專利名稱：一種抗實體腫瘤藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗實體腫瘤藥物組合物，屬于藥物技術領域。具體而言，本發(fā)明提供一種含糖皮質激素的緩釋注射劑和緩釋植入劑。糖皮質激素可有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，減輕局部水腫有利于藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散和濃度維持。
背景技術：
傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。
腫瘤間質中的血管及結締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細胞導致實體腫瘤的間質壓力(interstitial pressure)高、間質粘性(interstitialviscosity)大、組織張力系數(shù)(tissue tensile modulus)大、間質液導率(hydraulicconductance)低。以上諸因素大大限制了藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散，因此構成腫瘤化療的主要障礙。
不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。腫瘤本身及術后局部水腫更常加速藥物清除、藥物突釋和許多并發(fā)癥的產生。
因此，研發(fā)一種可有效減輕局部水腫，增強化療效果的藥物制劑和/或方法勢在必行。

發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的藥物組合物，含糖皮質激素和抗癌藥物。更具體而言，是抗實體腫瘤的緩釋劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑。局部應用可有效地抑制或破壞腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性；該抗實體腫瘤緩釋劑還有效減輕局部水腫、降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利于藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散， 減少并發(fā)癥的產生。
除此之外，將糖皮質激素和或抗癌藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發(fā)癥、降低病人的費用?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構成本發(fā)明的主要內容。
本發(fā)明抗實體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分選自拓撲酶抑制劑和/或四嗪類藥物的抗癌藥物和糖皮質激素。
本發(fā)明的復方藥物組合物可制成任意制劑形式，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優(yōu)選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優(yōu)選。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的含糖皮質激素和抗癌藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明糖皮質激素緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.01-60％緩釋輔料40-99.99％
助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分為糖皮質激素與拓撲酶抑制劑和/或四嗪類藥物的組合糖皮質激素及抗癌成分制成的藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥。本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。
目前，藥用輔料有數(shù)百種以上，就具有抗癌活性的藥物和糖皮質激素而言，并非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的糖皮質激素在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用緩釋輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易像常規(guī)注射一樣引起全身毒性反應。相關數(shù)據(jù)，特別是動物體內釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經(jīng)過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
可減輕局部水腫的物質很多，均可用于實現(xiàn)本發(fā)明的目的。但選用的為糖皮質激素類藥物，包括，但不限于，可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate)、強的松(Prednisone)、強的松龍(prednisolone)、甲基強的松龍(Methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone acetonide，曲安西龍Triamcinolone，氟羥氫化潑尼松，氟羥強的松龍，F(xiàn)luoxyprednisolone，Triamcortisone)、地塞米松(dexamethasone)、培他米松(Betemethasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate，氯倍米松，特美膚)、倍氯米松(Beclomethasone，倍氯松，倍氯美松雙丙酸酯，氯倍他美松二丙酸酯，Beclomethasone Dipropionate)、曲安奈德(TriamcinoloneAcetonide，曲安縮松，去炎舒松，去炎松-A，確炎舒松-A)、特戊酸氟美松(flumethasone pivalate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、戊酸脫他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、膚輕松(flucinonode)、氯氟舒松(halcinonide，哈西奈德Halcinonide，哈西縮松))、鹵美他松(halmetasone)、二丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)和氟替卡松。
糖皮質激素類還包括可用的鹽和酯，如，但不限于，醋酸、丁酸、琥珀酸鈉、雙醋酸酯、磷酸、丙酸、鹽酸鹽或酯、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽及馬來酸鹽等。
上述糖皮質激素類藥物根據(jù)其效果強弱分為低、中、高效，一般認為，低效主要為可的松和氫化可的松，日用量約為1-50mg；中效主要為強的松、強的松龍、甲基強的松龍和去炎松，日用量為0.1-10mg；高效主要為倍他米松、和地塞米松，日用量為0.01-5mg。
本發(fā)明根據(jù)其臨床用量選擇，將之分為以下幾類，(1)低效類包括，但不限于，可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松；(2)中效類包括，但不限于，強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松；(3)高效類包括，但不限于，特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松。
上述糖皮質激素類藥物的應用劑量根據(jù)具體情況而定，一般認為臨床系統(tǒng)用量時，低效類的日用量約為1-50mg；中效日用量為0.1-10mg；高效日用量為0.01-5mg。本發(fā)明的用量可為，但不限于，上述日用量的0.1到10倍，以0.1到5倍為優(yōu)選，以0.1到5倍為優(yōu)選。
上述糖皮質激素在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.01％-50％，以0.1％-30％為佳，1％-20％為最佳。
以上糖皮質激素還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
糖皮質激素在組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-50％，以0.1％-30％為佳，以1％-20％為最佳。
拓撲酶抑制劑選自下列之一或組合喜樹鹼(camptothecin，CPT)、喜樹鹼的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓撲替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羥基喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹鹼(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10羥基喜樹鹼(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜樹鹼(Homocamptothecins)、亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-cpTglycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶4羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足葉乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮(Genistein)、14羥柔紅霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4’-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道諾紅菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、戊柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡比唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5dioxopiperazine-1-yl)butane，ICRF-193)、雙二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；蘇拉明(Suramin)，脫氧鳥苷(Deoxyguanosine)，石膽酸(lithocholic acid，LCA)或疊氮化鈉(sodium azide)。
在上述拓撲酶抑制劑中，以喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星為優(yōu)選。
拓撲酶抑制劑在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-50％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、替莫唑胺(Temozolomide orNSC 362856))、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)。其中以甲基芐肼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺為優(yōu)選。以上四嗪類化合物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
四嗪類化合物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.1％-50％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
當藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為糖皮質激素或抗癌藥物時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的糖皮質激素或抗癌藥物的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為糖皮質激素或抗癌藥物時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含糖皮質激素的緩釋注射劑局部注射，而抗癌藥物經(jīng)其他途徑應用；(2)局部注射含抗癌藥物的緩釋注射劑，其他途徑應用糖皮質激素；(3)局部注射含糖皮質激素的緩釋注射劑與含抗癌藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含糖皮質激素和抗癌藥物的緩釋注射劑。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌有效成分糖皮質激素和/或抗癌藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.01％-60％，以0.1％-40％為佳，2％-30％為最佳。糖皮質激素與抗癌藥物的重量比為1-99∶1到1∶1-99，以1-49∶1到1∶1-49為優(yōu)選，以1-19∶1到1∶1-19為最優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數(shù)種糖皮質激素和一種或數(shù)種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優(yōu)選組合如下(a)0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星的組合；或(b)0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合。
本發(fā)明的緩釋輔料是可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物；(2)水溶性低分子化合物；或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體癸二酸)、聚(富馬酸癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-95％的PLA；(2)50-95％的PLGA；(3)50-95％的聚苯丙生；(4)55-95％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)30-60％的聚苯丙生和30-60％的PLA或30-60％的PLGA的組合；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、殼聚糖、泊洛沙姆或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選，抗癌有效成分及其重量百分比可參見緩釋注射劑。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
緩釋植入劑的應用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯(lián)合。其中局部應用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨或聯(lián)合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。
抗癌藥物的臨床應用劑量取決于病人的具體情況，可從0.001到300mg/kg體重，0.01到200mg/kg為優(yōu)選，1到100mg/kg為最有選。而激素的用量僅為此量的百分之一到十分之一。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。特別適于治療大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，尤其是腦膠質瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的技術作進一步的描述試驗一、糖皮質激素(地塞米松)及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素，第3到6組分別為喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康。第7到10組分別為地塞米松與喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康的聯(lián)合。除地塞米松經(jīng)瘤內放置外，喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康均為腹腔給藥。除地塞米松為2.5mg/kg外均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
注喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康均為拓撲酶抑制劑。結果表明，與對照組相比，糖皮質激素(第2組)及拓撲酶抑制劑(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗二、糖皮質激素(培他米松)及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
按照試驗一所述之方法測定糖皮質激素及抗癌藥物的對胰腺癌體內抑瘤作用，結果表明，地塞米松和培他米松等糖皮質激素能夠明顯增強依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星的抑瘤作用(P＜0.05)。二者單獨應用特別是局部給藥對胰腺癌均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，而聯(lián)合應用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗三、局部應用抗癌藥物和糖皮質激素(甲基強的松龍)的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素，第3到6組分別為。第7到10組分別為糖皮質激素與依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內放置，除甲基強的松龍為5mg/kg外均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
注依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星均為拓撲酶抑制劑。結果表明，與對照組相比，糖皮質激素(第2組)及拓撲酶抑制劑(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗四、糖皮質激素(強的松龍)及拓撲酶抑制劑的體內抑瘤作用。
按照試驗三的方法檢測了強的松龍及拓撲酶抑制劑的體內抑瘤作用。結果表明強的松龍及選自艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星的抗癌藥物單獨應用對結腸癌均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗五、糖皮質激素(曲安奈德)及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個卵巢癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素；第3到6組分別為依托泊甙、羅多比星、流柔比星、佐柔比星。第7到10組分別為糖皮質激素與不同抗癌藥物的聯(lián)合。除糖皮質激素經(jīng)瘤內放置外，均為腹腔給藥。除糖皮質激素為10mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
注依托泊甙、羅多比星、流柔比星、佐柔比星均為拓撲酶抑制劑。
試驗六、糖皮質激素(倍他米松)及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素；第3到6組分別為拓撲酶抑制劑。第7到10組分別為糖皮質激素與不同抗癌藥物的聯(lián)合。除糖皮質激素經(jīng)瘤內放置外，拓撲替康、依力替康、米托唑胺、替莫唑胺均為腹腔給藥。除糖皮質激素為2mg/kg外均為16mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
注拓撲替康、依力替康、米托唑胺、替莫唑胺均為抗癌藥物。
試驗七、糖皮質激素(布地奈德)及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個胃癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素，第3到6組分別為甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺。第7到10組分別為糖皮質激素與甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺的聯(lián)合。除糖皮質激素經(jīng)瘤內放置外，甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺均為腹腔給藥。除糖皮質激素為1.5mmg/kg外均為12.5mmg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
注甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4羧基替莫唑胺為抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，糖皮質激素(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗八、局部應用抗癌藥物和糖皮質激素(氟替卡松)的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表6)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素，第3到6組分別為米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺。第7到10組分別為糖皮質激素與米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內放置，除糖皮質激素為2.5mmg/kg外均，抗癌藥物均為17.5mmg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
注米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺均為抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，糖皮質激素(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
類似增效作用還見于其它糖皮質激素與其它抗癌藥物的聯(lián)合，如米托唑胺或替莫唑胺與地塞米松或培他米松的組合，以及喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙與去炎松或曲安奈德的組合。所試腫瘤細胞包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等。
試驗九、不同分子量聚乳酸制成的糖皮質激素緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量糖皮質激素緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比較不同分子量聚乳酸制成的糖皮質激素(地塞米松)緩釋植入劑的體內釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、66％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和48(MW60000)。
試驗十、局部應用抗癌藥物和糖皮質激素(培他米松)的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個食道癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為糖皮質激素，第3到6組分別為喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓撲替康、依力替康。第7到10組分別為糖皮質激素與喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓撲替康、依力替康的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內放置，除糖皮質激素為2.5mg/kg外均，抗癌藥物均為17.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
注喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓撲替康、依力替康均為抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，糖皮質激素(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗十一、局部應用抗癌藥物和曲安奈德的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個食道癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為伏他拉尼，第3到6組分別為。第7到10組分別為糖皮質激素(曲安奈德)與米托唑胺、替莫唑胺、喜樹鹼、拓撲替康的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內放置，除糖皮質激素為5mg/kg外均，抗癌藥物均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
注米托唑胺、替莫唑胺、喜樹鹼、拓撲替康均為抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，糖皮質激素(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的釋藥特性不同。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體癸二酸)、聚(富馬酸癸二酸)、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，實驗結果表明本發(fā)明中的糖皮質激素對所列拓撲酶抑制劑或四嗪類抗癌藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復合物的有效成分為糖皮質激素和任意一種(或多種)拓撲酶抑制劑或四嗪類抗癌藥物的聯(lián)合或單獨包裝。以上有效成分可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。
具體實施方式
實施例1.
將80mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg地塞米松和10mg喜樹鹼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％地塞米松和10％喜樹鹼的抗癌緩釋。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-30天。
實施例2.
如實施例1所述，所不同的是聚乳酸的分子量峰值為35000-60000的(PLGA，75∶25)，抗癌有效成分及重量百分比為下列之一(1)1-5％的地塞米松或甲基強的松龍與5-20％的羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的組合；或(2)5-10％的培他米松、去炎松或曲安奈德與5-20％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的組合。
實施例3.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入2mg培他米松和18mg米托唑胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含2％培他米松和18％米托唑胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30天左右。
實施例4.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所用聚苯丙生為50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比為2.5-20％的培他米松、去炎松或曲安奈德與5-25％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合。緩釋注射劑的黏度為200cp-600cp(20℃-30℃時)。
實施例5.
將70份分子量峰值為30000-60000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入29份替莫唑胺和1份氟替卡松，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含29％替莫唑胺和1％氟替卡松的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例6加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用聚乳酸分子量峰值為10000-30000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2.5％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和1-10％強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松或丁酸氫化可的松的組合；(2)10％的甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和0.1-5％的甲基強的松龍、丁酸氯倍他松或丁酸氫化可的松的組合；(3)10-30％的米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和0.01-1％的丁酸氯倍他松或丁酸氫化可的松的組合。
注射劑的黏度為100cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例7.
將40份聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)癸二酸(SA)為20∶80)和40份聚乳酸(分子量峰值為10000-30000)放入容器中，加適量二氯甲烷，溶解混勻后加入19份甲基芐肼和1份布地奈德，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含19％甲基芐肼與1％布地奈德的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50，聚乳酸分子量峰值為30000-60000，所含抗癌有效成分為1-15％的強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德與5-25％的甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合；緩釋注射劑黏度為240cp-650cp(25℃-30℃時)。
實施例9將30份聚苯丙生(20∶80)和40份PLGA(分子量峰值為10000-30000，50∶50)放入容器中，加適量二氯甲烷，溶解混勻后加入25份4-羧基替莫唑胺和5份地塞米松，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含25％4-羧基替莫唑胺和5％地塞米松的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為40-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為50天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生為30∶70，PLGA分子量峰值為10000-30000，所含抗癌有效成分為25％的甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺與5％的地塞米松、培他米松的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時)。
實施例11將70mg雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA，20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg3-N-甲基替莫唑胺和20mg培他米松，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％3-N-甲基替莫唑胺和20％培他米松的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95％的聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；所含抗癌有效成分為10％甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和5-20％地塞米松或培他米松的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg米托唑胺和10m地塞米松，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％米托唑胺和10％地塞米松的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為35-40天，在小鼠皮下的釋藥時間為35天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(1)0.1-1％的地塞米松與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星的組合；或(2)1-10％的地塞米松或培他米松與1-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生和PLA或PLGA的組合；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合
a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例17.
將70mg分子量峰值為20000-60000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入25mg米托唑胺和5mg地塞米松，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含25％米托唑胺和5％地塞米松的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30天左右。
實施例18加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)20-50％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、甲基芐肼、米托唑胺或替莫唑胺和1-5％的地塞米松或培他米松的組合；(2)20-40％的米托唑胺或替莫唑胺和1-10％的地塞米松或培他米松的組合；(3)10-30％的米托唑胺或替莫唑胺和10-20％的地塞米松或培他米松的組合；(4)10-20％的米托唑胺或替莫唑胺和5-15％的地塞米松或培他米松的組合。
(5)5-10％的米托唑胺或替莫唑胺和1-5％的地塞米松或培他米松的組合。
注射劑的黏度為100cp-650cp(20℃-30℃時)。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。
本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。
以上結果表明本發(fā)明所用的糖皮質激素與其抗癌藥物的組合以及由此產生的抗癌增效作用具有普遍意義。因此，糖皮質激素與其抗癌藥物聯(lián)合時的劑量選擇可以根據(jù)本發(fā)明的有關數(shù)據(jù)推出。
上述實施例對本發(fā)明的技術方法作了進一步的描述。是為了舉例說明而不是要限定本發(fā)明的范圍。實際上，除本文所示和所述之外的本發(fā)明的各種改變，對于本領域熟練技術人員來說都可從說明書和圖表中顯而易見。當然這些改變應在所附的權利要求的范圍內。因此，應該認識到前面的說明書著重公開了本發(fā)明的某些特定實施方式及對其所做的等同改變或替換都是在所附權利要求書所述的構思和范圍內。
權利要求
1.一種抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于該組合物中的抗癌有效成分為選自拓撲酶抑制劑和/或四嗪類藥物的抗癌藥物和糖皮質激素的組合，糖皮質激素與抗癌藥物的重量比為1-99∶1到1∶1-99。
2.根據(jù)權利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物的抗癌有效成分用于制備抗癌緩釋劑，選自緩釋注射劑或緩釋植入劑。
3.根據(jù)權利要求2所述之緩釋注射劑，其特征在于緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.01-60％緩釋輔料41-99.99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為糖皮質激素和抗癌藥物，所述抗癌藥物選自拓撲酶抑制劑和/或四嗪類藥物；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
4.根據(jù)權利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于糖皮質激素選自可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松中的一種或其組合。
5.根據(jù)權利要求1所述之抗癌抗癌組合物，其特征在于所述四嗪類藥物選自咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺之一或其組合。
6.根據(jù)權利要求1所述之抗癌抗癌組合物，其特征在于所述拓撲酶抑制劑選自喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星之一或其組合。
7.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩組合物，其特征在于抗癌有效成分為下列之一(a)0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星的組合；或(b)0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合。
8.根據(jù)權利要求2所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
9.根據(jù)權利要求2所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
10.根據(jù)權利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于所述之緩釋劑用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋劑，經(jīng)瘤內或瘤周注射或放置給藥。
全文摘要
一種抗實體腫瘤藥物組合物為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，抗癌有效成分為糖皮質激素和選自拓撲酶抑制劑和/或四嗪類藥物的抗癌藥物的組合，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒；糖皮質激素選自培他米松、去炎松、曲安奈德、氟美松、鹵美他松、布地奈德或氟替卡松；緩釋輔料選自聚乙二醇/聚乳酸、乙醇酸、脂肪酸與癸二酸共聚物或混合物等；助懸劑的黏度為80cp－3000cp(20℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素等；緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置，能于局部釋藥達約30－50天左右。緩釋劑單獨應用能有效抑制腫瘤生長，促進藥物瘤內擴散，減輕局部水腫，與化療和/或放療等非手術療法聯(lián)合應用還可顯著增強其療效。
文檔編號A61K45/00GK101023920SQ20061020139
公開日2007年8月29日 申請日期2006年12月26日 優(yōu)先權日2006年12月26日
發(fā)明者孔慶忠, 劉玉燕, 鄒會鳳, 張紅軍, 張婕 申請人:濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司, 孔慶忠