專利名稱：一種局部應(yīng)用的抗生素的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部應(yīng)用的抗生素的緩釋制劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含四環(huán)素類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該緩釋劑局部應(yīng)用為主，可于細(xì)菌感染局部獲得并維持有效藥物濃度。
背景技術(shù)：
隨著抗生素的問世，細(xì)菌感染成了一種可治療的疾病。然而由于治療不規(guī)范，治療時(shí)間較長(zhǎng)，不少病人可能就忘了及時(shí)定量用藥，因而常造成耐藥性的產(chǎn)生。不少本該治愈的細(xì)菌感染反復(fù)發(fā)作成為慢性病灶。而耐藥性病人或反復(fù)發(fā)作的慢性病灶的治療一方面將使治療時(shí)間的拖長(zhǎng)，另一方面就是導(dǎo)致多種強(qiáng)效抗生素的開發(fā)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，其結(jié)果是費(fèi)用昂貴、新的耐藥菌株不斷被培植、有效劑量不斷提高，從而形成惡性循環(huán)。因此，研究開發(fā)新的有效的治療耐藥菌株和慢性頑固性感染的制劑或方法已經(jīng)成為急切解決的世界性課題。
目前，有不少新的抗菌藥物已經(jīng)顯示出較好的療效，然而對(duì)很多慢性病灶，特別是局部病灶而言，常規(guī)療法給藥很難獲得有效殺菌濃度。加大劑量或長(zhǎng)期服用藥物又會(huì)有很多副作用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含四環(huán)素類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的緩釋劑。具體而言，是一種含抗生素的緩釋注射劑和緩釋植入劑，屬局部應(yīng)用的抗生素緩釋劑。
抗菌藥物主要為口服制劑，不能于病灶部位獲得有效藥物濃度。即使一般的注射劑也不夠理想。由于藥量不足、單一用藥、不規(guī)律服藥等因素，不但不能達(dá)到有效的血液濃度，不足以徹底殺滅細(xì)菌，而且誘使耐藥菌存活下來或促使細(xì)菌變異。單靠增加劑量又會(huì)受到全身毒性反應(yīng)的限制。以上不足特別表現(xiàn)在對(duì)局部感染，包括各種慢性炎癥、化膿性感染的處理方面。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將四環(huán)素類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)局部放置或注射不僅能夠極大地提高局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物應(yīng)用、減少療程、縮短治療時(shí)間、減少藥物的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用、減少單一藥物用量、增強(qiáng)治療效果、減少藥物耐受。對(duì)耐藥細(xì)菌特別是合并細(xì)菌感染局部病灶或慢性感染具有顯著獨(dú)特的治療效果，有效的克服了全身用藥的局限性。
以結(jié)核空洞為例，由于結(jié)核空洞壁的屏障作用，加之洞壁周圍血管稀少、硬化、甚至閉合，經(jīng)常規(guī)途徑(口服或肌肉注射或點(diǎn)滴)應(yīng)用的抗菌藥物很難滲透至空洞內(nèi)。空洞內(nèi)的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，反而引起耐藥菌產(chǎn)生。在超聲波和/或CT等影像學(xué)技術(shù)幫助下經(jīng)皮膚穿刺放置或注射緩釋藥物不僅可將藥物較準(zhǔn)確地注入空洞內(nèi)，還可通過緩釋機(jī)制將藥物局限于洞壁內(nèi)數(shù)十天，從而直接有效殺滅洞壁內(nèi)的菌；此外，由于釋放出的藥物對(duì)洞壁的侵蝕作用，可促使干酪性病灶軟化、壞死物脫落排出；局部操作時(shí)也可借助于穿刺針或相應(yīng)器具(如但不限于支氣管鏡、膀胱鏡、腹腔鏡、關(guān)節(jié)腔鏡等)將局部灶清除。不僅如此，局部反復(fù)多次穿刺還可削弱空洞壁的屏障作用。如此不僅有利于血液中的藥物進(jìn)入病灶，還有利于肉芽組織的增生以及空洞的凈化。同樣的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部膿腫、腹腔膿腫、關(guān)節(jié)炎等。
另外，現(xiàn)有的抗生素種類繁多，并非所有的抗生素均可制成緩釋制劑，不同的抗生素在作成緩釋制劑時(shí)必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發(fā)明基于以上意外發(fā)現(xiàn)，并通過后續(xù)大量的研究從數(shù)百種抗菌藥物中成功篩選出能夠適用于緩釋的有效抗菌成分，從數(shù)百種緩釋輔料中成功篩選出能夠適用于抗生素緩釋的緩釋成分。最終經(jīng)體內(nèi)外釋放測(cè)定而篩選出有效的組合。從而構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該緩釋注射劑由以下成分組成(a)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成抗菌有效成分1-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(b)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
本發(fā)明可選用的抗菌有效成分為四環(huán)素類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。四環(huán)素類抗生素，選自地美環(huán)素、美他環(huán)素、鹽酸美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素鹽酸鹽、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素中的一種或其組合。其中優(yōu)選地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素鹽或酯；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦、舒它西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦、替門汀、注射用特泯菌中的一種或其組合。其中優(yōu)選舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦、替門汀及其鹽或酯。
本發(fā)明可用的抗菌素還選自上述藥物的鹽或酯，如，但不限于，鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、氮碘酸、鏈烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯鹽等。鹽趨向于更易溶于相應(yīng)的游離堿形式的含水溶劑或其它質(zhì)子溶劑中。無毒性藥用堿加成鹽包括諸如鈉、鉀、鈣、胺等堿的鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都知道許多無毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
本發(fā)明藥物緩釋劑的有效成分為上述任意一種或一種以上的藥物與其它任意一類中的任意一種或兩種藥物的組合。
上述抗菌藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為1％-70％，以2％-50％為佳，5％-40％為最佳。
本發(fā)明抗菌緩釋微球中的有效成分及緩釋輔料的重量百分比優(yōu)選如下抗菌藥物2-50％緩釋輔料50-98％助懸劑 0.0-30％緩釋輔料優(yōu)選聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋注射劑及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)2-50％地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素或制霉菌素，或(2)2-50％舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
以上緩釋微球與含羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40或土溫80助懸劑的溶媒一起制成緩釋注射劑。其中羧甲基纖維素鈉在溶媒中的濃度可為0.1-5％，但以0.5-3％為優(yōu)選，以1-2％為最優(yōu)選。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點(diǎn)175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國(guó)專利(專利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗菌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、凝膠緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)局部注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。制成凝膠注射劑的方法是任意的，但所用的高分子材料以含聚乳酸的水凝膠為優(yōu)選，如，但不限于，外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)等。其中，外消旋聚乳酸DL-PLA粘度范圍IV(dl/g)為0.5～8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為50～60℃；外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物中DL-LA:GA為90/10、80/20、75/25、60/40、50/50不等，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為40-60℃，粘度范圍IV(dl/g)為0.15-2.0；單甲基聚乙二醇/聚乳酸及單甲基聚乙二醇/聚乳酸/乙醇酸共聚物粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.4；單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)及單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物的粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.5；聚乙二醇/聚乳酸及聚乙二醇/聚乳酸共聚物的粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.5；端羧基聚乳酸粘度范圍IV(dl/g)為0.5～8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為50～65℃；端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物粘度范圍IV(dl/g)為0.1～1.0，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為45～55℃。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明緩釋劑的又一種形式是緩釋劑為緩釋植入劑?？咕踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長(zhǎng))的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明緩釋植入劑的有效成分及重量百分比優(yōu)選如下抗菌藥物2-50％緩釋輔料50-98％助懸劑 0.0-30％抗菌有效成在緩釋植入劑中的重量百分比為1-50％，以2-50％為優(yōu)選，5-40％為最優(yōu)選。
本發(fā)明緩釋植入劑中抗菌有效成分優(yōu)選為(1)2-50％地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素或制霉菌素，或(2)2-50％舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；
(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；或(6)40-95％的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠。
除此之外，所選的輔料還可為上述任意一種以上的組合。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種細(xì)菌感染的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所制備的藥物制劑雖然可以用于治療葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、卡他摩拉菌、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、結(jié)核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌引起的感染。敏感菌引起的感染，如，但不限于，毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結(jié))炎、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮癥、腹腔內(nèi)膿腫、胸腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術(shù)創(chuàng)傷等繼發(fā)感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴(kuò)張(感染時(shí))、慢性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)膿腫、骨髓炎、結(jié)核膿腫、化膿性腦膜炎。本發(fā)明的制劑可用于全身感染的治療，但以治療局部病灶為優(yōu)選。常見的局部病灶還包括慢性疾病引起的或合并的慢性病變，如但不限于，慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺類疾病等。
給藥途徑取決于多種因素。為在病變部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，例如口服的、直腸的、經(jīng)粘膜的、經(jīng)皮的、或腸內(nèi)的給藥；非腸道傳遞包括肌內(nèi)的、皮下的、髓內(nèi)的注射，以及鞘內(nèi)的、直接心包內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、眼內(nèi)的注射、腔內(nèi)(如關(guān)節(jié)腔、腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、病灶周或病灶內(nèi)注射或放置、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)。但以病灶局部注射(緩釋注射劑)或放置(緩釋植入劑)為優(yōu)選?？捎谑中g(shù)時(shí)或手術(shù)前后注射或放置；可經(jīng)纖支鏡等器械介入治療，如治療肺膿腫；也可經(jīng)皮穿刺病灶內(nèi)給藥介入治療；還可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或放置；可與全身治療同時(shí)或前后分開應(yīng)用，但局部應(yīng)用前后最好有數(shù)天的全身抗菌治療。
藥物劑量因藥物組成不同而異，但一種藥物總量可為常規(guī)途徑日給藥量的10％到200％不等。若病灶沒有完全清除或改善，可考慮10到20天后再次放置或注射緩釋劑。為防止病灶內(nèi)菌播散，每次局部給藥前后應(yīng)適當(dāng)配以全身給藥。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，激素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
緩釋微球還可用于制備其它制劑，如，但不限于，片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、滴劑、噴霧劑、凝膠、糖漿劑、泥漿劑、軟膏劑、懸浮液等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用抗菌藥物(米諾環(huán)素)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將其分組后分別經(jīng)下列不同方式接受等量米諾環(huán)素(10毫克)組1，腹腔注射普通米諾環(huán)素注射劑；組2，季肋部皮下注射普通米諾環(huán)素注射劑；組3，季肋部皮下注射米諾環(huán)素緩釋注射劑；組4，季肋部皮下放置米諾環(huán)素緩釋植入劑。一周、兩周、三周后分別測(cè)定局部給藥處藥物濃度。結(jié)果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高，并有效維持給藥部位的有效藥物濃度。其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。然而，局部注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用抗菌藥物后的體內(nèi)抑菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后按照試驗(yàn)1的分組(10只/組)給予等量多西環(huán)素治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，注射多西環(huán)素緩釋注射劑和放置多西環(huán)素緩釋植入劑組效果最好，局部紅腫在治療后第一周開始明顯縮小，所有動(dòng)物無死亡。在腹腔注射(i.p.)普通多西環(huán)素注射劑組，70％動(dòng)物20天內(nèi)死亡；在局部注射普通多西環(huán)素注射劑組，20％動(dòng)物20天內(nèi)死亡，但70％動(dòng)物30天內(nèi)死亡。比較抑菌效果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持所在部位的有效藥物濃度，其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。不過，注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
以上結(jié)果表明，抗菌藥物多西環(huán)素經(jīng)不同途徑給藥的抑菌作用不同，以局部應(yīng)用的效果為好(P＜0.01)，其中局部注射多西環(huán)素緩釋注射劑和局部放置多西環(huán)素緩釋植入劑的效果更好。
試驗(yàn)3、藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與對(duì)照組和全身給藥組相比，含地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀的緩釋植入劑均有較好的治療效果(P＜0.05)。其中，緩釋輔料為聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP∶SA為30∶70)。
同樣作用效果的緩釋輔料為雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合。
試驗(yàn)4、藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含不同藥物的緩釋注射劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與對(duì)照組和全身給藥組相比，含地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀的緩釋注射劑(黏度為200-600cp)均有較好的治療效果(P＜0.01)。其中，緩釋輔料為聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP∶SA為20∶80)。結(jié)果表明，共聚物的組成比例明顯影響藥物的釋放。
試驗(yàn)5、不同分子量聚乳酸制成的美他環(huán)素緩釋植入劑的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量美他環(huán)素緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為58％(MW5000)、66％(MW15000)、80％(MW25000)、88％(MW40000)和92％(MW60000)，P值均小于0.01。
同樣的結(jié)果還見于地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀的緩釋植入劑。
試驗(yàn)6、不同分子量聚乳酸制成的舒它西林緩釋植入劑的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量舒它西林緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為69％(MW5000)、80％(MW15000)、87％(MW25000)、92％(MW40000)和98％(MW60000)，P值均小于0.01。
同樣的結(jié)果還見于地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀的緩釋植入劑。
試驗(yàn)7、不同分子量聚乳酸制成的替卡西林緩釋注射劑的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量替卡西林緩釋注射劑(黏度為600cp(20℃-30℃時(shí))治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為62％(MW5000)、70％(MW15000)、85％(MW25000)、92％(MW40000)和97％(MW60000)，P值均小于0.01。
同樣的效果還見于地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀緩釋注射劑。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡(jiǎn)單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用也小。
最適宜的緩釋輔料為聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合。
最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，局部放置或局部注射單一抗菌藥物緩釋劑對(duì)菌生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合會(huì)明顯增效，所表現(xiàn)出的治療作用和增效作用均與其局部獲得的有效藥物濃度有關(guān)。因此，本發(fā)明所述的緩釋劑的有效成分為一種或以上藥物的組合。
含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的(混懸)注射劑(包括凝膠注射劑)為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將90、80和70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg地美環(huán)素、20mg美他環(huán)素、30mg多霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％地美環(huán)素、20％美他環(huán)素、30％的多霉素注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為450cp-600cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為5-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為12-20天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重量百分比為2-50％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為10000的聚乳酸(PLGA，75∶25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個(gè)容器中加入30mg的多西環(huán)素、胍甲環(huán)素或賴氨四環(huán)素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％的多西環(huán)素、胍甲環(huán)素或賴氨四環(huán)素的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為400cp-600cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-25天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重量百分比為5-40％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例5.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克氫吡四環(huán)素或20毫克米諾環(huán)素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％氫吡四環(huán)素或20％米諾環(huán)素的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為380cp-560cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-14天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為20-30％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg米諾環(huán)素、氧四環(huán)素或土霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％的米諾環(huán)素、氧四環(huán)素或土霉素的注射用緩釋微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為400cp-600cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為6-12天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-22天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為10-30％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例9將85mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg土霉素、制霉菌素或舒巴坦，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％的土霉素、制霉菌素或舒巴坦的注射用緩釋微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為300cp-550cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為15％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例11將90mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg舒它西林、克拉維酸鉀或替卡西林，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％舒它西林、克拉維酸鉀或替卡西林的注射用緩釋微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為20％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例13
將70mg分子量峰值為15000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg克拉維酸、泰巴坦或替門汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％克拉維酸、泰巴坦或替門汀的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-20天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及重量百分比為20-30％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種局部應(yīng)用抗生素的緩釋制劑，其特征在于該緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗生素1-70％緩釋輔料 30-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗生素為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或四環(huán)素類抗生素，為選自地美環(huán)素、美他環(huán)素、鹽酸美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素鹽酸鹽、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素中的一種或其組合。其中優(yōu)選地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素的四環(huán)素類抗生素及其鹽或酯，和選自舒巴坦、舒它西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦、替門汀、注射用特泯菌中的一種或其組合。其中優(yōu)選舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦、替門汀及其鹽或酯。喹諾酮類抗生素選自帕珠沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、氟羅沙星、西洛沙星、左氧沙星、多西環(huán)素、格雷沙星、托舒沙星、氨氟沙星、米諾環(huán)素、R-米諾環(huán)素、普瑞沙星、奧比霉素、普盧利沙星、奧拉沙星、卡屈沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、尼羅沙星、諾氟沙星、達(dá)諾沙星、恩氟沙星、二氟沙星、麻保沙星、沛馬沙星、沙氟沙星、依巴沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、培氟沙星、司氟沙星的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其鹽或酯中的一種或其組合。緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠；或i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑用于有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時(shí)降低藥物的全身分布，用于治療敏感細(xì)菌引起的人和動(dòng)物的急慢性感染。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料中a)聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述之緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之藥物緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑中的緩釋微球用于制備緩釋植入劑，用于有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時(shí)降低藥物的全身分布，用于治療敏感細(xì)菌引起的人和動(dòng)物的急慢性感染。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述之緩釋植入劑，其特征在于抗菌緩釋植入劑的抗菌有效成分及其重量百分比為2-50％的地美環(huán)素、美他環(huán)素、多霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、米諾環(huán)素、去甲金霉素、米諾四環(huán)素、氧四環(huán)素、土霉素、脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、制霉菌素、舒巴坦、舒它西林、克拉維酸鉀(棒酸鉀)、替卡西林、克拉維酸、舒巴坦鈉、泰巴坦或替門汀及其鹽或酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述之緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠；或i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之所述之緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料中(1)聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(2)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(3)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
9.根據(jù)權(quán)利要求2和5所述之敏感細(xì)菌為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、卡他摩拉菌、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、結(jié)核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌。
10.根據(jù)權(quán)利要求2和5所述之急慢性感染為毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管炎、淋巴管結(jié)、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮癥、腹腔內(nèi)膿腫、胸腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術(shù)創(chuàng)傷等繼發(fā)感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴(kuò)張合并的感染、慢性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)膿腫、骨髓炎、結(jié)核膿腫、化膿性腦膜炎、慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺炎。
全文摘要
一種局部應(yīng)用的抗生素的緩釋制劑為緩釋注射劑或緩釋植入劑，注射劑由緩釋微球和溶媒組成，緩釋微球含緩釋輔料和選自β－內(nèi)酰胺酶抑制劑或四環(huán)素類抗生素，溶媒為含羧甲基纖維素鈉等助懸劑的特殊溶媒，黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))；緩釋輔料選自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白膠、明膠等；緩釋植入劑由緩釋微球或經(jīng)熔融等方法制備。該劑在局部放置或注射能將藥物于病灶處緩慢釋藥10天左右，在有效獲得和維持局部灶有效藥物濃度的同時(shí)明顯降低其全身毒性。對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、結(jié)核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌等引起的感染，特別是局部病灶如慢性骨髓炎、重癥褥瘡、糖尿病足、股骨頭壞死和各種膿腫等具有顯著獨(dú)特的治療效果。
文檔編號(hào)A61K31/65GK1850035SQ20061020047
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者孫中先 申請(qǐng)人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司