yè)的一般知識(shí)使用本發(fā)明所用的以細(xì)菌法炮制的朱砂和/或雄黃進(jìn)行組方。
      實(shí)施例一采用我們的發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理的雄黃A與水飛法處理的雄黃B,對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果,見(jiàn)表1。
      表1.小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

      實(shí)施例二加入不同量的采用發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理的朱砂和雄黃與現(xiàn)有技術(shù)處理的朱砂和雄黃的牛黃安宮丸,對(duì)大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠腦梗積的影響SD大鼠40只,分為4組,每組10只,按體重ig給藥1.0ml/100g,對(duì)照組及模型組給予等體積水,連續(xù)給藥3天。在第二天給藥后1小時(shí),以三氯化鐵法造成大鼠腦局灶性缺血,測(cè)定大鼠的腦梗塞面積,結(jié)果見(jiàn)表2。
      表2

      實(shí)施例三加入不同量的采用發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理的朱砂和雄黃(每100ml含以細(xì)菌法處理的含汞總量為0.005%的朱砂和含砷總量為0.005%的雄黃)的清開(kāi)靈口服液,對(duì)照組及模型組給予等體積水,連續(xù)灌胃給藥3天。在第二天給藥后1小時(shí),以三氯化鐵法造成大鼠腦局灶性缺血,測(cè)定大鼠的腦梗塞面積,結(jié)果見(jiàn)表3。
      表3.

      *稀釋至1.5ml實(shí)施例四加入不同量的采用發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理的雄黃(每100g含以細(xì)菌法處理的含砷總量為0.005%(e)及0.01%(f)的雄黃)與現(xiàn)有技術(shù)處理的雄黃的牛黃解毒丸片,對(duì)蛋清致大鼠足腫脹和二硝基酚致大鼠發(fā)熱的解熱的影響。
      1、對(duì)蛋清致大鼠足腫脹的影響大鼠40只,體重200g-250g,雌雄各半,隨機(jī)分為4組,ig給藥每日一次,連續(xù)4天,致炎前每鼠先ig水5ml,按毛細(xì)管放大測(cè)量法測(cè)大鼠左踝關(guān)節(jié)以下部位足容積,然后重復(fù)給藥一次,給藥后30min每鼠左踝關(guān)節(jié)腱膜下注射新鮮蛋清0.1ml致炎,然后每隔1小時(shí)重復(fù)測(cè)定各鼠左足容積,連續(xù)4h,以各鼠致炎后不同時(shí)間左足容積與給藥前容積之差作為腫脹度,結(jié)果見(jiàn)表4。
      表4.

      2、二硝基酚致大鼠發(fā)熱的解熱的影響大鼠50只,隨機(jī)均分為4組,測(cè)給藥前正常肛溫后,每鼠背側(cè)皮下注射2%的二硝基酚醇溶液40mg/kg致熱,30min后ig給藥,給藥后每30min測(cè)肛溫一次,連續(xù)測(cè)定2h,記錄所檢測(cè)肛溫值,結(jié)果見(jiàn)表5。
      表5

      實(shí)施例五加入不同量的采用發(fā)明專(zhuān)利2006102000675中公開(kāi)的技術(shù)處理的朱砂(每100g含以細(xì)菌法處理的含汞總量為0.00596的朱砂)與現(xiàn)有技術(shù)處理的朱砂的朱砂安神丸,對(duì)家貓覺(jué)醒周期的影響。
      大鼠10只,分成二組,采用八道腦電儀,每日10:00至16:00連續(xù)6小時(shí)記錄下列指標(biāo)肌電圖、眼球運(yùn)動(dòng)電圖、大腦皮層電圖和外側(cè)膝狀體放電,連續(xù)記錄4天取平均值。根據(jù)記錄結(jié)果把貓睡眠覺(jué)醒周期分為清醒期(w)、延長(zhǎng)慢波睡眠I期(SWSI)、慢波睡眠II期(SWS II)及異相睡眠(PS),給藥前后結(jié)果見(jiàn)表6。
      表6

      實(shí)施例六1、含朱砂和/或雄黃的注射液或粉針劑制備工藝其制備工藝包括如下步驟(1)分別取處方量的朱砂或雄黃,并按照中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)2006102000675公開(kāi)了朱砂,雄黃的溶解方法將其溶解,并且對(duì)中金屬(含砷)含量進(jìn)行控制。制備好朱砂、雄黃的微生物溶解液進(jìn)行固液分離。(2)5000轉(zhuǎn)/分離心20分鐘后,上清液用微孔濾膜濾除上清液中的菌體及其熱原物質(zhì),得到含朱砂和/或雄黃主要組分的配制液;(3)分別將不同濃度的配制液與按上述工藝制得的組方中不含朱砂,雄黃成分備用液按表一所示的比例混合;(4)再經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾后,得到含朱砂和/或雄黃備用物;(5)將制得的含朱砂和/或雄黃備用物加入已經(jīng)準(zhǔn)備好的牛黃安宮注射用備用液中(不含朱砂和/或雄黃)制備成注射液;(6)或者冷凍干燥或噴霧干燥即得注射用粉針劑;(7)牛黃安宮注射用藥物組合物按下列配方制備甲一種含朱砂和/或雄黃的牛黃安宮注射用藥物組合物,是按以下重量比組成牛黃安宮注射用備用液0~99%+雄黃組分1~100%。
      乙一種含朱砂和/或雄黃的牛黃安宮注射用藥物組合物,是按以下重量比組成牛黃安宮注射用備用液0~99%+朱砂組分1~100%丙一種含朱砂和/或雄黃的牛黃安宮注射用藥物組合物,是按以下重量比組成牛黃安宮注射用備用液1~99%+朱砂組分1~99%+雄黃組分1~99%。
      2、含朱砂和/或雄黃的牛黃安宮注射用藥物組合物的抗腫瘤作用1、材料與方法(1)按實(shí)施例一所示方法由蘭州大學(xué)臨床前新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室按表一制備各種樣品,均以1mmol/L NaOH溶液助溶,以培養(yǎng)液調(diào)至所需濃度。
      (2)將HL-60細(xì)胞系(人急性早幼粒白血病細(xì)胞,由蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院提供)孵育于37℃、5%CO2的二氧化碳培養(yǎng)箱中。用含10%小牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)液(SIGMA公司)每2~3天傳代培養(yǎng)。
      (3)分別將不同樣品的藥液加入長(zhǎng)滿(mǎn)單層的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞中,作用于不同的時(shí)間后以0.25%胰酶消化,收集各藥液作用后的貼壁細(xì)胞,以PBS緩沖液洗滌2次,離心后去上清液,邊振蕩邊滴入70%冷乙醇固定細(xì)胞,4℃保存。上機(jī)前PBS洗滌3次,加入適量PBS液與含RNA酶的碘化丙啶PI染液混勻,經(jīng)45目尼龍網(wǎng)濾過(guò)后,調(diào)細(xì)胞濃度至1×106個(gè)/ml,以流式細(xì)胞儀測(cè)定亞二倍體細(xì)胞DNA含量的變化,測(cè)定細(xì)胞數(shù)為10000個(gè)。
      (4)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7表7


      權(quán)利要求
      1.含有朱砂和/或雄黃的藥物組合物,其特征是該藥物組合物中應(yīng)用了細(xì)菌處理法去除了有害重金屬或砷的朱砂和/或雄黃。
      2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征是該藥物組合物可以含有1~100%朱砂,或者含有1~100%的雄黃,或者同時(shí)含有1~99%的朱砂和1~99%的雄黃。
      3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物,其特征是該藥物組合物可以是栓劑、丸劑、顆粒劑、膜劑、微囊劑、滴丸劑、氣霧劑、酒劑、糖漿劑、口服液。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含朱砂和/或雄黃的注射用藥物組合物,其特征在于該藥物組合物的配方如下
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含朱砂和/或雄黃的注射用藥物組合物,其特征在于該藥物組合物各成分按下述方法制備朱砂按照中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)2006102000675中公開(kāi)的朱砂提取物提取方法將其溶解,進(jìn)行固液分離,得到朱砂備用液。雄黃按照中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)2006102000675中公開(kāi)的雄黃提取物提取方法將其溶解,進(jìn)行固液分離,得到雄黃備用液。復(fù)方制品、成藥注射用備用液按《中國(guó)藥典》提取制得各自的提取液。
      6.根據(jù)權(quán)利要求4和5所述的含朱砂和/或雄黃的注射用藥物組合物,其特征在于該藥物組合物含復(fù)方制品、成藥注射用備用液0~99%并含朱砂1~100%,或者含雄黃1~100%,或者含朱砂1~99%和雄黃1~99%。
      7.根據(jù)權(quán)利要求4至6所述的含朱砂和/或雄黃的注射用藥物組合物,其特征在于該藥物組合物也可在抗腫瘤治療中應(yīng)用,也可應(yīng)用于其它疾病的治療。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及含有朱砂和/或雄黃的藥物組合,其中采用的朱砂和/或雄黃為以細(xì)菌處理法炮制,朱砂和/或雄黃在細(xì)菌的作用下由不溶于水的成分轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄猿煞郑胰コ擞泻Φ碾x子,達(dá)到安全用藥的要求。本發(fā)明的實(shí)施即是以經(jīng)細(xì)菌法處理的朱砂和/或雄黃代替了以按《藥典》中規(guī)定的水飛法炮制的朱砂和/或雄黃,按《藥典》中規(guī)定的制劑方法制備成含有朱砂和/或雄黃的藥物組合物,該藥物組合物即有良好的療效,又具有無(wú)毒或低毒的特點(diǎn)。
      文檔編號(hào)A61P35/00GK1853651SQ20061020027
      公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2006年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月28日
      發(fā)明者李紅玉, 支德娟, 張景紅 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)
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