專利名稱：頭孢羥氨芐制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢羥氨芐制劑及其制備方法，屬于藥品技術領域。
背景技術：
頭孢羥氨芐是一種半合成的口服有效的頭孢類廣譜抗菌藥，屬第一代頭孢菌素，臨床上用于治療細菌性感染疾病。它對革蘭氏陽性、陰性菌都有殺菌作用，與其他口服頭孢類藥物相比，其體外有更顯著的殺菌作用。盡管目前已有第二、三、四代頭孢菌素出現(xiàn)，但由于其口服吸收好、劑型多，所以在臨床上仍廣泛使用。
頭孢羥氨芐在吸收和尿路排泄方面都以一種較慢的速度進行，使它區(qū)別于目前所有的其他口服頭孢菌素。由此，它可以在血液和尿液中維持較長時間的有效抗菌濃度。頭孢羥氨芐的口服吸收好，不需做過敏皮試，口服方便，副反應發(fā)生率低，半衰期長，不受胃中食物影響，早期臨床試驗表明它有良好的可耐受性，不良反應輕到中度，并僅見于經(jīng)常接受頭孢菌素治療的患者，表現(xiàn)為胃腸道不適和過敏反應。鑒于以上種種優(yōu)點，頭孢羥氨芐在臨床使用上持續(xù)增長。此外，頭孢羥氨芐口服方便，深受兒科歡迎。而且隨著技術的進步，頭孢類產(chǎn)品的原料成本還將繼續(xù)降低，制劑成本也將隨著降低，因此頭孢羥氨芐制劑的發(fā)展前景十分光明。
目前臨床應用的頭孢羥氨芐的劑型只有片劑、膠囊、和顆粒劑。由于頭孢羥氨芐有微溶于水、口服吸收不佳等缺陷，因此急需開發(fā)更先進的劑型，以克服此缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢羥氨芐制劑及其制備方法，本發(fā)明通過對藥物和輔料的粒度控制、崩解時間的限制以及溶出度和溶出速率的控制，從而解決了現(xiàn)有頭孢羥氨芐微溶于水、口服吸收不佳的難題，所制得的分散片崩解快、溶出迅速、起效快，生物利用度高本發(fā)明是這樣構成的按照重量組分計算，它是由主藥頭孢羥氨芐80-180份，輔料微晶纖維素20-100份、乳糖10-60份、低取代羥丙基纖維素10-120份、十二烷基硫酸鈉2-5份、氯化鈉5-15份、硬脂酸鎂1-10份制成的。
優(yōu)選的處方為按照重量組分計算，它是由主藥頭孢羥氨芐130份，輔料微晶纖維素60份、乳糖40份、低取代羥丙基纖維素70份、十二烷基硫酸鈉3份、氯化鈉10份、硬脂酸鎂5份制成的。
本發(fā)明所述的制劑為分散片。
頭孢羥氨芐分散片的制備方法為乳糖過120目篩備用；稱取乳糖、頭孢羥氨芐、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、氯化鈉和1/2量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入乙醇為粘合劑制軟材，過20目尼龍篩制濕顆粒，40-50℃烘干1.5小時，整粒，加入剩余的低取代羥丙基纖維素與顆?；靹颍偌尤胗仓徭V，用直徑10MM平?jīng)_壓片即得。
本發(fā)明用分散片來解決頭孢羥氨芐微溶于水、口服吸收不佳的缺陷，其技術關鍵在于1、對藥物和輔料的粒度的控制；2、崩解時間的限制；3、如何增加溶出度；4、如何增加溶出速率。具體的解決方法為1、控制藥物和輔料的粒度分散片的工藝關鍵因素之一是必須嚴格控制藥物和輔料的粒度，申請人在生產(chǎn)試驗中，藥物做成制劑前都必須經(jīng)過微粉化，這有效解決了粒度問題，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。
2、崩解時間的限制由于分散片對崩解時間有嚴格限制，因此申請人在制劑中加入優(yōu)質(zhì)崩解劑(溶脹度大于5ml/g)，使藥物快速崩解和溶出，使本制劑的生物利用度與口服混懸劑相當。
3、增加溶出度和溶出速率申請人通過多種方法來解決這些問題，首先選擇親水性的乙醇作為粘合劑，使壓片后水分易透入，使片劑崩解速度加快，有利于藥物溶出；其次，加入助流劑，在壓片中有效改善顆粒或粉末的流動性，顯著提高難溶性藥物的崩解和溶出速率。
通過這些技術工藝的改進，使本制劑完全符合國家規(guī)定要求，質(zhì)量優(yōu)異。本劑型溶于40℃以下溫開水中，5分鐘內(nèi)完全崩解為水溶液。
申請人在研制本發(fā)明制劑的過程中，進行了大量的試驗研究，以克服頭孢羥氨芐微溶于水的缺點。通過對比篩選，設計出了最佳處方和制備工藝。以下是主要研究結果一、藥學研究1、溶出度研究1.1溶出度試驗方法依據(jù)中國藥典1995年版二部中規(guī)定的頭孢羥氨芐膠囊的溶出度檢查方法，確立本制劑的溶出度檢查法，進行溶出度試驗。
1.2溶出度測定方法及儀器儀器ZRS-4智能溶出儀(天津大學無線電廠)釋放介質(zhì)900ml水轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分溫度37±0.5℃方法同中國藥典1995年版二部附錄XC溶出度測定法第二法。分別于30秒，1分30秒，3分鐘，5分鐘，15分鐘，20分鐘取樣5ml，同時補加5ml釋放介質(zhì)。吸取續(xù)濾液2ml于10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，于263nm處測定吸收度。
另配制25ug/ml的頭孢羥氨芐對照品溶液，于263mn處測定吸收度。不同時刻的溶出度(Q％)如下表示Q%=300×ATWT×As×100%]]>其中WT為所測片劑的重量(mg)As為對照品溶液的吸收度AT為樣品的吸收度1.3溶出度數(shù)據(jù)測定六批樣品的溶出度，數(shù)據(jù)見下表1。
表1

1.4同一批樣品的均一性試驗用批號990317批樣品測定溶出度，結果見下表2。
表2

1.5與Squibb公司Oracefal分散片進行對比溶出度試驗1.5.1溶出度試驗方法1.5.1.1 Oracefal分散片Oracefal分散片中含頭孢羥氨芐1g，所以采用1000ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，溫度37±0.5℃，依照中國藥典1995年版二部附錄XC第二法測定。于0.5，1.5，3，5，15，20分鐘取樣5ml，同時補加5ml溶出介質(zhì)。精密吸取1ml至50ml量瓶中，加水至刻度。于263nm處測定吸收度。
配制20ug/ml的頭孢羥氨芐標準品溶液，于263nm處測定吸收度。以二者比值計算溶出度。
1.5.1.2本發(fā)明分散片申請人自制的本發(fā)明分散片含頭孢羥氨芐125mg，采用125ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，溫度為37±0.5℃，依照中國藥典1995年版二部附錄XC第二法測定。于0.5，1.5，3，5，15，20分鐘取樣5ml。同時補加5ml溶出介質(zhì)。精密吸取1ml至50ml量瓶中，加水至刻度。于263nm處測定吸收度。
配制20ug/ml的頭孢羥氨芐標準品溶液，于263nm處測定吸收度。以二者比值計算溶出度。
溶出度結果見下表3，以累計釋藥百分率為縱坐標，時間為橫坐標，可繪制溶出曲線。由此可見，本發(fā)明分散片溶出速率較Oracefal分散片快，在20分鐘左右兩種劑型都全部釋放完畢。
表3

2、初步穩(wěn)定性試驗包括強光、高溫(40、60、80℃)、高濕和室溫放置實驗以及加速試驗。
2.1影響因素試驗樣品來源中國藥科大學制劑室樣品批號990106、990108、990110三批樣品除去外包裝，置于光照(3000Lx)，高溫、高濕度和室溫空氣中，于1、3、5、10天取樣，考察下述項目A、性狀片劑顏色；B、降解產(chǎn)物；C、崩解時限；D分散均勻度；E、溶出度；F、含量。
將各項考察結果與0時樣品數(shù)據(jù)比較，0時各項檢查結果見下表。
三批樣品0時各考察項目數(shù)據(jù)

2.1.1光照試驗樣品除去外包裝，置于3000Lx強光下，于1、3、5、10天分別取樣，按考察項目進行考察，結果性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.6min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為99.0～100.9％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑對光照穩(wěn)定。
2.1.2高溫試驗樣品除去外包裝，分別置于40℃、60℃、80℃三個條件下，各自于1、3、5、10天分別取樣，按考察項目進行考察。
40℃時性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.7min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為98.0～100.8％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑對40℃十天穩(wěn)定性良好。
60℃時性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.7min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為96.4～100.3％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑對60℃十天穩(wěn)定性良好。
80℃時性狀為白色或黃色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.7min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為95.7～101.1％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示色澤雖有變化(白→黃色)，但其余各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑對80℃高溫十天穩(wěn)定。
2.1.3高濕度試驗樣品除去外包裝，分別置于(25℃)RH 75％和RH 92.5％中，各自于1、3、5、10天分別取樣，按考察項目進行考察。
結果25℃、RH 75％條件下性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.7min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為98.6～100.8％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑在室溫RH 75％條件下十天穩(wěn)定。
25℃、RH 92.5％條件下性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.8min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為92.8～100.4％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑在室溫下對高濕十天穩(wěn)定。
2.1.4室溫空氣中試驗將樣品除去外包裝，置室溫空氣中，分別于1、3、5、10天取樣，按考察項目考察，結果性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.6min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為99.5～101.1％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑在室溫空氣中十天穩(wěn)定。
2.1.5加速試驗樣品來源、批號均同前述“影響因素試驗”。
三批樣品模擬上市包裝，置于40℃、RH 75％條件下，分別于1、2、3、6月取樣考察前述影響因素試驗下的考察項目。
結果性狀為白色或黃色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.4～2.6min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為94.0～100.2％。與0時數(shù)據(jù)比較顯示色澤雖有變化(白→黃色)，但其余各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑在40℃、RH75％條件下六個月穩(wěn)定。
2.1.6室溫留樣三批樣品模擬上市包裝，置于室溫條件下，分別于1、3、6、9、12、18月取樣考察各項目。
結果性狀為白色或黃色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.3～2.6min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為98.7～100.1％。表明經(jīng)室溫放置18個月后，各項考察結果均無明顯變化。
2.2中試樣品穩(wěn)定性試驗2.2.1影響因素試驗樣品除去外包裝，置于45001x強光下，于1、3、5、10天分別取樣，按考察項目進行考察，結果性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.4～2.7min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為98.2～101.0％。與0月數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑對光照穩(wěn)定。
2.2.2中試樣品加速試驗(40℃、RH75％)三批樣品模擬上市包裝，置于40℃、RH75％條件下，分別于1、3、6月考察，結果性狀為白色或黃色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.5～2.8min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為99.1～101.2％。與0月數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化(除6月性狀變黃外)，表明本發(fā)明制劑在40℃、RH75％條件下六個月穩(wěn)定。
2.2.3中試樣品長期試驗(25℃)三批樣品模擬上市包裝，置于25℃條件下，分別于3、6、9、12月考察，結果性狀均為白色，降解產(chǎn)物均＜0.5％，崩解時限為2.4～2.8min，分散均勻度均符合規(guī)定，含量為99.5～101.3％。與0月數(shù)據(jù)比較顯示各項考察結果均無明顯變化，表明本發(fā)明制劑在25℃條件下12個月穩(wěn)定。
2.3結論2.3.1影響因素試驗結果表明本發(fā)明制劑對光照、室溫RH 75％、RH 92.5％、40℃、60℃等因素較為穩(wěn)定，但對高溫80℃長時間放置后，片面色澤變黃，但含量并無明顯變化。因此本制劑應置于陰涼干燥處保存，避免高溫。
2.3.2加速試驗結果表明本發(fā)明制劑在RH 75％、40℃條件下3個月穩(wěn)定。
2.3.3室溫留樣試驗(18個月)表明本發(fā)明制劑各項指標與0月比較無明顯變化。
結論本發(fā)明制劑經(jīng)影響因素試驗、加速試驗、室溫留樣試驗及長期試驗考察后，各項指標與0月比較無明顯變化，表明本制劑質(zhì)量穩(wěn)定。故其有效期暫定為兩年。
二、藥理、毒理研究1、主要藥效學研究頭孢羥氨芐是一種半合成口服有活性的頭孢菌素類廣譜抗菌藥。對602株葛蘭氏陰性和陽性菌體外抗菌試驗表明，本制劑具有較廣的抗菌譜。小鼠體內(nèi)抗菌實驗表明，與頭孢氨芐相比，頭孢羥氨芐對化膿鏈球菌更為有效。
試驗目的對頭孢羥氨芐進行藥效學研究，以頭孢氨芐、頭孢拉定為對照品進行比較。
試驗藥物頭孢羥氨芐為白色結晶粉末，分子量為363.4。頭孢氨芐由Eli Lilly公司提供，頭孢拉定由Squibb&Sons公司提供。
1.1體外抗菌活性
1.1.1試驗方法1.1.1.1細菌所試細菌包括G+157株，G-445株。采用連續(xù)瓊脂雙倍稀釋法，用多點接種器接種細菌。
1.1.1.2培養(yǎng)基選用MH(Mueller-Hinton)培養(yǎng)基，供一般細菌培養(yǎng)。鏈球菌、弧菌屬、利斯特氏菌屬、巴斯德氏菌屬則在MH培養(yǎng)基中加入4％去纖維蛋白的羊血中培養(yǎng)。嗜血桿菌、奈瑟氏菌屬用GC培養(yǎng)基培養(yǎng)，其中加入1％血紅蛋白。
1.1.1.3方法以過夜的肉湯或指數(shù)增大的培養(yǎng)基為接種液。將未稀釋或稀釋的培養(yǎng)物0.003ml置于含有抗生素的瓊脂平皿上。奈瑟氏菌肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌不需稀釋，其它細菌則稀釋100倍。所有平皿于37℃培養(yǎng)18h或24h(嗜血桿菌)。奈瑟氏菌、嗜血桿菌等置于含5％～10％CO2孵育箱中培養(yǎng)。孵育后，檢查平板菌株的生長情況，并記錄最小抑菌濃度(MIC)。
1.1.2結果頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢拉定對G+和G-能有效的抑制，具有較廣的抗菌譜，如表4所示。
表4

盡管三種頭孢菌素對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的抑菌作用相同，但對于化膿鏈球菌，頭孢羥氨芐抑菌活性是頭孢氨芐的二倍，比頭孢拉定稍強。對糞腸球菌、單核細胞增多性利斯特細菌，三種頭孢菌素都沒有明顯的抗菌作用。
對于G-細菌，頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢拉定對大腸桿菌、奇異變形菌都有抗菌活性。對于肺炎克雷伯氏菌、普通變形菌、斯帕坦爾沙門氏菌，頭孢羥氨芐、頭孢拉定抗菌活性比頭孢氨芐小二倍。頭孢羥氨芐對于敗血志賀氏細菌、流感嗜血菌、淋病奈瑟氏球菌的抗菌活性比頭孢氨芐小二倍，頭孢拉定則介于二者之間。對于產(chǎn)堿菌株，頭孢氨芐的抗菌活性是頭孢拉定的二倍，頭孢羥氨芐與頭孢氨芐相似。三種頭孢菌素對于綠膿假單胞菌、腸桿菌、斯氏普羅威登斯菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、摩根變形菌均無抗菌作用。
1.2體內(nèi)抗菌活性1.2.1試驗方法雄性Swiss-Webster小鼠(20±2g)，腹腔注射0.5ml菌液感染小鼠。將不同濃度的抗生素TWEEN-CMCHUN混和物溶液，口服給小鼠，每一劑量組5只小鼠，分別做2～3次實驗。感染金黃色葡萄球菌A9497，A20405，A9606的小鼠，感染后0h、2h給藥；感染其它菌株的小鼠，則于感染后1h、3.5h小時給藥。觀察動物反應，3～5天記錄動物死亡數(shù)，計算PD50[保護半數(shù)被感染的動物不死亡所需的劑量(mg/kg)]。
1.2.2試驗結果頭孢羥氨芐、頭孢氨芐對感染不同G+、G-細菌的小鼠的治療效果如表5所示。
表5


在體內(nèi)，頭孢羥氨芐對化膿鏈球菌的作用，比頭孢氨芐強。它對化膿鏈球菌三種菌株的抗菌活性，是頭孢氨芐的3～6倍。對于感染肺炎鏈球菌的小鼠，兩種頭孢菌素相當。對于感染金黃色葡萄球菌的小鼠，如不考慮此菌株可產(chǎn)生青霉素酶，二者作用相當。
盡管頭孢氨芐的PD50值小于頭孢羥氨芐的PD50，但二者對于治療肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、奇異變形菌引起的全身感染都相當有效。
綜上所述，由于頭孢羥氨芐在結構上與頭孢氨芐、頭孢拉定相似，所以三者的體外抗菌譜也相似，對G+、G-細菌具有廣譜抗菌性。體內(nèi)抗菌實驗表明，頭孢羥氨芐對化膿鏈球菌更為有效，對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌以及一些G+、G-菌也較有效。
2、急性毒性試驗選用昆明種的小白鼠進行了頭孢羥氨芐原料及分散片灌胃給藥和腹腔注射給藥的急性毒性試驗，結果表明頭孢羥氨芐原料灌胃給藥的LD50大于15000mg/kg，頭孢羥氨芐分散片的LD50大于5000mg/kg(因片劑輔料量大，再增大用藥量時已不能灌胃)。
2.1試驗目的測定頭孢羥氨芐原料及分散片的小白鼠灌胃給藥和腹腔注射給藥的LD50值，并觀察動物對藥物的急性反應。
2.2受試藥物頭孢羥氨芐分散片申請人自制，批號990106。頭孢羥氨芐原料含量為99.97％，用前將分散片研細，原料與分散片分別以1％CMC水溶液配成混懸液。
2.3動物昆明種小白鼠，體重18～22g，雌雄各半，由中國藥科大學動物室供給(合格證書編號蘇動質(zhì)91001)。給藥前禁食4小時，實驗室溫度18～25℃，相對濕度為65％。
2.4試驗方法將頭孢羥氨芐原料以小白鼠灌胃給藥及腹腔給藥，兩種給藥途徑進行急性毒性試驗，測定LD50的方法為取小白鼠36只，雌雄各半，隨機分成6組，每組6只，灌胃給藥和腹腔注射各3組，進行預試，三組劑量均為50mg/kg、500mg/kg、5000mg/kg，未見小白鼠死亡；然后進行第二次預試，兩種給藥方式各40只，分成二組，劑量均為1000mg/kg和15000mg/kg(最大耐受量試驗)。
將頭孢羥氨芐分散片研細后，以小白鼠灌胃給藥及腹腔給藥兩種給藥途徑進行急性毒性試驗，測定LD50的方法為取小白鼠36只，雌雄各半，隨機分成6組，每組6只，灌胃給藥及腹腔注射各3組，進行預試，三組劑量均為50mg/kg、500mg/kg、5000mg/kg，未見小白鼠死亡；然后進行第二次預試，兩種給藥方式各40只，分成兩組，劑量為5000mg/kg(劑量再增大，會堵針頭)(最大耐受量試驗)。
2.5結果觀察7天，各組小白鼠均無死亡，未見明顯異常。
頭孢羥氨芐原料以灌胃和腹腔注射，兩種給藥方式的LD50均大于15000mg/kg頭孢羥氨芐分散片以灌胃和腹腔注射兩種給藥方式的LD50均大于5000mg/kg。
2.6討論頭孢羥氨芐原料與分散片在特定的濃度范圍內(nèi)給藥，均未見試驗小白鼠死亡，表明該藥的毒性甚微，可推廣臨床使用。
三、臨床研究頭孢羥氨芐分散片在健康人體內(nèi)的藥代動力學及相對生物利用度研究1實驗方法1.1試驗者選擇20名男性健康受試者，體重57～71kg，年齡19～25歲，經(jīng)常規(guī)體檢證明肝腎功能正常，心電圖正常，且精神狀態(tài)良好。實驗前兩周起至整個實驗過程中未服用其它任何藥物，禁忌煙酒。頭孢羥氨芐分散片人體生物利用度試驗報國家藥品臨床研究基地上海長海醫(yī)院倫理委員會批準。
1.2實驗設計20名男性健康受試者，按體重配對10對，并將對子隨機分成A組和B組。A、B兩組采用自身交叉實驗設計，即A組先服用本申請人研制的頭孢羥氨芐分散片試驗制劑，后服用杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢羥氨芐膠囊(賽鋒)對照制劑；B組先服用頭孢羥氨芐膠囊(賽鋒)對照制劑，后服用頭孢羥氨芐分散片試驗制劑。兩次交叉試驗間隔一周。實驗期間統(tǒng)一飲食，并由醫(yī)務人員監(jiān)護服藥后的反應情況。
1.3數(shù)據(jù)分析
1.3.1非房室模型法分析(統(tǒng)計矩法)，相應的參數(shù)估算公式如下AUC0～τ＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2AUC0～∞＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2+Cn/λAUMC0～∞＝∑(Citi+Ci-1ti-1)×(ti-ti-1)/2+Cn(1/λ2+tn/λ)MRT＝AUMC0～∞/AUC0～∞C1/F＝D/AUC0～∞t1/2＝0.693/λ式中λ為藥時曲線末端相消除速率常數(shù)，tn和Cn分別為最后取血點時間和血漿藥物濃度。藥代動力學參數(shù)tmax、Cmax取相應血漿樣品實測值。
1.3.2相對生物利用度估算以杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢羥氨芐膠囊(賽鋒)對照制劑為參比，計算本申請人研制的頭孢羥氨芐分散片試驗制劑的相對生物利用度，其計算公式為F(％)＝AUC試驗/AUC對照×100％1.3.3數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析生物等效性評價采用自身交叉實驗設計的三因素方差分析和雙單側t檢驗進行統(tǒng)計學處理。應用新藥統(tǒng)計程序NDST 5.0對頭孢羥氨芐分散片試驗制劑和頭孢羥氨芐膠囊(賽鋒)對照制劑藥代動力學參數(shù)峰時間(tmax)、峰濃度(Cmax)、AUC0～τ、AUC0～∞進行三因素方差分析，同時進一步對對數(shù)(1n)轉(zhuǎn)換后的峰濃度(Cmax)、AUC0～τ、AUC0～∞進行雙單側t檢驗(α＝0.05)。
2實驗結果2.1血藥濃度-時間數(shù)據(jù)采用高效液相色譜法，以紫外254nm為檢測波長分別測定了20名健康受試者單劑量口服750mg頭孢羥氨芐分散片試驗制劑和頭孢羥氨芐膠囊(賽鋒)對照制劑后的體內(nèi)頭孢羥氨芐血藥濃度和尿藥濃度。
本實驗建立的生物樣品中頭孢羥氨芐高效液相色譜測定方法，內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾樣品峰，絕對回收率大于85％，日間和日內(nèi)相對標準差小于15％，準確度、精密度、靈敏度、專屬性及定量線性等均符合生物樣品的分析要求。
由于大多數(shù)健康受試者體內(nèi)藥時曲線變化規(guī)律不符合典型的房室模型，因此只能用非房室模型(統(tǒng)計矩)法計算藥代動力學參數(shù)。分別繪制20名健康受試者單劑量口服750mg頭孢羥氨芐分散片試驗制劑和頭孢羥氨芐膠囊(賽鋒)對照制劑后的平均血藥濃度-時間曲線和平均血藥濃度-時間半對數(shù)(ln)曲線，可見頭孢羥氨芐試驗制劑和對照制劑在20名健康受試者體內(nèi)的吸收和消除過程基本呈線性動力學特征。
2.2頭孢羥氨芐分散片的相對生物利用度及生物等效性評價20名男性健康受試者隨機交叉單劑量口服750mg頭孢羥氨芐分散片試驗制劑后，以杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢羥氨芐膠囊為參比，用梯形面積法(AUC)估算本申請人研制的頭孢羥氨芐分散片的相對生物利用度為102.29％±5.66％(92.12％～113.98％)，生物利用度符合要求。
單劑量口服750mg頭孢羥氨芐試驗制劑和對照制劑后藥時曲線末端相消除半衰期(t1/2)、平均駐留時間(MRT)、峰濃度(Cmax)、峰時間(tmax)、AUC0～10、AUC0～∞分別為1.87±0.21h和1.82±0.15h，3.31±0.30h和3.51±0.38h，24.16±2.79μg/ml和23.25±2.91μg/ml，1.9±0.6h和1.9±0.8h，86.39±11.50μg·h/ml和84.43±10.45μg·h/ml，89.15±12.23μg·h/ml和87.33±11.43μg·h/ml。經(jīng)三因素方差分析顯示頭孢羥氨芐試驗制劑和對照制劑藥代動力學參數(shù)tmax、lnCmax、InAUC0～10、InAUC0～∞均無顯著性差異(P＞0.05)，lnCmax、InAUC0～10、InAUC0～∞進一步進行雙單側t檢驗，結果顯示兩種制劑生物等效。
通過對尿藥濃度的分析與計算，結果表明20名健康受試者單劑量口服750mg頭孢羥氨芐試驗制劑和對照制劑后平均分段尿排量接近，經(jīng)配對t檢驗無顯著性差異(P＞0.05)；且10h內(nèi)的平均累積尿排百分率可達80％以上。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制劑不僅抗菌作用強，有效作用時間長，安全、穩(wěn)定、低毒，吸收好，而且所提供的分散片可快速崩解，使藥物迅速溶出，加快其吸收，使其起效迅速；吸收更充分，生物利用度高；腸道殘留物少，副作用低；服用更方便，尤其適合兒童和老年人服用。
具體實施例方式
具體實施例方式頭孢羥氨芐130g、微晶纖維素60g、乳糖40g、低取代羥丙基纖維素70g、十二烷基硫酸鈉3g、氯化鈉10g、硬脂酸鎂5g乳糖過120目篩備用；稱取乳糖、頭孢羥氨芐、微晶纖維素、甘露醇和1/2量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入乙醇為粘合劑制軟材，過20目尼龍篩制濕顆粒，40-50℃烘干1.5小時，整粒，加入剩余的低取代羥丙基纖維素與顆?；靹颍偌尤胗仓徭V，用直徑10MM平?jīng)_壓片，制成1000片，即得。本產(chǎn)品直接口服或溶于40℃以下溫開水內(nèi)口服，成人每次4～8片，一日2次；小兒按體重每12小時15mg/Kg。
權利要求
1.一種頭孢羥氨芐制劑，其特征在于按照重量組分計算，它是由主藥頭孢羥氨芐80-180份，輔料微晶纖維素20-100份、乳糖10-60份、低取代羥丙基纖維素10-120份、十二烷基硫酸鈉2-5份、氯化鈉5-15份、硬脂酸鎂1-10份制成的。
2.按照權利要求1所述的頭孢羥氨芐制劑，其特征在于按照重量組分計算，它是由主藥頭孢羥氨芐130份，輔料微晶纖維素60份、乳糖40份、低取代羥丙基纖維素70份、十二烷基硫酸鈉3份、氯化鈉10份、硬脂酸鎂5份制成的。
3.按照權利要求1或2所述的頭孢羥氨芐制劑，其特征在于所述的制劑為分散片。
4.如權利要求3所述頭孢羥氨芐制劑的制備方法，其特征在于乳糖過120目篩備用；稱取乳糖、頭孢羥氨芐、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、氯化鈉和1/2量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入乙醇為粘合劑制軟材，過20目尼龍篩制濕顆粒，40-50℃烘干1.5小時，整粒，加入剩余的低取代羥丙基纖維素與顆粒混勻，再加入硬脂酸鎂，用直徑10MM平?jīng)_壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢羥氨芐制劑及其制備方法，按照重量組分計算，它是由主藥頭孢羥氨芐80－180份，輔料微晶纖維素20－100份、乳糖10－60份、低取代羥丙基纖維素10－120份、十二烷基硫酸鈉2－5份、氯化鈉5－15份、硬脂酸鎂1－10份制成的；與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制劑不僅抗菌作用強，有效作用時間長，安全、穩(wěn)定、低毒，吸收好，而且所提供的分散片可快速崩解，使藥物迅速溶出，起效迅速；吸收更充分，生物利用度高；腸道殘留物少，副作用低；服用更方便。
文檔編號A61P31/04GK1857230SQ20061020051
公開日2006年11月8日 申請日期2006年6月5日 優(yōu)先權日2006年3月6日
發(fā)明者王佩蓉 申請人:上海信誼百路達藥業(yè)有限公司