專利名稱：：作為選擇性雄激素受體調節(jié)劑的氨基苯基衍生物的制作方法作為選擇性雄激素受體調節(jié)劑的氨基苯基衍生物5相關申請本申請要求于2005年1月10日提交的第60/642,841號美國臨時申請的權益，本文引入其全部內容作為參考。領域10本發(fā)明涉及化學和醫(yī)藥領域。更具體而言，本發(fā)明涉及新穎的化合物和用于醫(yī)療用途和/或調節(jié)雄激素受體使用這些化合物的方法。背景以下的討論僅旨在作為背景信息幫助理解本發(fā)明；本部分的內容15既不用作也不^皮認為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術。雄激素受體(AR)屬于核激素受體的家族。核激素受體定義了配體激活的轉錄因子的超家族。該家族成員的特征是具有許多模塊化結構域鋅指DNA結合區(qū)域(DBD)，其引發(fā)受體與在DNA位點的特異性應答元件的相互作用，鄰近DBD的配體結合區(qū)域(LBD)，兩個轉錄活20化區(qū)域AF-1和AF-2,其各自分別是非配體依賴和配體依賴的。一旦配體與受體結合，在LBD內的構象變化，使得AF-2區(qū)域更加接近，允許征集輔激活物。輔激活物在核激素受體和轉錄機組件之間產生物理相互作用，建立靶基因的轉錄調節(jié)。甾族性激素睪酮和更有效的二羥基睪酮(DHT)代表AR內源性配25體。通過該受體的活化，這些"雄性性激素"調節(jié)許多生理過程，最顯著的是第一和第二雄性特征。對血漿睪酮水平降低的臨床表現(xiàn)，也稱為性腺機能減退，已有廣泛研究。例如，患病兒童顯示的癥狀是完全缺少青春期發(fā)育。青春期的延遲將導致心理問題，其次是身材矮小癥和/或獲得第二性征的延遲30和骨量的減少。此外，幾項流行病學研究證實血漿睪酮水平隨著年齡的增長而逐漸降低。對于六十到七十歲的男性，平均有四分之一顯示有臨床的性腺機能減退。在八十多歲的男性中這一情況更加普遍，在這一年齡組的男性中有50-80%在臨床上可確診為性腺機能減退。血漿睪酮水平降低還可見于老年婦女。與年齡有關的性腺機能減退與對從5身體表現(xiàn)(肌肉，骨密度損失)到心理問題(心境障礙、認知、性欲減退)的生活質量的損害相關。這一疾病狀態(tài)稱為"男性絕經期(malemenopause)，，或"男性更年期"。目前的治療依靠使用睪酮和睪酮類似物的使用。它們是男性青春期延遲、男性能育性延遲和子宮內膜異位癥的治療選擇。由于這類甾10族性激素的強合成代謝作用，其在治療上可被用于恢復燒傷病人的骨骼肌群。許多安慰劑對照的臨床研究報導了對老年男性的雄性激素激動劑的治療效果。特別地，有報導證實睪酮替代療法在改善許多與年齡有關的性腺機能減退方面，例如骨密度、合成代謝、性欲、心境障礙(缺乏活力、健康)和認知的益處。在眼科領域，還可以用睪酮和睪15酮類似物治療干眼癥。更近的研究還突出了睪酮水平的降低和阿爾茨海默病發(fā)病率增加之間的聯(lián)系。由于增強首過代謝和肝毒性，因此睪酮和睪酮類似物的口服制劑是無效的，長效酯類肌內注射劑型構成睪酮替代療法的基礎。然而，這些制劑引起的血清睪酮水平的大幅波動會導致某些人中令人不滿意20的情緒和性功能的變化；由于需要經常注射，該輸送方式遠不理想。相反地，皮膚睪酮貼劑顯示良好的藥物代謝動力學特性，并被證明是有效的輸送方式。盡管如此，睪酮貼劑系統(tǒng)(特別是陰嚢貼劑)因為高皮膚刺激率而受到牽制。最近，睪酮凝膠得到了認可。每日一次在皮膚上使用足以輸送足夠量的睪酮劑量的睪酮凝膠，以恢復正常的激素25值并改善性腺機能減退的征兆和癥狀。然而，在很有效的同時，這種應用方式產生了足量和一致輸送的問題。然而，甾族AR配體受到不期望的不良副作用的困擾，例如前列腺增生、痤瘡、多毛癥、男性化和雄性化。此外，睪酮及其類似物產生雄性征的特性被認為構成了更高的患前列腺癌的風險。因此，關于30能夠調節(jié)AR配體的活性的非甾族化合物的調查已經開始，這些化合物被稱為選擇性雄激素受體調節(jié)劑或SARMs。期望這類化合物通常顯示出比目前的甾族治療更好的藥物代謝動力學特性和特異性語。特別地，期望非甾族SARMs沒有產生雄性征的特性。第二代SARMs通過顯示正代謝特性而被期望有助于額外的治療益處并成為抗雄性征產生5的成分。SARMs的另一個期望特征是其顯著的生物利用度。概述本發(fā)明的實施方案是由式(I)或式(II)表示的化合物、其前藥、其立體異構體及其藥物可接受的鹽10如果Z。Z2、Z3或Z4中的至少一個不是氫，那么z卜z2、z3、15Z4均獨立地選自氬、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的雜環(huán)基、卣素、氰基、羥基、任意取代的氨基烷基、任意取代的烴氧基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基烷基、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NHS02R4、OC(O)R4、C=NOR4、20CF3、COR4、SR4、S(O)nRg和S02NR8R9;Rj選自氰基和硝基；包含原子Y！和Y2的環(huán)A是任意取代的雙環(huán)或三環(huán)非芳香性雜環(huán)，所述雙環(huán)或三環(huán)非芳香性雜環(huán)包含高達三個選自N、O、S、S=0、S02、其中:OO和C-S的雜原子，其中Y,和Y2都不是00或C-S;R4和Rs均獨立地選自氬、氰基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、芳基或取代的芳基、5雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基以及雜芳基或取代的雜芳基；Re和R7均獨立地選自氬、卣素、氰基、羥基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、芳基或取代的芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基、雜芳基或取代的雜芳10基、OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(0)NR4R5、NHC(O)R4、NR4HC(0)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(0)nR4、S02NR4R5、OS02R4、NHS02R4以及被OR4、NR4R5、SR^C(O)IUC(O)OIUC(O)NR4R，NHC(0)IUNR4C(O)R》OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nIU、15S02NR4R5、OS02NR4或NHS02NR4取代的烷基；R8和R9均獨立地選自氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基以及雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；以及20n是l至3的整數(shù)。在本發(fā)明的實施方案中，式I或式II的化合物不是選自在本發(fā)明的實施方案中，環(huán)A是雙環(huán)雜環(huán)。在本發(fā)明的實施方案中，該雙環(huán)雜環(huán)是橋連雙環(huán)雜環(huán)。在本發(fā)明的實施方案中Zi和Z2獨立地選自氫、未取代的-(CrQ)烷基、-(CrC4)烷基羥基、5-((:1《4)烷基(鹵素)、鹵素、氰基、-OR4、-OC(0)R4、-CF3、-CHO和-CH-NOR4;Re和R7獨立地選自氫、未取代的-(d-C4)烷基、-(d-C4)烷基羥基、國(C廣C4)烷基(卣素)、卣素、氰基、-OR4、-0(:(0)114和-€3;以及橋連雙環(huán)雜環(huán)包含一個氮原子，其中R4選自氫、未取代的(C廣C4)10垸基、未取代的(C3-C6)環(huán)烴基和未取代的芳基。在本發(fā)明的實施方案中，環(huán)A具有下列結構在本發(fā)明的實施方案中，Re是羥基。20在本發(fā)明的實施方案中，R7是-(d-C0烷基。在本發(fā)明的實施方案中，R7與R6連接在相同的碳原子上。在本發(fā)明的實施方案中，環(huán)A是托烷或任意取代的托烷。在本發(fā)明的實施方案中，環(huán)A被選自下列基團的一個或多個取代基任意取代氫、卣素、羥基、烴氧基或取代的烴氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、氨基烷基或取代的氨基烷基、5OC(O)R4或NHC(O)R4。在本發(fā)明的實施方案中，Ri是氰基。在本發(fā)明的實施方案中，A環(huán)上的R6與R7中的至少有一個是羥基或烷基。在本發(fā)明的實施方案中，Z!是烷基、由素、鹵代烷基或羥基烷基。在本發(fā)明的實施方案中，Z2是烷基、卣素、卣代烷基或羥基烷基。在本發(fā)明的實施方案中，Z!是甲基或乙基而Z2是鹵素。在本發(fā)明的實施方10案中，Zi是甲基或乙基而Z2是氯。在本發(fā)明的實施方案中，Zi是曱基而Z2是氯。在本發(fā)明的實施方案中，式(I)或式(II)的化合物選自^-8-(3-氯-2-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基節(jié)腈；152-溴-4-(3-冬羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-5-曱基千腈；6-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-曱基-3-硝基苯甲酸；2曙(三氟曱基)-4-(3-沖-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)千腈；3-溴-2-氯-4-(3-沖-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)卡腈；/^-8-(2,3-二曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；202-氯-4-(3-力-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-碘千腈；沖-8-[2-(羥曱基)-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；4-(3-力-輕基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-三氟曱基千腈；/^-8-(2-氯-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-6-(3-沖-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯曱醛；25力-8-(3-氯-2-羥甲基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-6-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯曱醛肟；力-8-(2-氯-3-輕曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；^-8-(5-氯-2-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-4-(3-力-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)千腈；306-(3-力-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-曱基-3-硝基苯曱酸；力-8-(2-羥曱基-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-4-(3-^-羥基-3-，A-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基千腈；2-氯-4-(3-^-羥基-3-#-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基千5腈鹽酸鹽；以及2_氯_4-(3-沖-羥基-3-#-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基千腈曱磺酸鹽；本發(fā)明的實施方案是式(I)或式(II)化合物的前藥的酯、碳酸酯、氨基曱酸酯、硫酸酯、磷酸酯或氨基磷酸酯。10本文所公開的實施方案包括包含式(I)或式(II)化合物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物。本文所公開的實施方案包括治療選自下列疾病狀態(tài)的方法性腺機能減退、低于正常的血漿睪酮水平、男性不育、男性勃起機能障礙、男性更年期癥狀、女性子宮內膜異位癥、女性性交困難、女性陰道痙15攣、女性性喚起障礙、女性性高潮障礙、男性性功能障礙、惡病質、HIV消耗性綜合征、肌肉萎縮明顯的病危、肌肉減少癥、脆弱、身材矮小癥、侏儒癥、骨密度流失、心境障礙、抑郁癥、認知功能障礙、神經變性病癥、千眼癥、代謝失調、心血管病癥、肥胖癥、貧血、前列腺癌和精神分裂癥，所述方法包括向具有一種或多種所述疾病狀態(tài)20癥狀的患者給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽。在本發(fā)明的實施方案中，心境障礙選自缺乏健康、缺乏活力、憤怒、易怒、悲傷、疲勞以及神經質。在本發(fā)明的實施方案中，神經變性病癥選自阿爾茨海默病、輕度認知損傷(MCI)、路易小體癡呆癥和額25顳葉癡呆。在本發(fā)明的實施方案中，代謝失調選自血脂障礙、動脈粥樣硬化和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。在本發(fā)明的實施方案中，心血管病癥選自高血壓、冠狀動脈疾病和心肌灌注。本發(fā)明的實施方案是調節(jié)男性精子生成的方法，其包括對男性患者給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽。30本文所公開的實施方案是激素替代治療的方法，其包括對需要激素替代治療的個體給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽。本發(fā)明的實施方案，激素替代治療的需要是由外科手術或化學方法進行睪丸切除術導致的。5本文所公開的實施方案包括改善肌力的方法，其包括對需要改善肌力的個體給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽。在本發(fā)明的實施方案中，改善肌力的需要是由肌肉萎縮癥、強直性肌營養(yǎng)不良或糖皮質激素治療的哞喘導致的。10本文所公開的實施方案包括預防選自下列疾病狀態(tài)的方法骨密度流失、干眼癥、代謝失調、心血管病癥、肥胖癥和前列腺癌，所述方法包括對個體給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽。在本發(fā)明的實施方案中，代謝失調選自血脂障礙、動脈粥樣硬化15以及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。在實施方案中，心血管病癥選自高血壓、冠狀動脈疾病以及心肌灌注。本文所公開的實施方案包括改善選自下列與健康質量相關的生命參數(shù)的方法存活、損傷、功能狀態(tài)、健康感知和可能性，所述方法包括對個體給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可20接受的鹽。本文所公開的實施方案包括延緩前列腺癌進展的方法，其包括對需要所述方法的患者給予本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽。本文所公開的實施方案包括調節(jié)雄激素受體的方法，其包括將所25述受體本發(fā)明的化合物或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽接觸。詳細說明附圖筒要說明30圖1描述了在兩個星期的時間內對大鼠每日皮下(s.c.)給予1mg/kg或3mg/kg睪酮丙酸鹽(TP)和不同劑量的198RL26(口服)后，對比前列腺組織的濕組織重量的柱狀圖。圖2描述了在兩個星期的時間內對大鼠每日皮下給予1mg/kg或3mg/kg睪酮丙酸鹽(TP)和不同劑量的198RL26(口服)后，對比精嚢腺5組織的濕組織重量的柱狀圖。圖3描述了在兩個星期的時間內對大鼠每日皮下給予1mg/kg或3mg/kg睪酮丙酸鹽(TP)和不同劑量的198RL26(口服)后，對比肛提肌組織的濕組織重量的柱狀圖。圖4描述了在兩個星期的時間內對經閹割的大鼠每日皮下給藥110mg/kg或3mg/kg睪酮丙酸鹽(TP)和不同劑量的198RL26(口月l)后，血漿促黃體生成激素(LH)水平的柱狀圖。討論如上所述，在本發(fā)明的實施方案當中，提供了本發(fā)明化合物的前15藥、代謝產物、立體異構體和藥物可接受的鹽。"前藥"是指在體內轉化為母體藥物的試劑。前藥通常是有用的，因為在某些情況下，其比母體藥物更容易給藥。例如，其可以通過口服給藥而被生物利用，而母體藥物則不可以。在藥物組合物中，前藥比母體藥物有更好的溶解性。例如，選擇和制備合適的前藥衍生物的20常規(guī)操作描述于Z)"/g"o/尸ro^n/gs(前藥設計)，(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)，本文引入其全部內容作為參考。本文使用的前藥的非限制性的實例包括那些通過在下列參考文獻中描述操作來提高醇中的溶解度的前藥，例如于Mahfous,N.H.等人，《/.P/^rm./Vjar附aco/.,53,841-848(2001)和Bundgaard,H等人，A/ec/.C/iem.,32，252503-2507(1989)，本文引入這兩篇參考文獻的全部內容作為參考。術語"前藥酯"是指通過加入在生理條件下水解的幾種成酯基團中的任意一種而形成的本文所公開的化合物的衍生物。前藥酯基團的實例包括叔丁基曱?；跫谆?pivoyloxymethyl),乙酰氧基曱基、酞基、茚滿基和曱氧基曱基以及本領域公知的其它這類基團，包括(5-R-2-氧30代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯4-基)甲基基團。前藥酯基團的其它實例，例如可以在下列文獻中找到T.HiguchiandV.Stella,in"Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新穎的輸送系統(tǒng)的前藥)"，Vol.14，A.C.S.SymposiumSeries,AmericanChemicalSociety(1975);以及"BioreversibleCarriersinDrugDesign:TheoryandApplication(藥物設5計中生物可逆載體理論與應用)"，editedbyE.B.Roche,PergamonPress:NewYork,14-21(1987)(為含羧基基團的化合物提供用作前藥酯的實例)。本文引入上述每一參考文獻的全部內容作為參考。本發(fā)明化合物的代謝產物包括將該化合物一引入生物環(huán)境就產生的活性物質。10當式(I)或式(II)化合物具有至少一個手性中心時，它們可以以外消旋化合物或對映異構體存在。應當指出所有這些異構體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內。此外，式(I)或式(II)化合物的某些晶形可以以多晶型物的形式存在。這些多晶型物包括在本發(fā)明的一實施方案中。此外，本發(fā)明的某些化合物可以與水(即形成水合物)或普通有機溶劑15形成溶劑化物。這些溶劑化物包括在本發(fā)明的一實施方案中。術語"藥物可接受的鹽"指不會對被給藥的生物體產生明顯的刺激作用，并不會消除該化合物的生物活性和特性的該化合物的鹽。在某些實施方案中，該鹽是化合物的酸加合鹽。能夠通過將化合物與無機酸例如氫卣酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等反應得到20藥物鹽。還能夠通過將化合物與諸如脂肪酸或芳香族羧酸或磺酸等的有機酸反應得到藥物鹽，所述有機酸例如乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。還能夠通過將化合物與堿性物質反應生成鹽而得到藥物鹽，例如銨鹽、諸如鈉鹽或鉀鹽等堿金屬鹽、諸如釣鹽或鎂25鹽等堿土金屬鹽、諸如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)曱胺、C廣C7烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺等有機堿鹽以及諸如精氨酸和賴氨酸等氨基酸的鹽。如果藥物制劑的制備包括均質混合藥物賦形劑和鹽形式的活性成分，那么可以期望使用非堿性的賦形劑，即酸性或中性的賦形劑。30在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠單獨使用，或與本其它的活性劑組合使用。術語"卣原子"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。術語"S旨"指具有通式-(R)n-COOR，的化學部分，其中R和R，是獨5立地選自烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合)和雜脂環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)，其中n是0或1。"酰胺"指具有通式-(R)n-C(0)NHR，或-(R)n-NHC(0)R，的化學部分，其中R和R，是獨立地選自烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合)和雜脂環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)，其中n是0或l。酰胺可以是與本10發(fā)明的化合物相連的氨基酸或肽分子，從而形成前藥。本發(fā)明化合物上的任何胺、羥基或羧基側鏈都能夠被酯化和酰胺化。實現(xiàn)這一目的所使用的步驟和特定基團對本領域的技術人員來說是公知的，并能夠容易地找到參考源，例如GreeneandWuts，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)，3rfEd.,John15Wiley&Sons,NewkYork,NY,1999，本文引入其全部內容作為參考。術語"芳香性的"是指有具有共軛TT電子體系的至少一個環(huán)的芳香族基團，并包括碳環(huán)芳基(例如苯基)和雜環(huán)芳基(例如吡啶)。該術語包括單環(huán)的或稠環(huán)多環(huán)(即共用鄰近的碳原子對的環(huán))基團。術語"碳環(huán)"是指含有一個或多個共價閉合環(huán)結構的化合物，并且形成環(huán)骨架的原20子都是碳原子。因而該術語使碳環(huán)與雜環(huán)相區(qū)別，雜環(huán)的環(huán)骨架含有至少一個與碳原子不同的原子。術語"雜芳基"是指含有至少一個雜環(huán)的芳基。本文使用的術語"烷基"指任何無支鏈的或支鏈的、取代的或未取代的飽和烴。烷基部分可以是支鏈的、直鏈的或環(huán)狀的。烷基基團可25以有1到20個碳原子(本文中無論何時出現(xiàn)，例如"l到20"的數(shù)值范圍是指在該給定范圍內的每一個整數(shù)；例如"l到20個碳原子"的意思是該烷基基團由l個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、高達并包含20個碳原子組成，盡管該定義還涵蓋了沒有指明數(shù)字范圍的術語"烷基"出現(xiàn)的情形)。烷基基團還可以是具有1到10個碳原子的中等大小30的烷基。烷基基團還可以是具有1到5個碳原子的低級碳烷基。烷基基團可以被指定為"d-Q的烷基"或做類似的指定。只是作為實例，"Q-C4的烷基，，表示在該烷基鏈中有一至四個碳原子，即該烷基鏈選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷基基團可以是取代的或未取代的。當取代時，取代基是一個或5多個單獨地和并獨立地選自取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜脂環(huán)基、羥基、取代的或未取代的烷氧基烴氧基、取代的或未取代的芳氧基、酰基、巰基、取代的或未取代的硫代烷氧基烴氧基、烷硫基、芳疏基、氰基、10囟素、羰基、硫代羰基、?；榛?、?；被ⅤＱ趸?、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基?；被⑼?、硫代酮基、O-氨基甲?；?、N-氨基曱?；?、O-硫代氨基曱?；?、N-硫代氨基曱酰基、C-氨基酰胺基、N-酰胺氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、曱硅烷基、三卣代甲基磺酰基以及包15括單或雙取代的氨基基團在內的取代的或未取代的氨基，包括單取代或雙取代的氨基基團以及其及上述基團的被保護的衍生物、羥氨基、烷氧基烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-SOr取代的烷基、-SOr芳基、-S(V雜芳基。典型的烷基烴基基團包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁20基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙晞基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。當一個取代基被描述為"任意地取代"時，該取代基可以被上述取代基中的一個取代。在本文中，術語"環(huán)烴基"旨在涵蓋僅含有碳原子的三、四、五、六、七、八或更多元環(huán)。環(huán)烴基能夠任意地含有一個或多個不形成芳25香7T電子體系的不飽和鍵。環(huán)烴基的某些實例是碳環(huán)類環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、1,3-環(huán)己二烯、1,4-環(huán)己二烯、環(huán)庚烷或環(huán)庚烯。"烯基"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的基團。烯基可以是無支鏈的或支鏈的、取代的或未取代的不飽和烴，30包括多不飽和烴。在某些實施方案中，所述烯基是CrC6無支鏈的、單不飽和的或雙不飽和的未取代的烴。術語"環(huán)烴基"是指任何非芳香性烴環(huán)，優(yōu)選含有五至十二個原子的環(huán)。"炔"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的基團。5單獨出現(xiàn)且沒有數(shù)字標示的取代基"R"是指選自烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合的)和雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳鍵合)的取代基。術語"烴氧基"是指任何無支鏈的或支鏈的、取代的或未取代的、飽和的或不飽和醚，優(yōu)選CrCe無支鏈的、飽和的、未取代的醚，優(yōu)選有曱氧基，還優(yōu)選有二曱基醚、二乙基醚、曱基-異丁基醚和曱基-10叔丁基醚。術語"環(huán)烴氧基"是指任何非芳香性烴環(huán)，優(yōu)選含有五至十二個原子的環(huán)。"O-羧基"基團是指RC(K))O-基團，其中R如本文所定義。"C-羧基"基團是指-C^O)OR基團，其中R如本文所定義。"乙?；?基團是指-C(=0)CH3基團。15"三面代甲磺?；?是指X3CS(K))2-基團，其中X是卣素。"氰基"基團是指-CN基團。"異氰酸基"基團是指-NCO基團。"硫氰酸基"基團是指-CNS基團。"異硫氰酸基"基團是指-NCS基團。20"亞磺?；?基團是指-S(-O)-R基團，其中R如本文所定義。"S-磺酰氨基"是指-S^O)2NR,其中R如本文所定義。"N-磺酰氨基"是指RS(=0)2NR-，其中R如本文所定義。"三卣代曱磺酰氨基"是指X3CS(-0)2NR-基團，其中X和R如本文所定義。25"0-氨基曱?；?基團是指-OQ^O)-NR基團，其中R如本文所定義。"N-氨基曱?；?基團是指ROC(-O)NH-基團，其中R如本文所定義。"O-硫代氨基曱?；?基團是指-OC^S)-NR基團，其中R如本文所30定義。"N-硫代氨基曱?；?基團是指ROC(-S)NH-基團，其中R如本文所定義。"C-酰胺基"基團是指-C(-0)-NR2，其中R如本文所定義。"N-酰胺基"基團是指RC(-O)NH-,其中R如本文所定義。5術語"全囟代烷基"是指所有的氫原子都被卣原子取代的烷基基團。術語"酰基烷基"是指RC(-O)R，-基團，其中R如本文所定義，R，是二價的亞烷基基團。?；榛膶嵗ǖ幌抻贑H3C(=0)CH2-、CH3C(=0)CH2CH2-、CH3CH2C(=0)CH2CH2-、CH3C(=0)CH2CH2CH2-10等。術語"氨基烷基"是指選自-RNR，R"、-頭1111，和-1^112的取代基，其中R、R，和R"獨立地如R—樣如本文所定義。除非有不同的另有說明，當一個取代基被認為是"任意地取代"時，意思是該取代基可以被一個或多個單獨地并獨立地被選自如下的基團15取代嗎啉鏈代烷酸酯、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基烴氧基、芳氧基、巰基、烷烴硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基曱?；-硫代氨基曱?；?、N-硫代氨基曱?；?、C-氨基酰胺基、N-氨基酰胺基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸20基、硝基、曱硅烷基、三卣代曱基磺酰基以及包括單取代的和二取代的氨基基團在內的氨基，包括單和二取代的氨基基團，及其上述基團的被保護的衍生物?？梢孕纬缮鲜鋈〈谋Ｗo衍生物的保護基是本領域的技術人員公知的，并可以在例如上述Greene和Wuts的參考文獻中找到。25術語"雜環(huán)基"意指三、四、五、六、七、八或更多元的環(huán)，其中碳原子和1至3個雜原子組成所述環(huán)。雜環(huán)基能夠任意地含有一個或多個不形成芳香族7T電子體系的不飽和4建。所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮。雜環(huán)基還能夠含有一個或多個羰基或硫代羰基官能團，使得該定30義包括含氧體系或硫代體系，例如內酰胺、內酯、環(huán)狀酰亞胺、環(huán)狀硫代酰亞胺、環(huán)狀氨基甲酸酯等。雜環(huán)能夠任意地是含有兩個或更多個環(huán)的稠環(huán)體系，其中兩個或多個環(huán)之間共用至少有一個原子以形成雙環(huán)或三環(huán)結構。在某些實施方案中，通過在雜環(huán)的兩個原子之間的橋連部分形成這樣的稠環(huán)體系。5雜環(huán)還能夠任意地與芳環(huán)稠合，從而該定義包括雙環(huán)結構。通常這樣的稠合雜環(huán)基基團與任意取代的苯環(huán)共享一個鍵。苯并稠合雜環(huán)基基團的實例包括但不限于苯咪唑啉酮、四氫喹啉和亞曱二氧基苯環(huán)結構。"雜環(huán)"的一些實例包括但不限于四氫噻喃、4/f-吡喃、四氫吡喃、10哌啶、1,3-二噪英、1,3-二噪烷、1,4-二^英、1，4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧疏雜環(huán)已烷、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)已烷、四氫-l,4-噢溱、2W-l，2-噪溱、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、碌u代巴比妥酸、雙氧旅噢、乙內酰脲、二氫尿嘧"定、嗎啉、三噪烷、六氫-1，3，5-三喚、四氫噢汾、四氫吹喃、吡咯啉、吡咯烷、p比咯烷酮、吡咯烷二15酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二硫雜環(huán)戊烯、1，3-二硫戊環(huán)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、^i唑烷、噪唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、1，3-氧硫雜環(huán)戊烷以及氮雜雙環(huán)體系，例如氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛(托烷)。與雜環(huán)的成鍵可以在雜原子的位置或通過雜環(huán)的碳原子，或者對于苯并稠合衍生物，通過苯20型環(huán)的碳。在本文中術語"芳基，，意指碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。此外，術語"芳基"包括稠環(huán)體系，其中至少兩個芳環(huán)、或至少一個芳基和至少一個C3-Cg環(huán)烴基共享至少一個化學鍵。"芳基"環(huán)的某些實例包括任意取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚基和茚滿基。術語"芳基"25涉及芳香族的，包括例如，通過成環(huán)的碳原子之一連接的，并任意地帶有一個或多個取代基的苯型基團，所述取代基選自雜環(huán)、雜芳基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、CVQ烴氧基、C廣Ce烷基、CrQ羥烷基、C廠C6氨基烷基、d-C6烷基氨基、烷基亞磺?；?、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、磺酰胺基或三氟甲基。芳基基30團可以在對位和/或間位被取代。在其它實施方案中，芳基基團可以在鄰位取代。芳基基團的代表性實例包括但不限于苯基、3-卣代苯基、4-鹵代苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羥基萘基、羥5曱基苯基、三氟曱基苯基、烴氧基苯基、4-嗎啉-4-基苯基、4-吡咯烷-l-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯基。在本文中術語"雜芳基"意指雜環(huán)芳香族基團，其中在芳環(huán)中的一個或多個碳原子被一個或多個選自氮、硫或氧的雜原子所取代。10此外，在本文中術語"雜芳基"包括稠環(huán)體系，其中至少一個芳環(huán)與至少一個雜芳環(huán)、至少兩個雜芳環(huán)、至少一個雜芳環(huán)和至少一個雜芳環(huán)、或至少一個雜芳環(huán)和至少一個環(huán)烴環(huán)共享至少一個化學鍵。應當理解術語"雜芳基"涉及芳香性的C3-Q環(huán)狀基團，該C3-C8環(huán)狀基團還含有一個氧原子或疏原子或多達四個氮原子、或一個氧原15子或硫原子與多達兩個氮原子的組合，及其取代的和苯并或吡啶并稠合衍生物，例如通過成環(huán)碳原子之一連接。雜芳基基團能夠帶有一個或多個選自下列基團的取代基卣素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、?；-C6烴氧基、d-C6烷基、Q-C6羥烷基、CVQ氨基烷基、d-C6烷基氨基、烷基亞磺?；⑼榛鶃喠蝓；⑼榛酋；?、20磺酰胺基或三氟曱基。在某些實施方案中，雜芳基基團能夠是帶有彼此相同或不同的選自上文所列的0、1或2個取代基的五元或六元芳香族雜環(huán)體系。雜芳基基團的代表性實例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噢呤、苯并噢吩、吡咯、吡啶、吲咮、噪唑、苯并噪峻、異噪唑、苯并異噪唑、噢唑、苯并噢唑、異噢唑、咪唑、苯并咪哇、吡唑、吲唑、25四唑、唾啉、異會啉、p達漆、嘧，定、噪呤、吡，秦、呋咱，1,2,3-嘌二唑、1,2，3-p塞二唑、1，2,4-噻二唑、三唑、苯并三哇、蝶咬、酚噪唑(phenoxazole)、噪、二哇、苯并p比哇、查溱、噌啉、2,3-二氮雜萘、會哇啉和會噶啉的未取代的和單取代的或二取代的衍生物。在某些實施方案中，取代基是卣素、羥基、氰基、0-Cw烷基、d，6烷基、羥基-Cw30烴氧基和氨基-d—6烷基本文使用的術語"純化的"、"基本上純化的"和"分離的"是指本發(fā)明化合物不含其它的、通常與本發(fā)明化合物在其天然狀態(tài)下相關聯(lián)的不相似化合物，因此本發(fā)明的化合物包含至少0.5%、1%、5%、10%或20%，并最優(yōu)選至少50%或75%重量比的給定樣品。合成本發(fā)明的化合物可以通過下述方法或其改良的方法來合成。改良的方法，除了其它途徑以外，還包括溫度、溶劑、試劑等，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。通常，在制備該化合物的過程期間，10可能必需和/或需要保護任何有關分子上的敏感或反應基團。這可以藉常規(guī)的保護基團實現(xiàn)，例如描述于/Vo/e"/veOom;w/"Orgam'cC/ie附/Wo;(有機化學中的保護基團)(ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress:1973);和Greene&Wuts，/Vo^WveGrowjwz'wOrgflw/c辦w^es^(有機合成中的保護基團)，JohnWiley&Sons,1991,本文引入其全部內容作15為參考。保護基團可以在合適的后續(xù)階段用本領域公知的方法除去。在合成適用的化合物方面有用的合成化學轉化是本領域中公知的，并包4舌侈'J:i口4笛述于R.Larock,Compre/reww'veOrga"/c7Va"syb/vwfl"o"s(廣泛的有機轉化)，VCHPublishers,1989,或L.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSythesis(有才幾合成中的試劑百科20全書)，JohnWileyandSons,1995，本文引入其全部內容作為參考。式(I)和(II)的化合物能夠從例如C和C，(方案l)的囟代芳環(huán)開始，通過使用合適的胺D進行堿催化的卣素芳香親核取代來得到通式I化合物來制備，其中Ri、Z2、Z3、Z4、R6、R7、Y2如上述式(1)和(II)的定義，或者是其合適的前體，X代表囟素。可以在合適的溶劑25中，使用合適的堿和過量的仲胺(其還能夠充當堿)進行該方法，所述溶劑例如非質子溶劑，該非質子溶劑例如曱苯、乙腈、苯、二^烷、DMSO、THF或DMF,所述堿例如吡咬、DBU?？梢栽?20。C至+150。C下進行該反應?；蛘?，該反應能夠在微波輻射下在高達300。C下進行。301或》方兼1或者，能夠通過在合適的卣素或擬鹵素取代的芳基(例如Br、I、Cl、三氟曱磺酸基、全氟丁基磺酸基、曱苯磺酸取代的芳基衍生物)上進行金屬-催化(例如釔或鎳)進4于親核取代(i/aWvWg，CAem.5/"仄風1998,37,2046-2067;Yang&Bunchwald,Og朋o附e雄cC/i亂，1999,576,125-146;HartwiginM^er"^附/加"owM"Aocfe(現(xiàn)代氨化方法)；Ricci,Ed.;Wiley國VCH:Weinheim，Germany,2000)或Cu催化的親核取代(Buchwaldetal，Og.丄e".，2002,4，581-584;Kwong&Buchwald，Og.丄e仏，2003，5,793-796)引入胺D來制備式(I)或(II)化合10物。金屬-催化氨化反應還可以在微波輻射下進行(T.Wangetal.,Org.2003,5，897-900);本文引入上述文獻的全部內容都作為參考?；蛘?，可以使用如方案2所示的合適的雙官能烷化劑從適當取代的基于苯胺的衍生物來制備式(I)或(II)化合物，其中R。Z!、Z2、Z3、Z4、R6、R7、Y2如上述式(I)和(II)的定義，或者是其合適的前體，15L,和L2代表合適的離去基團。離去基團Lt和L2的非限制性實例是囟原子，例如氯、溴或碘，或磺酸基，例如曱苯磺酸基或甲磺酸基，或其它有利于反應的離去基團。通過在堿性條件下，在惰性溶劑中，例如二異丙基乙胺的乙腈溶液中，或K2C03的iV，iV-二曱基曱酰胺溶液中，通過攪拌反應物而方^f更地進行所述反應。該反應通常在室溫至120。C20下進行。備。取代基R。Z卜Z2、Z3、Z4以及&和R7均可以在制備化合物的任何合適階段通過文獻中已知的步驟被單獨地引入。5可以通過文獻中詳細描述的經典的硝化方法，使用HN03/H2S04或本領域技術人員公知的其它方法制備式(I)或(II)化合物，其中R!是硝基?？梢酝ㄟ^文獻中詳細描述的經典的卣化方法，使用Br2或本領域技術人員公知的其它方法制備Z"Z2、Z3或Z4是卣素的式(I)或(II)化10合物?；蛘?，能夠將適當取代的基于苯胺的前體轉化為囟代衍生物，通過Sandmeyer方法的重氮化作用，在乙酸或三氟乙酸中使用亞硝酸鈉，然后例如與六氟磷酸反應并分解所獲得的鹽來得到氟代衍生物(W.Adcocketal.，爿m.C/^m.Soc.,1967，89,386-390,本文引入其全部內容作為參考)。15可以通過從相應的石典化物、溴化物(Alterman&Hallberg,丄Og.CAem.,2000,65,7984曙7989)和氯化物(Sundermeieretal，Angew.CAe附.2003，42，1661-1664)的Pd催化氰化以及通過芳基溴和芳基氯的Ni介導的催化氰化(Arvela&Leadbeater,Og.C/ze附.，2003，68,9122-9125)得到Ri、Z!、Z2、Zs或Z4是氰基，CONI^Rs或COOR4的式(I)或(II)化合物；本文引入這些參考文獻的全部內容都作為參考。還可以通過使卣代衍生物或Sandmeyer的重氮基中間產物與氰化亞銅反應得到腈。而得到的芳基氰能夠或者通過微波引發(fā)的環(huán)加成化學作用(Alterman&Hallberg,Og.CTzem.，2000，65,7984-7989,本文引入其5全部內容作為參考)被轉化為相應的四唑，或水解為相應的羧酸。此外，能夠通過Pd催化的羥羰基化化學作用，從相應的芳基碘化物、溴化物或三氟曱磺酸酯得到帶有羧酸殘基的化合物(Cacchietal,Og.丄e仏2003，5，4269-4293;本文引入其全部內容作為參考)。能夠通過Pd催化的氨基羰基化化學作用，從相應的芳基溴化物得到帶有芳基酰胺殘疾10的化合物(Wanetal，Og.C/em.，2002,67，6232-6235;本文引入其全部內容作為參考)。還可以通過本領域詳細描述的經典的?；磻蚺悸?lián)劑將所述羧酸衍生為酰胺?？梢酝ㄟ^使用濃硫酸、so3或氯磺酸直接進行芳基磺化或者通過磺酰氯的水解來制備Z!、Z2、Z3或Z4是S(O)nRg或S02NRgR9的式(1)15或(II)化合物。能夠在氯化銅的存在下，通過向重氮鹽加入S02來得到磺酰氯。或者，能夠通過向諸如芳基鋰或芳基格氏試劑的芳基金屬絡合物中加入S02(形成亞磺酸鹽)，隨后與辟u酰氯反應來制備磺酰氯。能夠通過將磺酰氯與醇反應得到磺酸酯。能夠從磺酰氯方便地制備磺酸酯和磺酰胺。能夠芳香族化合物和磺酰卣化物的Friedel-Crafts反應，20通過烷基卣化物或磺酸酯與芳基亞磺酸鹽反應，通過向磺酰氯中加入格氏試劑或通過苯碌u酚的氧化制備砜。通常可以通過Williamson醚合成，從相應的羥基芳基衍生物或使用下述方法通過酰化反應制備Z^Z2、Z3或Z4是烴氧基或OCOR4的式(I)或(II)化合物。25可以通過Pd催化?；磻?gt;^人相應的芳基不典化物制備Z!、Z2、Z3或Z4是COR4的式(I)或(II)化合物(Cacchietal,C^g.Ze"，2003,5，289-293，本文引入其全部內容作為參考)?；蛘?，可以通過Friedel-Crafts化學反應從相應的芳基化物(Read，爿m.CAe附.Soc.,1922，44,1746-1755,本文引入其全部內容作為參考)，或通過向腈中加30入芳基才各氏^式劑(Whitmoreetal，C力em.Soc.，1947,69，235-237，本文引入其全部內容作為參考)或通過向酰氯中加入芳基格氏試劑Whitmore&Lester,/.爿m.Soc.，1942，64,1247,本文引入其全部內容作為參考)，或通過芳基硼酸的Pd催化?；?GooBenandGhosh，CAem./"f.￡"g/.，2001,40,3458-3460)或Rh催化?；?Frost5&Wadsworth,C/z亂Co畫肌，2001,22，2316-2317;本文引入其全部內容作為參考)得到上述本發(fā)明化合物?？梢詮幕诒桨返那绑w得到Z,、Z2、Z3或Z4是低級氨基烷基、NHCOR4或NHS02R4的式(I)或(II)化合物，該前體可以從商業(yè)上獲得或通過〗吏用例如Raney鎳和肼或Pd或Pt催化劑和氫，通過還原如上10述方法制備的硝基衍生物得到?；蛘?，能夠通過上述(方案l)相同的方法或通過還原胺化(Emerson&Walters,丄爿m.CAe附.Soc.,1938,60，2023;Milovicetal，Synthesis,1991,11,1043-1045,本文引入其全部內容作為參考)或通過脫水烷基化(Rice&Kohn,丄j附.C/ie附.Soc.,1955，77，4052;Brown&Reid,丄爿附.CAe附.<Soc"1924,46,1838,本文引入15其全部內容作為參考)來引入氨基烷基基團。此外，還可以從相應的硼酸從通過銅催化偶聯(lián)(Antilla&Buchwald,Org.丄e".，2001,3,2077-2079，本文引入其全部內容作為參考)合成該類型的化合物。還能夠通過烷基化、酰基化(Wolf,丄/A/gsC力e附.，1952，576,35;Yasukametal，丄C/^/w.Soc.PerkinTrans.1,2000，17，2901-2902;20Nigam&Weedon,丄CAem.<Soc.，1957,2000;本文引入其全部內容作為參考)、曱?；?Hirst&Cohen,CZem.Soc.，1895,67,830;Olah&Kuhn,版1956,89,2211;Guthrieetal，C肌丄CA亂，1993,71，2109-2122;本文引入其全部內容作為參考)或磺?；瘜Π被鶊F進行衍生?；蛘?，可以從合適的卣代或擬囟代前體通過Pd催化酰胺化(Yin25&Buhwald，《/.乂m.CAe附.Soc.,2002，124，6043-6048,本文引入其全部內容作為參考)或通過Cu催化酰胺化反應(Buchwaldetal，爿附.CAem.Soc.,2002，124，7421-7428，本文引入其全部內容作為參考)得到帶有酰胺取代基的化合物?？梢詮暮线m的卣代或擬卣代前體通過Pd催化硫醚化(Li，Org.30CAe附.，2002,67,3643-3650,本文引入其全部內容作為參考)，或Cu催化的硫醚化反應(Kwong&Buchwald,Og.丄e".，2002，4,3517-3520，本文引入其全部內容作為參考)Z。Z2、Z3或Z4是SR4的式(I)或(II)化合物?；蛘撸梢酝ㄟ^烷基化相應的芳基疏醇前體(Vogd,丄C/iem.Soc.，1948,1809;Landini&Rocca,Sythesis,1974，565-566;Bun-Hoietal,丄5Org.CAem.，1951,16，988;本文引入其全部內容作為參考)來制備這些化合物?；蛘?，可以通過輻射苯碌b醇和烯烴(ScrettasandMicha-Screttas,/.Og.CZiem.，1978,43,1064-1071，本文引入其全部內容作為參考)得到烷基芳基硫烷基。此外，從芳基溴和芳基碘起始，使用烷基鋰和烷基格氏試劑，能10夠利用鹵素-金屬的交換化學反應產生廣泛的親電試劑，例如烷基、-Si(R)3、-CHO、-COOH、國CN、-S02N(R)2、-SR、-B(OR)2、Sn(R)3、-ZnX(X=Br,Cl)。如方案3所示通過胺或醇鉀，通常，胺或醇的官能團可以被進一步衍生，例如使用任意羧酸卣化物(例如氯)或羧酸酐進行酰化以產生15酰胺，其中Rs和芳基的定義同式(I)或(II)，Z,是OH、NH2、NHR4或SH，Z2是0、NH、NR4或S，Z3是0或S;X代表卣素，R4的定義同式(I)或(II)。通常使用過量的酰化劑和合適的堿，例如三乙醇胺或二異丙基乙胺，在惰性溶劑中，例如在二氯曱烷中，在0。C至室溫和干燥的條件下進行該反應。作為羧酸卣化物和羧酸酐的替代，可以使用20羧酸和合適的偶聯(lián)劑，例如PyBroP、DCC或EDCI?；?醇。通常使用過量的?；瘎?、和偶聯(lián)劑，在惰性溶劑中，例如在二氯甲烷中，在0。C至100。C和干燥的條件下進行該反應。0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案3或者，可以使用適當?shù)耐榛瘎鏣-"將胺或醇官能團烷基化。合適的離去基團Li是卣原子，例如氯、溴或碘，或者是磺酸酯，5例如曱苯磺酸酯或甲磺酸酯，或者是另一有利于反應的離去基團。通過在堿性條件下，在惰性溶劑中，例如在二異丙基乙胺的乙腈溶液中，或K2C03的AUV-二曱基甲酰胺溶液中，攪拌反應物而方便地進行該反應。該反應通常在室溫至80。C下進行。此外，可以通過4吏用任意伯胺或仲胺HNR4R5還原胺化來^務飾酮，10在方案4所示以托品酮的衍生物G表示，其中R4、Rs和芳基的定義同式(I)或(II)?；蛘撸嗤姆椒梢杂糜谛揎棽坊蛑侔?，以胺J進行示例性說明(方案4)。在惰性溶劑中，例如曱醇或乙醇中，通過攪拌反應物而方便地進行反應。作為還原劑，固體支持的硼氫化物、NaBH4、15NaCNBH3、BHr吡咬、H2/Pd-C或任何相關試劑都可以使用，包括固體支持的試劑。該反應通常在室溫下進行，但是低活性的羰基化合物可能需要更高的溫度和/或在加入還原劑之前，在除水的情況下預先形成相應的亞胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案4此外，在方案5中由托品酮的衍生物G示例性表示的酮，可以與多種有機金屬試劑反應，例如格式試劑或鋰試劑，其中R6和芳基的定5義同式(I)或(II)，以產生例如K等的衍生物。格氏反應通常在諸如THF的溶劑中進行，在某些情況下加入無水三氯化鈰可以提高反應收率?；蛘?，以托品酮G(方案5)示例性表示的酮，可以與硫內鏘鹽，例如二曱基氧化4危葉立德(dimethylsulfoxoniummethylide)和二曱基4克葉立德(dimethylsulfoniummethylide)反應轉化為環(huán)氧化物L，其是通過在10惰性溶劑中，例如在二曱亞砜中，在0-40。C下，加入堿，例如氫化鈉，從三曱基碘化氧化锍或三曱基碘化锍中產生?；蛘?，可以通過Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons反應，或通過Tebbe成烯作用將托品酮G轉化為烯烴。而得到的烯烴可以用氧化劑，例如過氧化氫或MCPBA處理轉化為相應的環(huán)氧化物。環(huán)氧化物，例如衍生物L可以通過與多15種親核試劑反應進行進一步衍生以得到由衍生物M廣M5示例性所示的叔醇，其中R4、R5、Rg、Nu和芳基的定義同式(I)或(II),所述親和試劑例如氰化物、醇鹽、胺、有機金屬反應物，或用堿處理酰胺或磺酰胺衍生物而生成的碳負離子。能夠通過加入路易斯酸催化劑，例如三氟曱磺酸鐿或三氟化硼乙醚促進某些反應。此外，可以使用諸如20LiAlH4、NaBH4/LiCl、過氬化物、硼烷等還原劑，催化氫化或可以使用包括固體支持的試劑在內的任何相關的試劑，將環(huán)氧化物還原為叔醇。該反應可以通常在0-100。C下，在諸如THF,二乙醚或二甘醇二曱醚的溶劑中進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>鵬此外，在環(huán)A或苯基部分上引入取代基可以發(fā)生在反應過程的任何階段，因此可以首先制備環(huán)A,如方案6所示，其胺官能團在隨后的合成步驟中與合適的苯基基團反應，其中托烷衍生物P示例性說明定義同式(I)或(II)的環(huán)A。胺官能團可能需要暫時的保護基團(PG)，例如Boc、CBz、千基、對曱氧基爺基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>當制備式(I)或式(II)化合物的方法產生立體異構體的混合物時，這些異構體可以通過諸如制備手性色i普法等常規(guī)技術來分離?？梢砸酝庀问街苽溥@些化合物，或者可以通過立體選擇合成或拆分制備單獨的對映異構體?？梢酝ㄟ^標準技術將所述化合物拆分為組分對映異構體，例如通過與諸如(-)-二-對甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-對曱苯?；?l-酒石酸等光學活性酸形成鹽來形成非對映異構體對，隨后通過分步結晶和游離堿的再生來拆分。還可以使用手性助劑，通過形成非對映異構體衍生物，例如酯、酰胺或縮酮，隨后通過色i普分離并除去手性助劑來拆分這些化合物。使用方法在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠調節(jié)雄激素受體的15活性。術語"調節(jié)"是指本文公開的化合物改變雄激素受體功能的能力。調節(jié)劑可以活化雄激素受體的活性，根據(jù)暴露于雄激素受體的化合物的濃度活化或抑制雄激素受體的活性，或者可以抑制雄激素受體的活性。術語"調節(jié)"還指通過增加或降低雄激素受體和天然結合配偶體之20間形成復合物的可能性來改變雄激素受體的功能。調節(jié)劑可以增加雄激素受體和天然結合配偶體之間形成復合物的可能性，根據(jù)暴露于雄激素受體的化合物的濃度可以增加或降低雄激素受體和天然結合配偶體之間形成復合物的可能性，和或可以降低在雄激素受體和天然結合配偶體之間形成復合物的可能性?？梢允褂妹绹鴮＠?,707,798號中描述的受體選擇和擴增技術(R-SAT)評估雄激素受體的調節(jié)，本文引入其公開的全部內容作為參考。術語"活化"是指增強雄激素受體的細胞功能。術語"抑制"是指降低雄激素受體的細胞功能。雄激素受體功能是天然結合配偶體的相互5作用或催化活性。本文所使用的術語"接觸"是指使本文公開的化合物和靶雄激素受體一起以這樣的方式使所述化合物能夠或者直接影響雄激素受體活性，即與雄激素受體本身相互作用，或者間接影響雄激素受體活性，即與雄激素受體的活性所依賴的另一分子相互作用。這種"接觸"能夠10在試管，培養(yǎng)皿等中完成。在試管中，接觸可以只涉及化合物和感興趣的雄激素受體或涉及全細胞。細胞還可以培養(yǎng)或生長在細胞培養(yǎng)皿中，并在該環(huán)境中與化合物接觸。在本文中，特定化合物影響與雄激素受體相關疾病狀態(tài)的能力，即能夠在試圖將該化合物體內用于更復雜的活體之前確定化合物的IC5G。對于生物體外的細胞，存在本領域15技術人員公知的將雄激素受體和化合物接觸的多種方法，其包括但不限于直接細胞微注射法和多跨膜載體技術。術語"接觸"還指將本文公開的化合物與靶雄激素受體在體內接觸。因此，如果將本文公開的化合物或其藥物前體給予生物體，那么該化合物與生物體內的雄激素受體結合，這樣的接觸也在本公開的范圍內。20在實施方案中，本發(fā)明的化合物是雄激素受體的激動劑，而在其它實施方案中，該化合物是雄激素受體的拮抗劑。在實施方案中，該化合物是雄激素受體的部分激動劑。作為部分激動劑的化合物在某些情況下是受體的部分激動劑，而在其它情況下可以是受體的部分阻遏劑。在本發(fā)明的實施方案中，該化合物可以是組織特異性的調節(jié)劑，25而在其它的情況下，該化合物是基因特異性調節(jié)劑。在本發(fā)明的實施方案中，雄激素受體是通過與式(I)或式(II)的化合物接觸而活化。與雄激素受體的接觸可以是在體內或體外。當受體在體內接觸時，接觸可以通過對含有受體的活個體給予化合物實現(xiàn)。在某些實施方案中，活個體是患者。在本發(fā)明的實施方案中，所述患者30是哺乳動物。哺乳動物可以選自小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、靈長類，例如猴子、猩猩、猿和人類。在本發(fā)明的實施方案中，所述患者是人類。在實施方案中，可以對患者給予本發(fā)明的化合物以治療患者的疾病狀態(tài)。這些疾病包括但不限于性腺機能減退、低于正常的血漿睪酮5水平，不育，性喚起障礙，性高潮障礙，性欲障礙，惡病質、HIV消耗性綜合征或病危引起的肌肉萎縮，肌肉減少癥，脆弱，身材矮小癥，侏儒癥，骨密度流失，包括缺乏健康、缺乏活力、憤怒、易怒、悲傷、疲勞、神經質、抑郁在內的心境障礙，包括言語流暢和空間記憶在內的認知功能受損，包括阿爾茨海默病、輕度認知損傷(MCI)、路易小體10癡呆癥和額顳葉癡呆在內的神經變性病癥，干眼癥，包括血脂障礙、動脈粥樣硬化以及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)在內的代謝失調，包括但不限于高血壓、冠狀動脈疾病以及心肌灌注在內的心血管病癥，肥胖癥，貧血，前列腺癌以及精神分裂癥狀態(tài)。在實施方案中，可以對患者給予本發(fā)明的化合物以預防患者的疾病。所預防的疾病包括但15不限于骨密度流失，干眼癥，包括血脂障礙、動脈粥樣硬化以及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)在內的代謝失調，包括高血壓、冠狀動脈疾病以及心肌灌注在內的心血管病癥，肥胖癥以及前列腺癌。在實施方案中，本發(fā)明的化合物有效地治療男性病人的某些疾病狀態(tài)。因此，可以對男性患者給予所述化合物以治療一種或多種疾病20狀態(tài)。所治療的男性疾病狀態(tài)包括但不限于不育、勃起機能障礙、更年期癥狀、性功能障礙。在實施方案中，對男性患者給予本發(fā)明的化合物以調節(jié)男性患者的精子生成。在實施方案中，本發(fā)明的化合物有效地治療女性患者的某些疾病狀態(tài)。因此，可以對女性患者給予該化合物以治療一種或多種疾病狀25態(tài)。所治療的女性疾病狀態(tài)包括但不限于子宮內膜異位癥、性交困難、陰道痙攣、性喚起障礙以及性高潮障礙。在實施方案中，可以對患者給予本發(fā)明的化合物以影響激素替代。在實施方案中，可以對患者給予本發(fā)明的化合物以增強肌力。例如，將化合物給予由肌肉萎縮癥、強直性肌營養(yǎng)不良或糖皮質激素治30療的哞喘而需要增強肌力的患者。在實施方案中，可以對患者給予本發(fā)明的化合物以改善健康相關的生命參數(shù)質量，例如存活、損傷、功能狀態(tài)、健康感覺和可能性。在實施方案中，可以對患有前列腺癌的男性患者給予本發(fā)明的化合物以延緩前列腺癌的進展。藥物組合物本發(fā)明的實施方案涉及藥物組合物，其包含生理可接受的表面活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質和包衣助劑，或其組合，以及本文公開的化合物。治療用途的可接受的載體和10稀釋劑在制藥領域內是公知的，并且例如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學)，18thEd.，MackPublishingCo.，Easton,PA(1990)，本文引入其全部內容作為參考?？梢栽谒幬锝M合物中提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、甜味劑、芳香劑、調味劑等。例如，苯曱酸鈉、抗壞血酸、對羥基苯曱酸的酯都可以作為防腐劑加入。15另外，也可以使用抗氧化劑和助懸劑。醇、酯、硫酸化的脂肪族醇等可用作表面活性劑；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、結晶纖維素、甘露醇、輕質無水硅酸鹽、鋁酸鎂、鋁酸曱基硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸釣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧曱基纖維素鈣等可以用作賦形劑；硬脂酸鎂、滑石、硬化油等可以用作光滑劑；椰子油、橄欖油、芝麻油、20花生油、大豆油可用作懸浮劑和潤滑劑；鄰苯二曱酸醋酸纖維素作為碳水化合物的衍生物，例如纖維素或糖類，或者作為聚乙烯的衍生物的乙酸曱酯-曱基丙烯酸酯共聚物可以用作懸浮劑；增塑劑，例如酞酸酯等可用作懸浮劑。術語"藥物組合物，，是指本文公開的化合物和諸如稀釋劑或載體等25其它化學組分的混合物。所述藥物組合物促進對生物體給予該化合物。本
技術領域：
中現(xiàn)有的多種化合物給藥技術包括但不限于口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部給藥。藥物組合物還能夠通過將化合物與無機或有機酸反應得到，所述無機或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、；克酸、硝酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。30術語"載體"定義為協(xié)助將化合物引入細胞或組織的化學化合物。例如，二曱亞砜(DMSO)是常用的載體，因為其促使多種有機化合物被有才幾體的細胞或組織攝取。術語"稀釋劑"定義為稀釋在水中的可溶解有關的化合物并穩(wěn)定生物活性形式的化合物。溶解在緩沖溶液中的鹽可用作本領域的稀釋劑。5—種常用的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖生理鹽水，因為其模擬人類血液的鹽條件。由于低濃度的緩沖鹽能夠控制溶液的pH值，所以緩沖的稀釋劑幾乎不改變化合物的生物活性。術語"生理可接受的"限定的是不會消除化合物的生物活性和特性的栽體或稀釋劑。10能夠將本文描述的藥物組合物單獨或者以藥物組合物的形式給予人類患者，其中其與其它活性組分混合進行組合治療，或與合適的載體或賦形劑混合。本申請的化合物的制劑和給藥技術可見"Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學)，"MackPublishingCo.,Easton，PA，18thedition,1990.15合適的給藥途徑可以例如包括口服給藥，直腸給藥，跨粘膜給藥，局部給藥或腸給藥，腸胃外輸送，包括肌肉、皮下、靜脈內、骨髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。所述化合物還可以緩釋或控釋劑型給藥以預定的速度延長和/或定時沖擊給藥，所述緩釋或控釋劑型包括儲庫注射、滲透泵、丸劑、透皮(包括電轉運)20貼劑等?？梢砸怨姆椒ㄖ圃毂景l(fā)明的藥物組合物，例如通過常規(guī)的混合、溶解、?；⒅铺且?、研磨、乳化、包嚢、包封或壓片方法。因此，本發(fā)明使用的藥物組合物可以使用一種或多種生理學上可接受的載體以常規(guī)方法進行組方，該載體包括有助于將活性化合物加25工成可藥用的制劑的賦形劑和助劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。可以以合適的和本領域所理解的方式使用任何公知的技術、載體和賦形劑，例如是在上述Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學)中所述。注射劑可制成常規(guī)形式，或者是液體溶液或者是懸浮液，適于注30射前在液體中制成溶液或懸浮液的固體形式，或者為乳液。合適的賦形劑例如是水、鹽水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。另外，如果需要，可注射的藥物組合物可以含有少量無毒的輔助物，例如潤濕劑、pH緩沖劑等。生理相容的緩沖液包括但不限于Hanks溶液，Ringer溶液或生物鹽水緩沖液。如果5需要，可以使用吸收增強制劑(例如脂質體)。對于跨膜給藥，在制劑中可以使用適于穿透障礙的滲透劑。例如通過推注或連續(xù)輸注用于腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以將活性化合物的懸浮液制備為合適的油性注射懸浮液。合適的親脂溶劑或載體包括脂肪油，例如10芝麻油，或其它的有4幾油，例如大豆油、葡萄柚油、杏仁油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有提高混懸液粘度的物質，例如羧曱基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任意地，混懸液還可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解度以允許制備高濃度溶液的試劑。注射制劑可以以加入防腐劑的單位劑型存15在，例如安瓿或多劑量容器。該組合物可以采用例如油或水性介質中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并可含有配制劑(formulatoryagent)，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸谑褂们八龌钚越M分可以是粉末形式，用于與諸如滅菌無熱原水等合適的介質組合。對于口服給藥，能夠通過將活性化合物與本領域公知的藥物可接20受載體混合來容易地組方所述化合物。這些栽體能夠將本發(fā)明的化合物組方為片劑、丸劑、錠劑、膠嚢、液體、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液等，以使待治療的患者口服攝入?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢酝ㄟ^下列方法得到將活性化合物和固體賦形劑混合，如果需要，在加入合適的助劑后，任意地研磨得到的混合物，并加工顆?；旌衔?，以25得到片劑或糖衣核心。合適的賦形劑，特別是填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如是30藻酸鈉。為糖衣劑提供合適的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任意地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫膠漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。在片劑和錠劑的包衣中可以加入染料或色素以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。5能夠口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入-結合(push-fit)膠嚢，以及由明膠和諸如甘油或山梨醇等增塑劑制成的軟的密封膠嚢。推入-結合膠嚢能夠含有活性組分，該活性組分與諸如乳糖的充填劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂的潤滑劑以及任選的穩(wěn)定劑混合。在軟膠嚢中，可以將活性化合物溶解或懸浮在合適的液10體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有制劑應當是適合該給藥方法的劑量。對于口腔給藥，該組合物可以是以常規(guī)方法組方的片劑或錠劑形式。對于吸入給藥，本發(fā)明使用的化合物使用合適噴射劑以噴霧劑的15形式從加壓包裝或噴霧器中方便地輸送，所述噴射劑例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體來。在使用加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過輸送計量量的閥確定?？梢詫⑽肫骰虼等肫髦惺褂玫睦缑髂z的膠嚢或藥筒組方為含有化合物和諸如乳糖或淀粉等合適的粉末基質的粉末混合物。20本文還公開了在制藥領域中公知的用于包括眼內、鼻內和耳內輸送的多種藥物組合物。用于這些用途的適合的滲透劑通常是本領域內公知的。用于眼內輸送的藥物制劑包括所述活性化合物的水性眼用溶液，其中所述化合物可以為水溶性形式(如滴眼液)或結冷膠(Sheddenetal.，C//"77^r23(3):440-50(2001))或水凝膠形式(Mayeretal.,25Pp/^/w/mo/og/cfl210(2):101-3(1996));眼用軟膏；眼用懸浮劑，例如懸浮在液體載體介質中的含藥物的微粒、小聚合顆粒(Joshi,A.，/Ocw/尸/iamacon0:29-45(1994)),脂溶性制劑(Alm等人，C"w所o/312:447-58(1989))和微球(Mordenti，7bx/co/52:101-6(1999));及眼用嵌入劑(ocularinsert)。為了穩(wěn)定和舒適，這類適合的藥物制劑通常30且優(yōu)選制成無菌、等滲的和緩沖的。用于鼻內輸送的藥物組合物也可包括滴劑和噴霧劑，其通常制備成在許多方面模擬鼻分泌物，從而確保維持正常的纖毛運動。如Remington'sPharmaceuticalScience(MackPublishing,lSthEdition)中所述(本文將引入其全部內容作為參考)以及本領域所屬技術人員公知的，適合的制劑通常且優(yōu)選為等滲的、輕微5緩沖的以維持pH5.5-6.5，且通常并優(yōu)選包括抗菌防腐劑和適當?shù)乃幬锓€(wěn)定劑。用于耳內輸送的藥物制劑包括在耳中局部應用的懸浮劑和軟膏。用于這類耳用制劑的通用溶劑包括甘油和水。所述化合物還可組方成直腸組合物，例如包含諸如可可油或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質的栓劑或保留灌腸劑。10除了前述制劑以外，也可將所述化合物組方為儲庫制劑。這些長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射給藥。因而，例如，所述化合物可與合適的聚合或疏水性材料(例如在可接受油中成乳劑)或離子交換樹脂一起組方，或組方為微溶性衍生物，例如為微溶性鹽。15對于疏水性化合物，合適的藥物載體為共溶劑系統(tǒng)，其包括節(jié)醇，非極性表面活性劑、可混溶于水的有機聚合物及水相。常用的共溶劑系統(tǒng)為VPD共溶劑體系，該體系為3。/ow/v千醇、8。/ow/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80頂及65o/ow/v聚乙二醇300的溶液，以無水乙醇補足體積。當然，在不破壞其溶解度及毒性特征的前提下共溶劑體系20的比例可發(fā)生相當大的變化。此外，可改變共溶劑組分的一致性例如，可以用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山梨醇酯8()TM;可以改變聚乙二醇的片斷大?。恢T如聚乙烯吡咯烷酮等其它生物相容性材料可代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。或者，可使用用于疏水性藥物化合物的其它輸送系統(tǒng)。脂質體和25乳劑是公知的用于疏水性藥物的輸送介質或載體的實例。也可使用諸如二曱亞砜的一些有機溶劑，盡管通常以更大的毒性為代價。另外，可使用緩釋系統(tǒng)來輸送所述化合物，如包含所述治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質。已經建立了多種緩釋材料并為本領域技術人員所公知。取決于其化學性質，緩釋膠嚢可在幾周、多達100多天的時間30里釋放所述化合物。依賴于治療劑的化學性質和生物穩(wěn)定性，可采用穩(wěn)定蛋白的其它策略?？刹捎帽绢I域所屬技術人員公知的技術將旨在細胞內給藥的試劑進行給藥。例如，可將這類試劑包嚢進脂質體。在脂質體形成的時候存在于水溶液中的所有分子都被結合在水性內部中。所述脂質體的內5含物不僅受到保護而不受外部微環(huán)境的影響，且因為脂質體與細胞膜融合，所以該內含物被有效地輸送至細胞質內?？捎媒M織-特異性抗體包被該脂質體?？蓪⒃撝|體靶向所需要的器官并被其選擇性地吸收。另外，小的疏水性有機分子可直接進行細胞內給藥。可將另外的治療劑或診斷試劑加入所述藥物組合物中。可選擇地10或附加地，藥物組合物可與含有其它治療劑或診斷試劑的其它組合物混合。給藥方法所述化合物或藥物組合物可通過任何適合的方式對患者給藥。給15藥方法的非限制性實例除其它方式以外還包括，(a)通過口服途徑給藥，該給藥方式包括以膠嚢、片劑、顆粒劑、噴霧劑、糖漿劑或其它這類劑型給藥；(b)通過非口服途徑給藥，如直腸、陰道、尿道內、眼內、鼻內或耳內給藥，該給藥方式包括作為水性懸浮液、油性制劑或類似劑型或作為滴劑、噴霧劑、栓劑、油膏劑、軟膏劑或類似劑型給20藥；(c)通過皮下、腹膜內、靜脈內、肌內、真皮內、眶內、嚢內、脊柱內、胸骨內或類似方式注射給藥，包括輸注泵輸送；(d)局部給藥(administrationlocally),例如通過直接注射入腎臟或心臟區(qū)域內，例如通過儲庫型植入；以及(e)局部給藥(administrationtopically);從而以本領域所屬技術人員認為適當?shù)姆绞绞贡景l(fā)明化合物與活組織接觸。25適于給藥的藥物組合物包括一些組合物，其中包含有效實現(xiàn)其預期目的的量的活性成分。作為劑量所需的本文公開的化合物的治療有效量取決于給藥途徑、被治療的動物類型(包括人)和所考慮的具體動物的體質特征?？烧{整所述劑量以實現(xiàn)所需效果，但是依賴于下列因素例如體重、飲食、同時的藥物治療和在醫(yī)藥領域的技術人員公認30的其它因素。更具體地，治療有效量指有效預防、減輕或改善疾病癥狀或延長被治療患者的存活時間的化合物量。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力范圍之內，尤其是根據(jù)本文提供的詳細公開內容。正如本領域的技術人員所顯而易見的，用于體內給藥的劑量和具5體的給藥方式將根據(jù)所治療的哺乳動物的年齡、體重和種類，所使用的具體化合物和使用這些化合物的具體用途而變化。本領域的技術人員可采用常規(guī)藥理學方法實現(xiàn)有效劑量水平即實現(xiàn)預期結果所必需的劑量水平的確定。通常，以較低劑量水平開始進行產物的人體臨床應用，隨著劑量水平的增加直到實現(xiàn)所預期的效果。可選擇地，采用已10確定的藥理學方法，使用可接受的體外研究來建立本方法鑒定的組合物的有用劑量和給藥途徑。在非人動物研究中，潛在產物的應用以高劑量水平開始，隨著減少劑量直到不再實現(xiàn)所預期的效果或不良副作用消失。取決于所預期的效果和治療學指征，劑量范圍可較寬泛。通常，劑量可以為約1015微克/公斤體重至100毫克/公斤體重，優(yōu)選為約100微克/公斤體重至10毫克/公斤體重?？蛇x擇地，正如本領域的技術人員理解的，劑量可基于并按照所述患者的表面積計算。各醫(yī)師可根據(jù)患者的情況來選擇本發(fā)明藥物組合物的確切的制劑、給藥方式和劑量。(例如參見，F(xiàn)ingl等人，1975，"The20PharmacologicalBasisofThempeutics，，(治療學的藥理學基礎)，本文引入其全部內容作為參考，特別是參考第一頁第一章)。通常，對患者給藥的所述組合物的劑量范圍可為約0.5-1000mg/kg患者體重。根據(jù)患者的需要，所述劑量可以是在一天或多天內給予的單次劑量或一系列的兩次或多次劑量。因而，在已經確定了用于至少某些疾病狀態(tài)的化25合物的人用劑量的情況下，本發(fā)明將使用那些相同的劑量，或使用所確定的人用劑量的約0.1%至500%，更優(yōu)選約25%至250%的劑量。當人用劑量還未確定時，如對于新發(fā)現(xiàn)的藥物化合物，合適的人用劑量可從ED50或ID50值或源于由體外或體內研究的其它合適值中推斷出，這些值經動物毒性研究和有效性研究證明合格。30需要指出的是，因為毒性或器官功能紊亂，主治醫(yī)師將知道如何且何時終止、中斷或調整給藥。相反，如果臨床反應不充分(排除毒性)，該主治醫(yī)師也應該知道將治療調整到更高的水平。在控制所關注病癥時采用的給藥劑量量值將隨待治療的疾病狀態(tài)的嚴重性和給藥途徑而變化?？衫绮糠滞ㄟ^標準預后評價法來評價所述疾病狀態(tài)的嚴重性。5此外，所述劑量和可能的給藥頻率也根據(jù)個體患者的年齡、體重和反應而變化。與上述討論方案相當?shù)姆桨缚捎糜讷F醫(yī)學中。盡管在逐個藥物(drug-by-drug)的基礎上確定確切的劑量，在絕大多數(shù)情況下，仍可作一些關于劑量的概括。對于成人患者的每日給藥方案可以是，例如口服劑量為O.lmg至2000mg每種活性成分，優(yōu)選10lmg至500mg,如5至200mg。在其它實施方案中，使用的每種活性成分的靜脈內、皮下或肌內劑量為O.Olmg至100mg，優(yōu)選O.lmg至60mg，如1至40mg。在給藥藥物可接受鹽的情況下，可根據(jù)游離堿(freebase)計算劑量。在一些實施方案中，每日給藥組合物1至4次?；蛘?，本發(fā)明組合物可通過連續(xù)靜脈內輸注給藥，優(yōu)選以每種成分高15達1000mg每天的劑量給藥。如本領域技術人員所理解的，在某些情況下需要將本文公開的化合物以超過，甚至遠超過上述優(yōu)選劑量范圍的量進行給藥，從而有效地且積極地治療特定的疾病或感染。在一些實施方案中，將所述化合物連續(xù)給藥一段治療時間，例如一周或更多周，或數(shù)月或數(shù)年。20可單獨調整劑量和間隔，以提供足以維持調節(jié)作用的活性部分的血漿水平，或提供最小有效濃度(MEC)。對于每種化合物，MEC可不同，但能從體外數(shù)據(jù)中估計出來。達到MEC所必需的劑量將取決于個體的特征及給藥途徑。但是，HPLC分析及生物測定可用于確定血漿濃度。25還可用MEC值確定給藥間隔。應采用以下給藥方案來進行組合物的給藥，該方案在10-90。/。的時間內將血漿水平保持在MEC以上，優(yōu)選30-90%的時間內，最優(yōu)選50-90%的時間內。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可與血漿濃度無關。30當然，給藥的組合物的量依賴于被治療的個體、個體體重、疾病的嚴重程度、給藥方式及處方醫(yī)師的判斷?？刹捎霉姆椒ㄔu價本文公開的化合物的有效性和毒性。例如，可通過測定對細胞系(如哺乳動物的，優(yōu)選人的細胞系)的體外毒性來建立具體化合物或共享某些化學部分的化合物子集的毒理學。這類研5究的結果可用于預測在動物體內的毒性，例如哺乳動物或更具體為人體內?？蛇x擇地，可使用公知的方法確定具體化合物在諸如小鼠、大鼠、兔子或猴子的動物模型中的毒性。可使用多種公認的方法確定具體化合物的藥效，這些方法例如體外方法、動物模型或人體臨床試驗。適合的體外動物模型的非限制性實例包括閹割的雄性大鼠或年老的睪10丸切除的雄性大鼠。在選擇模型以確定藥效時，本領域所屬技術人員可根據(jù)本領域規(guī)定的指導選擇適當?shù)哪Ｐ?、劑量和給藥途徑及方案。當然，也可利用人體臨床試驗來確定化合物對人的藥效。若需要，可將所述組合物置于包裝或配料裝置中，該包裝或配料裝置包含一種或多種含有活性成分的單位劑型。所述包裝可例如包括15金屬或塑料箔，如泡罩包裝(blisterpack)。包裝或配料裝置可帶有給藥說明書。該包裝或配料裝置也可帶有與容器相關的通告，該通告形式上由管理藥物制造、使用或銷售的政府機構規(guī)定，該通告反映了所述藥物形式已由該機構批準用于人或動物。這些通告，例如，可以是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的用于處方藥的標簽，或批準的產品的插20入說明。也可在合適的容器中制備或放置包含配制于相容的藥物載體中的本發(fā)明化合物的組合物并標記，以用于目標疾病狀態(tài)的治療。實施例一般方法25NMR方法.除非另有說明，在BrukerUltrashield300MHz上記錄&NMR光i普，并且以相對于殘留溶劑峰氯仿(CDCl3)在7.26ppm和曱醇(CD30D)在3.31ppm給出化學位移S值[ppm]。以400MHz在VarianMercury-VX400MHz光語儀上記錄&NMR光i普。耦合常數(shù)/以Hertz報道。化合物的NMR光語以游離胺形式描述。材料和溶劑是30從商業(yè)渠道獲得的最高級別的產品，并且使用時未經進一步純化。LC/MS方法I.在配有電噴霧接口的ZMD單四級質譜儀組成的聯(lián)合制備/分析Waters/Micromass體系上進行分析。HPLC系統(tǒng)由具有在線排氣的Waters600梯度泵、2700樣品管理器和996PDA檢測器組成。在X-TerraMSC18,5/mi4.6x50mm的柱子上進行分離。緩沖液A:510mM乙酸銨水溶液，緩沖液B:10mM乙酸銨的乙腈/水95/5溶液。梯度為在7分鐘內從30%B至100%B，在100%B維持1分鐘，再平衡5.5分鐘。該體系在1ml/min下運行。LC/MS方法II.在配有電噴霧接口的ZQ單四級質i普4義的Waters/MicromassLC/MC體系上進行分析。HPLC系統(tǒng)是具有996PDA10檢測器的Waters2795AllianceHT系統(tǒng)。在X-TerraMSC18,3.5pm4.6x30mm的柱子上進行分離。緩沖液A:10mM乙酸銨水溶液，緩沖液B:10mM乙酸銨的乙腈/水95/5溶液。梯度為在5.5分鐘內從30%B至1(K)o/oB，在100。/。B停留0.5分鐘，再平衡2.5分鐘。該體系在1mL/min下運行。15LC/MS方法IIL在配有電噴霧接口的ZMD單四級質i普儀的組合制備/分析Waters/Micromass體系上進行分析。HPLC系統(tǒng)由具有在線排氣的Waters600梯度泵，2700樣品管理器和996PDA檢測器組成。在YMCC18J，sphereODSH80，5/mi4.6x100mm的柱子上進行分離。緩沖液A:0.15%的TFA水溶液，緩沖液B:0.15%的TFA的20乙腈/水95/5溶液。梯度為在10分鐘內從30%B至100%B，在100%B停留2分鐘，再平衡5分鐘。系統(tǒng)在1ml/min下操作。鹽酸鹽的制備.通常，將化合物溶解在二氯曱烷中，用過量的1MHC1的二乙醚溶液處理，并從正庚烷中沉淀。在真空中除去溶劑，干燥后得到固體鹽酸鹽。25實施例1:力-8-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-3-醇(173FBA73bL)向198RL41(0.050g，0.264mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中加入降托品(0.134g,1.056mmol)，反應混合物在90。C下攪拌17小時?；旌?0物用乙酸乙酯稀釋，用0.4NHCl和飽和NaHC03水溶液洗滌有機相，蒸發(fā)(使用Na2S04)干燥的有機相得到粗產物(0.055g)，其用制備TLC(正庚烷/乙酸乙酯7:3)純化。提取較低的R/帶得到173FBA73bL(0.026g)。LC/MSm/z297[M+H〗+!H畫NMR(CDC13，300MHz)S7.62(d，1H，5/=9.0)，6.72(d,1H，《/=9.0),4.14(t,1H，/=4.9),3.76(brs，2H),2.35(s,3H),2.25-2.13(m，4H),1.94-1.79(m,4H).13C國麗R(CDC13,75MHz)155.6，142.1,130,7,129.4,124.5,114.5,65.1,59.1，40.5,27.9，18.3。實施例2:3-溴-2氯-6-氣甲苯(165RL91)10在100mL的燒瓶中攪拌2-氯-6-氟曱苯(5.00g，34.6mmol)和鐵(0.1g，0.17mmo1)。分3份緩慢加入溴(6.08g，38.1mmol)，每次加入間隔1分鐘。再攪拌反應15分鐘。然后加入二氯曱烷(50ml),將反應混合物轉移至分液漏斗，用碌b代石危酸鈉溶液(10。/。，30mL)洗滌直至變?yōu)闊o色。分離層并用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌有機層，干燥并蒸15發(fā)以得到含15%3-溴-5氯-2-氟曱苯(通過^-NMR計算)的無色油狀標題化合物(7.57g,98%)。該化合物無需進一步純化而用于下一步。GC/MSm/z222[M+H〗+'H畫NMR(CDC13，300MHz)S7.53(dd，1H,/=5.5,8.6，Ar畫H),7.07(t,1H,J=8.6,Ar-H)，2.35(d，3H,/=2.3,CH3)。20實施例3:2-氯-4-氟-3-甲基卡腈(165RL87a)在管形瓶中加入3-溴-2氯-6-氟曱苯165RL91(173mg，0.78mmol)、氰化鋅(91mg,0.78mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(27mg，23;miol)，加入DMF(lmL)，該混合物在微波爐中在200。C下輻射150秒。加入乙25醚(30ml)，并使用硫酸鎂(4%溶液，3x20mL)洗滌反應混合物，再用鹽水(20mL)洗滌。干燥并蒸發(fā)有機層。在硅膠柱色譜使用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)進一步純化產物，得到白色固體(55mg，42%)。GC/MSm/z169[M+H]+^-NMR(CDC13，300MHz)S7.43(dd,1H,/=5.6，8.8，Ar隱H),6.87(t，1H,/=8.8,Ar-H)，2.36(d，3H,/=2.4，30CH3)。實施例4:2-氯-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1I辛-8-基)-3-曱基節(jié)腈，鹽酸鹽(165RL卯)將2-氯-4-氟-3-曱基千腈(165RL87a,55mg，0.32mmol)和降托品5(165mg，1,29mmol)溶解在吡啶(2mL)中，并且在微波爐中在220。C下將混合物輻射2小時。加入二氯曱烷(50ml)，并使用鹽酸(0.4M,2x30mL)洗滌反應混合物，再用飽和碳酸氬鈉溶液(20mL)洗滌。使用硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜使用二氯曱烷進一步純化產物得到標題化合物(16.2mg,18%)。10R,=0.45(CH2C12).LC/MSm/z277[M+H]+^-NMR(CDC13,300MHz)S7.37(d,1H,/=8.6,Ar國H),6.78(d,1H，/=8.6,Ar誦H)，4.20(m,1H，Tr畫H),3.80(m，2H，Tr-H),2.37(s,3H，Ar-CH3),2.32-2,22(m,4H，Tr國H)，1.98-1，81(m,4H,Tr國H)。15實施例5:2-(三氟甲基)-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-8-基)芐腈(196MBT4-B)將降托品(269mg，2.12mmol)和4-氟-2-(三氟曱基)卡腈(IOOmg,0.529mmol)溶解在吡啶(2mL)中。將混合物在密封的燒瓶中加熱至100。C,保持6小時，然后進行濃縮。將殘余物溶解在2MHCl(20mL)20中，并使用二氯曱烷(2x20mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，用制備TLC(用二氯甲烷洗脫)純化所得的油狀物以得到133mg(85"/o)無色固體標題化合物。LC/MSm/z297[M+H]+^-腿R(CDC13)57.65畫6.75(m,3H)，4.35-4.28(m，2H)，4.12國4.05(m，1H),2.48國2.39(m，2H)，2.17畫2.04(m,4H),251.82-1.73(m，2H),1.60-1.52(m，1H)。實施例6:3-力-羥基-3-#-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛烷-8-羧酸叔丁基酯(197FBA17d)將三曱基碘化亞砜(7.33g，33.3mmol)緩慢加入到NaH(55-65。/o在30礦物油中分散，1.45g,33.3mmol)的DMSO(20mL)懸浮液中，并將反應混合物攪拌l小時。加入Boc-托品酮(5.0g,22.2mmol)溶液，并將混合物在室溫下攪拌20小時。水性后處理(EtOAc/H20)，蒸發(fā)并(使用MgS04)千燥有機相產生螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，2，-環(huán)氧乙烷]-8-羧酸叔丁基酯(197FBA10a)環(huán)氧化物的粗產品，其無需進一步純5化而用于下一步。在197FBA10a(5.3g,22.2mmol)的干燥THF(10mL)溶液中加入Super-Hydride⑧(1.0MTHF溶液，29.0mmol，29.0mL)，用水浴冷卻，將反應混合物在室溫下攪拌。1小時后將混合物再次冷卻(使用冰浴)，用水(10mL)緩慢淬滅，使用K2C03飽和水相，反應混合物用乙醚萃取。10干燥并蒸發(fā)有機相以得到粗產品，用乙酸乙酯(200mL)吸收并用硅月交墊過濾以得到無色油狀197FBA17d(4.11g,77%)。GC國MSm/z241.化畫R(CDC13)4.19(m,2H),2.18-2.12(m，2H)，1.95-1.89(m,4H)，1.66(d,/=14.3，2H)，1.46(s，9H)，U7(s,3H)。15實施例7:力-3-//-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.11辛-3-醇鹽酸鹽(197頁8人203)向197FBA17d(3.81g，15.8mmol)的乙醚(40mL)溶液中加入4MHCl的二氧雜環(huán)乙烷(40mL)溶液。將反應混合物攪拌2小時，然后蒸發(fā)以得到白色固體，對其過濾，用庚烷(70mL)洗滌，并干燥以得到白色固體197FBA20a(2,17g，77%)。20^畫畫R(DMSO-d6)S3.87(brs,2H),2.27(d，/=7.3,2H),2.00(dd，《/=14.9和3.2，2H),1.87-1.83(m,2H),1.74(d，/=14.6，2H),1.07(s:3H)。實施例8:2-氯-4-氟-3-甲基節(jié)腈(198RL18)25在氬氣氣氛下，將3-溴-2氯-6-氟曱苯(7.0g，31mmol)、氰化鋅(3.7g,31mmol)和四(三苯基膦)釔(0)(1.81g,1.56mol)加入到燒瓶中。加入干燥DMF(35mL)，在氬氣氣氛中在120。C下攪拌該混合物。使用GC-MS監(jiān)測反應，2小時后觀察到完全轉化?；旌衔镉枚葧跬?300mL)稀釋，使用水(100mL)和4。/。的硫酸鎂溶液洗滌，使用硫酸鎂干燥，30過濾并蒸發(fā)以得到澄清的油狀物。在硅膠柱色譜上使用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)進一步純化產物以得到白色固體(3.79g，71%)。JH-NMR(CDC13)S7.43(dd,1H,■/=5.6,8.8,Ar-H),6.87(t，1H，>/=8.8，Ar畫H),2.36(d，3H,/=2.4，CH3)。5實施例9:三氟曱磺酸2，3-二甲基4-硝基苯基酯(195JP07)在0。C和Ar氣氛下，將三氟曱磺酸酐(1.57mL，8.77mmol)加入到2，3-二曱基國4國硝基酚(U2g，6.70mmol)和三乙醇胺(2.5mL，17.9mmol)的二氯曱烷(40mL)溶液中，并將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入2MHC1(50mL)，使用二氯曱烷(3x100mL)萃取溶液。10合并有機萃取物，使用飽和NaHC03水溶液(100mL)洗滌，使用正庚烷(200mL)稀釋，并通過硅膠墊以得到1.96g(98。/。)黃色油狀195JP07。GC/MSm/z299[M〗十'H-畫R(CDC13，300MHz)37.72(d，1H,/=9.0)，7.28(d,1H，J二9.0)，2.48(s，3H),2.41(s，3H)。15實施例10:力隱8-(2，3誦二甲基畫4陽硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)3.2.11辛畫3畫醇(195JP08)將195JP07(793mg,2.65mmol)、降托品(l.Olg，7.96mmol)和吡咬(2.5mL)加熱到110。C,保持16小時。然后將粗物料冷卻至室溫，將其傾入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。在真空中濃縮20合并的有機萃取物，干燥(Na2S04)，用制備TLC(EtOAc/正庚烷，1:8作洗脫液)純化殘余物，以得到49.7mg(6.8Q/o)黃色固體195JP08。Ry=0.38(EtOAc/正庚烷1:1).LC/MSm/z277[M+H]十iH-NMR(CDCl3,300MHz)S7.70(d,1H，《/=9.0)，6.79(d,IH,/=9.0)，4.25(t,1H,/=4.5),3.79(brs,2H),2.47(s,3H),2.49-2.25(m，4H)2.3225(s，3H)，1.98-1.85(m,4H)。實施例11:2-氯-4-(3-片-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-碘節(jié)腈(195JP18)適應Uchiyama等人(J.Am.Chem.Soc.,2002,124,8514國8515)的方30案，本文此引入其全部內容作為參考，在0。C下將2-氯-4-氟芐腈(311mg，2.0mmol)的干燥THF(l.OmL)溶液滴加到二叔丁基(2,2，6,6-四曱基派咬基)辛酸鋰(4.0mmol10mLTHF溶液，UchiyamaetalJ.Am,Chem.Soc.,1999，121,3539-3540，本文引入其全部內容作為參考)中，在0。C下攪拌3.5小時。加入碘(5.08g，20.0mmo1),在室溫下攪拌反5應過夜。加入Na2S2O3(1.0M，50mL)和飽和NH4C1水溶液(IOOmL)，然后用二氯曱烷(3xl00mL)萃取，使用Na2S04干燥合并的有機層，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物通過使用EtOAc/正庚烷(l:40)洗脫的硅膠墊，以得到112mg(0.40mmol)2-氯-4-氟-3-碘千腈。該物質與降托品(114mg，0.90mmo1)、K2C04(186mg，0.134mol)和DMSO(2.0mL)10混合，在130。C下攪拌1.5小時。使用正庚烷(10mL)稀釋由此得到的粗混合物，經過使用EtOAc/正庚烷(l:2)的硅膠墊，濃縮并使用制備TLC(EtOAc/正庚烷l:l)純化以得到1.5mg(1.7o/o)白色固體195JP18。R,=0.21(EtOAc/正庚烷1:1)LC/MSm/z389[M+H]+^-麗R(CDCh)S7.42(d，1H，《/=8.6)，6.70(d,1H，《/=8.6),4.16(brs,151H)，3.95(brs，2H),2.50-2.22(m，4H)1.93-1.78(m，4H)。實施例12:3-溴-2-氯-4-(3-沖-羥基-8-氮雜雙環(huán)3.2.11辛-8-基)節(jié)腈(195JP22)如同實施例11進行該反應，使用溴代替碘作為親電試劑，得到204.0mg(0.5Q/o)白色固體195JP22。%=0.34(EtOAc/正庚烷，1:1).LC/MSm/z342[M+H]十iH-NMR(CDCl3)37.39(d,1H，《7=8.6)，6.74(d,1H,J-8.6),4.15(t，1H:J=5.0)，4,02(brs,2H),2.38-2.20(m,4H),1.92-1,79(m，4H)。25實施例13:2-溴-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-8-基)-5-甲基-節(jié)腈(195JP26)如同實施例12進行該反應，使用4-氟-3-曱基節(jié)腈代替2-氯-4-氟卡腈作為底物，得到17.6mg(l,4。/。)白色固體195JP26。R,=0.28(EtOAc/正庚烷1:1).LC/MSm/z322[M+H]+30iH-NMR(CDCl3)S7.29(s，1H),6.92(s,1H)，4.12(t，1H，/=5.0),3.82(brs,2H)，2.30-2.13(m，4H),2.19(s，3H)，1.92-1.72(m,4H)。實施例14:片-8-(2-氯-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.11辛-3-醇(196MBT14畫B)5在室溫下，在2,3-二氯曱苯(500mg，3.11mmol)的濃硫酸(2.5mL)懸浮液中滴加硝酸鉀(314mg,3.11mmol)的濃硫酸(2.5mL)溶液。在室溫下攪拌所得的懸浮液l小時，然后在攪拌下將其傾入冰/水(100mL)中。通過加入25o/o的氨水將所得的水相堿化至pH10,然后用二氯曱烷(2xl00mL)萃取。使用疏酸鈉干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。使10用制備TLC(0-100o/o乙酸乙酯的庚烷溶液)純化粗產物，以得到4:1的6-和5-硝化產物(232mg)的混合物。將80mg這種混合物溶解在吡啶(lmL)中。加入降托品(198mg，1.553mmol)，并將混合物在密封的燒瓶中加熱到110。C，保持20小時，然后濃縮。將殘余物溶解在2MHC1(20mL)中，并使用二氯曱烷(2xl0mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機15相，過濾并蒸發(fā)，使用制備TLC(二氯曱烷洗脫)純化所得的油狀物以得到(35mg，由2,3-二氯曱苯14%)黃色固體標題化合物。LC/MSm/z297[M+H]+iH-畫R(CDCl3)37.76(d，/=10.5，1H)6.80(d，/=10,5,1H),4.24-4.16(m，1H),4.14-4.05(m，2H),2.59(s，3H),2.40-2.25(m,4H),1.97-1.81(m,4H),1.55(s，1H)。20實施例15:2-氯-6-(3-力-輕基-8-氮雜雙環(huán)3.2.11辛-8-基)-3-硝基-苯甲醛(196MBT30)在室溫下將硝酸鉀(638mg，6.31mmol)溶解在濃硫酸(4.5mL)中并滴加到攪拌的2-氯-6-氟苯甲醛(1.0g，6.31mmol)溶液中。將混合物25在室溫下攪拌1小時，然后在攪拌下將其傾入水水(IOOmL)中。通過加入25%的氨水將所得的水相堿化至pH10,然后用二氯曱烷(2x100mL)萃取。使用疏酸鈉干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)以得到2-氯國6國氟-3-硝基苯曱醛(196MBT28-A,1.16g，91%)。通過i3C-NMR確認區(qū)域選擇性。30將降托品(62mg，0.491mmol)和196MBT28畫A(100mg，0.491mmol)溶解在吡啶(2mL)中，在密封的燒瓶中將混合物振蕩2小時，然后濃縮。將殘余物溶解在二氯曱烷(40mL)中，并使用2MHC1(40mL)洗滌有機相，然后使用2MNaOH(40mL)洗滌，最后使用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。使用制備TLC(0-5。/。曱醇的二氯甲烷溶液)純化所得的油狀5物，以得到40mg(26o/o)黃色固體標題化合物。LC/MSm/z311[M+H〗+'H-NMR(CDC13)510.26(s，1H)，7.93(d,J=9.5,1H),6.84(d,J=9.5,1H)，4.21-4.16(m，1H),4.10-4.01(m,2H)，2.40-2.18(m，4H)，2.13-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,2H)，1.47(s,1H)。10實施例16:沖-8誦(3-氯-2-鞋甲基-4-硝基苯基)國8國氮雜雙環(huán)3.2.11辛-3國醇(196MBT32)將196MBT30(20mg，0.064mmol)溶解在甲醇(lmL)中。加入硼氫化鈉(3mg，0.064mmol),將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(lmL),并使用二氯甲烷(2xl0mL)萃取。使用Na2S0415干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)以得到18mg(90Q/o)標題黃色固體化合物。LC/MSm/z313[M+H]十1H-NMR(CDC13)S7.80(d,J=90.1H)，6.2《d,J=9.0，1H)，4,86(d，J=6.5，2H),4.24-4.18(m，lH),4.16-4.05(m，2H)，3.00(t，J=6.5，1H),2.36-2.22(m,4H),2.00-1.86(m，4H),1.3620(s,1H)。實施例17:2-氯-6-(3-內-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.11辛-8-基)-3-硝基-苯甲醛肝(196MBT40)將196MBT30(132mg，0,426mmol)溶解在四氬呋喃(2mL)中。加25入石灰酸鈉(45mg，0.426mmol),然后加入水(0.5mL)和鹽酸羥胺(30mg，0.426mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時然后濃縮。加入二氯曱烷(50mL),先使用2MHC1(50mL)洗滌有機相，然后使用2MNaOH(50mL)洗滌，最后使用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。使用制備TLC(0-5。/。曱醇的二氯曱烷溶液)純化所得的殘余物，以得到45mg(32。/。)黃色固30體標題化合物。54LC/MSm/z326[M+H]+'H-NMR(MeOD)S8,15(s，1H)，7.90國6.90(m,2H),4.25-4.00(m，3H)，2,35-1.50(m，8H)。實施例18:^-8-(2-氯-3-鞋甲基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-3-5醇(196MBT48)在室溫下，將硝酸鉀(578mg，5.71mmol)溶解在濃硫酸(4.5mL)中并滴加到攪拌的2,3-二氯苯曱醛(1.0g，5.71mmol)中。混合物在無攪拌的情況下在室溫下放置10天。通過過濾收集從反應混合物中結晶出的物質，以得到黃色針狀物2,3-二氯-6-硝基苯曱醛(196MBT36,43310mg,34%)。通過Bayer-Drewson欷藍合成確認區(qū)域選擇性。將196MBT36(100mg,0.455mmol)溶解在曱醇(2mL)中。加入硼氫化鈉(17mg，0.455mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(lmL),使用二氯甲烷(2x10mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)以得到黃色固體2，3-二氯-6-硝基苯基15醇(196MBT46-A，92mg,91%)。將196MBT46國A(92mg,0.418mmol)和降托品(53mg，0.418mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的燒瓶中將混合物加熱到110。C,保持3天，然后濃縮。將紅色殘余物溶解在2MHCl(20mL)中，使用二氯曱烷(2x20mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，使20用制備TLC(0-5。/o曱醇的二氯曱烷溶液)純化所得的油狀物，以得到1.0mg(l%)黃色固體標題化合物。LC/MSm/z313[M+H]+^-NMR(CDC13)S7.90-6.85(m，2H)，5.00-4.97(m，2H)，4.26-4.15(m,3H),3.00-2.92(m，1H),2.40-2.30(m,4H),2.00-1.83(m,4H)，1.27(s，1H)。25實施例19:片-8-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)3.2.1辛-3-醇(196MBT6-1)將降托品(269mg，2.12mmol)和4-氯-2-氟-5-硝基曱苯(100mg，0.527mmol)溶解在吡咬(2mL)中。在密封的燒瓶中將混合物加熱到30110。C,保持20小時，然后濃縮。將殘余物溶解在2MHC1(20mL)中，使用二氯曱烷(2x20mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，使用制備TLC(用二氯曱烷洗脫)純化所得的油狀物，以得到14mg(9。/o)無色固體標題化合物。LC/MSm/z297[M+H]+力國麗R(CDC13)S7.86(s，1H),6.75(s，51H)，4,17-4.10(m，1H),3.97-3.88(m，2H)，2.30-2.10(m,7H),1.96-1.74(m，4H),1.40-1.32(m,1H)。實施例20:2-氯-4-(3-沖-羥基-8-氮雜雙環(huán)3.2.11辛-8-基)千腈(196MBT8-B)10將降托品(269mg，2.12mmol)和2-氯-4-氟千腈(100mg，0.643mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的燒瓶中將混合物加熱到110。C，保持20小時，然后濃縮。將殘余物溶解在2MHC1(20mL)中，使用二氯曱烷(2x20mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，使用制備TLC(用二氯曱烷洗脫)純化所得的油狀物，以得到10715mg(63。/o)無色固體標題化合物。LC/MSm/z263[M+H]+^-NMR(CDC13)S7.46-6.51(m,3H)，4.29-4.16(m,2H),4.16-4.00(m,1H)，2.45-2.27(m，2H)，2.18-1.96(m，4H),1.79-1.65(m，2H),1.56(s,1H)。20實施例21:6-氯-2-曱基-3-辨基苯甲酸(198RL35)將2-氯-6-曱基苯曱酸(99mg，0.58mmol)溶解在濃鹽酸(lmL)中，并在水浴中冷卻。向該溶液中滴加硝酸鉀的濃鹽酸(lmL)溶液。將反應混合物攪拌5分鐘，然后除去冰浴，繼續(xù)攪拌2小時。將反應混合物傾到冰(25g)上，用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。使用硫酸鈉干燥合并25的有機層，過濾并真空中濃縮，以得到期望的3-硝基(70%)和5-硝基(30。/0)衍生物(118.6mg,95%)的混合物。無需分離這兩種異構體，并且將該混合物用于下一步。^-NMR(CDC13)S10.53(br,IH，C02H),7.91(d，0.7H,/=8.8，Ar國H)，7.85(d,0.3H，《/=8.4，Ar-H),7.44(d,0.7H,/=8.8，Ar-H)，7.3130(d,0.3H,/=8.4，Ar-H)，2.59(s,2.1H,Ar-CH3),2.59(s,0.9H,Ar-CH3)。實施例22:6-(3-沖-輕基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-8-基)-2-曱基-3-硝基苯曱酸(198RL39)將6-氯-2-曱基-3-硝基苯曱酸(198RL35，含30%的5-硝基異構體，5227mg，1.05mmol)和降托品(536mg，4.21mmol)溶解在吡咬(5mL)中，在90。C下在小瓶中振蕩5天。使用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，并使用氫氧化鈉溶液(2M,3x20mL)萃取。使用鹽酸溶液(6M)將合并的堿性層的pH值控制在5附近，并使用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。使用疏酸鈉干合并的有機層燥，并真空濃縮。使用制備HPLC純10化粗產品以得到黃色固體(154mg，48%)。LC歸m/z307[M+H]+^國NMR(CDC3)S9.90(br,1H，CO2H)，7.90(d,1H，《/=9.2，Ar國H),6.87(d,1H,/=9.2,Ar-H),4.20(m，3H,Tr國H),2.52(s，3H,Ar-CH3)，2.40-2.27(m，4H，Tr畫H)，2.12-2.04(m，4H,Tr-H)，1.90(m，1H，Tr國OH)。15實施例23:對-8-(2-羥甲基-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)3.2.11辛-3-醇(198RL48畫3)將6-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-曱基-3-硝基苯曱酸(198RL39,64mg，0.21mmol)溶解在THF(lmL)中。在0。C下攪拌，20同時滴加硼烷-THF的絡和物(lM,0.35mL，0.35mmol)。完全滴加后將混合物加溫到室溫，在LC-MS分析顯示約完成50%的轉化后繼續(xù)攪拌過夜。后處理所述反應(水/乙酸乙酯)。使用制備TLC純化粗產品兩次，使用乙酸乙酯作為流動相，以得到標題化合物(2.1mg，3%)。0.57(乙酸乙酯).LCMSm/z292[M+H]+'H國NMR(CDC13)S257.75(d,IH,/=9.1,Ar畫H)，6.85(d,1H，/=9.1，Ar國H)，4.89(s,2H,Ar-CH2OH),4.21(m,lH,Tr-H),3.95(m，2H,Tr國H)，2.57(s,3H，Ar-CH3),2.43-2.25(m，4H,Tr國H)，2,14-2.01(m，4H,Tr隱H)。實施例24:2-氯-4-氟-3-甲基-l-硝基苯(198RL35)30將l-氯-3-氟-2-曱基苯(1.00mL,8.24mmol)溶解在硫酸(18M，10mL)中，并在冰浴中冷卻。將硝酸鉀(0.87g,8.65mmol)的硫酸(18M,10mL)溶液滴加到所述冷溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，然后除去水浴，再繼續(xù)攪拌2小時。將反應混合物傾到冰(25g)上，攪拌5分鐘，并使用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。使用硫酸鈉干燥合并的有機層，5過濾并蒸發(fā)以得到澄清的黃色油狀物(1.34g，純度85%)。產物無需進一步純化而用于下一步反應。iH-NMR(CDC13)S7.11(m,1H,Ar畫H)，7.10(m，1H，/=8.3,Ar國H)，2.40(m，3H,Ar-CH3)。10實施例25:4-(3-^-鞋基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.11辛-8-基)-3-三氟甲基節(jié)猜(196MBT10-B)將降托品(269mg，2.12mmol)和4-氟-3-(三氟曱基)千腈(IOOmg，0.529mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的燒瓶中將混合物加熱至110。C,保持20小時，然后進行濃縮。將殘余物溶解在2MHC1(20mL)15中，使用二氯甲烷(2x20mL)萃取。使用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，使用制備TLC(二氯曱烷洗脫)純化所得的油狀物以得到55mg(35n/o)無色固體標題化合物。LCMSm/z297[M+H]十^畫NMR(CDC13)S7.80-6.85(m,3H),4.15-4.00(m，3H),2.33-2.10(m，4H),2.00-1.84(m,2H),1.82-1.70(m,202H)，1.39(s,1H)。實施例26:2-氯-4-(3-力-鞋基-3-//-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基芐腈(198RL93)將2-氯-4-氟國3國曱基千腈(198RL18,2.48g，14.6mmo1)、沖國3國斧誦25曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(197FBA20a,3.37g,19.0mmo1)和碳酸鉀(6.67g,48.2mmol)溶解在二曱亞砜(40mL)中，在氬氣中在80。C下將混合物攪拌18小時。反應混合物傾入水(200mL)中，攪拌30分鐘。過濾白色固體，從曱苯中重結晶兩次，得到白色粉末(1.53g)。蒸發(fā)母液，重結晶殘余物以產生第二批化合物(210mg)，總收率為3040%。Mp=145-147。CRy=0.68(乙酸乙酉旨/二氯曱烷1:1)LC/MSm/z291[M+H]十^曙麗R(CDC13)S7.39(d，1H,/=8.6，Ar國H),6.84(d,1H，7=8.6，Ar-H)，3.82(m，2H，Tr誦H)，2.36(s，3H,Ar-CH3)，2.32-2.22(m，2H,Tr國H),2.17-1.98(m,2H,Tr畫H)，1.92-1.77(m，4H，Tr-H),1.26(s,3H,5Tr-CH3)。實施例27:2畫氯-4國(3隱^-羥基-3-#-甲基-8誦氮雜雙環(huán)3.2.11辛-8-基)-3-甲基節(jié)猜氯化氫(198RL26)通過將2-氯-4-(3-^-羥基-3-#-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-10曱基芐腈(198RL93)溶解在乙醚中并加入HC1(1.1當量，4M1，4-二氧雜環(huán)乙烷溶液)制備所述鹽酸鹽。將混合物攪拌15分鐘，過濾沉淀的鹽以得到白色粉末。Mp=160。C(分解)15實施例28:2-氯-4-(3-力-羥基-3-//"-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.11辛-8-基)-3-甲基芐腈甲磺酸鹽(198RL93-MS)通過將2-氯-4-(3-沖-羥基-3-#-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基芐腈(198RL93)溶解在乙醚中并加入曱磺酸鹽(1.1當量)制備所述曱磺酸鹽。將混合物攪拌15分鐘，過濾沉淀的鹽以得到白色粉末。20Mp-164。C(分解)實施例29:受體的活性的體外確定功能性受體測定、受體選擇和擴增技術(R-SATTM)用于篩選對雄激素AR受體具有功效的化合物，上述技術來自前述步驟(Brann,M.R.25美國專利第5,707,798號，本文引入其全部內容作為參考)并略有改變。簡而言之，將NIH3T3細胞在滾瓶中生長至70-80%匯合。然后使用Polyfect(QiagenInc.),按照生產商的方案，使用質粒DNAs轉染細胞12-16小時。通常通過轉染30pig/瓶的受體和50/xg/瓶的/3-半乳糖質粒DNA來進行R-SAT測定。所有的受體和輔助物構建體都在哺乳動物30表達載體內。輔助物構建體定義為調節(jié)AR受體的配體依賴性和/或非配體依賴性功能的信號分子，通常為輔激活物。將NIH3T3細胞轉染12-16小時，然后進行胰蛋白酶化并在DMSO中冷凍。稍后融化冷凍的細胞，以每孔10,000-40,000細胞將其接種在含藥物的96孔板中。細胞在5。/。環(huán)境C02的潮濕氣氛中生長五天。然5后從板中除去培養(yǎng)基，通過加入/3-半乳糖苷酶的底物鄰硝基苯基-/3-0-吡喃半乳糖苷(ONPG,在含有5%NP-40的PBS中)測定標記基因活性。在分光光度平板讀數(shù)器中(TitertekInc.)中，在420nM測量所發(fā)生的比色反應。使用計算機程序XLFit(IDBSm)分析所有的數(shù)據(jù)。所選擇的化合物的結果列于表1中。10表l<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例30:雄激素受體激動劑的體內活性在兩星期中，將式I測試化合物每日口服給藥給閹割過的Sprague15Dawley大鼠(n-3)。將測試化合物(l、3、10、30mg/kg)的效果與丙酸睪酮(l和3mg/kg皮下；陽性對照)和載體(10。/。Tween80;陰性對照)相比較。最后一次給藥24小時后將大鼠處死，測量血液，前列腺和精嚢腺的濕重。最后一次給藥24小時后將大鼠處死，用肝素采集試管收集血液。將血液離心，采集血漿并冷凍血漿樣品。20使用來自Amersham的酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)，按照生產商的說明書測定大鼠的促黃體生成激素(LH)血漿水平。固體相測定是基于未標記的rLH和固定量的生物素標記的rLH對于有限量的rLH特異性抗體的竟爭。軛合物鏈霉抗生物素/過氧化物酶允許在底物存在時放大并檢測信號。25198RL26的結果與載體治療相比，在兩星期的時間以1mg/kg的劑量每日皮下(s.c.)給予丙酸睪酮(TP)，使前列腺(圖1)、精嚢(圖2)和肛提肌(圖3)的濕組織重量產生明顯的增加。相反地，在兩星期的時間以3mg/kg的劑量每曰皮下(s.c.)給予198RL26不會顯示明顯改變濕組織重量。每日給予更高劑量的(3和10mg/kg)198RL26明顯增加濕組織重量，然而沒有到5TP的程度。這些數(shù)據(jù)顯示，與TP相比，198RL26潛在的不良的副作用(即增加的精嚢和前列腺尺寸)在達到TP劑量的至少100倍之前并不明顯。對于閹割，促黃體生成激素(LH)血漿水平提高大約3-4倍。(圖4)長期給予TP(lmg/kg皮下，14天)會使LH水平恢復到天然大鼠(未經閹割的動物)的水平。每日給予198RL26(不同劑量，口服14天)會10對血漿LH水平產生劑量依賴性抑制，以致在10mg/kg時產生明顯的完全逆轉。盡管已參考實施方案和實施例已經描述了本發(fā)明，應該理解在不偏離本發(fā)明的范圍和精神下，可以進行各種的和不同的修正。權利要求1.式(I)所表示的化合物、或其前藥、其立體異構體或其藥物可接受的鹽其中包含原子Y1和Y2的環(huán)A是任意取代的雙環(huán)或三環(huán)非芳香性雜環(huán)，所述任意取代的雙環(huán)或三環(huán)非芳香性雜環(huán)包含選自N、O、S、SO2、S＝O、C＝O和C＝S的高達三個的雜原子，其中Y1和Y2都不是C＝O或C＝S；R1選自氰基和硝基；如果Z1或Z2之一是氫，而另一個不是氫，那么Z1和Z2均獨立地選自氫、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的雜環(huán)基、鹵素、氰基、羥基、任意取代的氨基烷基、任意地取代烴氧基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基烷基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-NHC(O)R4、-NHSO2R4、-CH＝NOR4、-CF3、-OC(O)R4、-COR4、SR4、-S(O)nR8和-SO2NR8R9；R4和R5均獨立地選自氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、芳基或取代的芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基以及雜芳基或取代的雜芳基；R6和R7均獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、芳基或取代的芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基、雜芳基或取代的雜芳基、OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4HC(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、NHSO2R4以及被OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2NR4或NHSO2NR4取代的烷基；R8和R9均獨立地選自氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基以及雜芳烷基或取代的雜芳烷基；以及n是1至3的整數(shù)。但是所述化合物不是或2.如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是雙環(huán)雜環(huán)。3.如權利要求2所述的化合物，其中所述雙環(huán)雜環(huán)是橋連的雙環(huán)雜環(huán)。4.如權利要求3所述的化合物，其中Z！和Z2獨立地選自氬、未取代的-(C廠C4)烷基、-(C廣C4)烷基幾基、國(C廣C4)烷基(卣素)、卣素、氰基、-OR4、誦OC(O)R4、-CF3、隱CHO和-CH=NOR4;&和R7獨立地選自氫、未取代的-(d-C4)烷基、-(d-C4)烷基鞋基、誦(C廣C4)烷基(囟素)、鹵素、氰基、國OR4、-OC(0)R4和國CF3;5所述橋連的雙環(huán)雜環(huán)包含一個氮原子；以及R4選自氫、未取代的(Q-C4)烷基、未取代的(CVC6)環(huán)烴基和未取代的芳基。5.如權利要求4所述的化合物，其中所述橋連的雙環(huán)雜環(huán)具有下10列結構6.207.如權利要求6所述的化合物，其中R6是羥基。8.如權利要求7所述的化合物，其中R7是-(d-C4)烷基。9.如權利要求8所述的化合物，其中117與Re連接在相同的碳原子上。10.如權利要求1所述的化合物，其中Z,是烷基、卣素、卣代烷基或羥基烷基。11.如權利要求1所述的化合物，其中Z2是垸基、卣素、卣代烷10基或羥基烷基。12.如權利要求1所述的化合物，其中Z,是曱基或乙基并且Z2是鹵素。1513.如權利要求1所述的化合物，其中Zt是曱基或乙基并且Z2是氯。14.如權利要求1所述的化合物，其中Z,是曱基并且Z2是氯。2015.如權利要求1所述的化合物，其選自^-8-(3-氯-2-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基節(jié)腈；6-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-曱基-3-硝基苯曱酸；3-溴-2-氯-4-(3-沖-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)節(jié)腈；252-(三氟曱基)-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)千腈；沖-8-(2,3-二曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-4-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-碘千腈；2-氯-4-(3-力-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)節(jié)腈；沖-8-[2-(鞋曱基)-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；304-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-三氟甲基千腈；沖-8-(2-氯-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-6-(3-/^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯曱醛；力-8-(3-氯-2-羥曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-6-(3-力-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯曱醛肟；5/^-8-(2-氯-3-羥甲基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；6-(3-^-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-曱基-3-硝基苯甲酸；力-8-(2-羥曱基-3-曱基-4-硝基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-氯-4-(3-/^-羥基-3-斧-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基節(jié)腈；102-氯-4-(3-^-羥基-3-#-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基節(jié)腈鹽酸鹽；以及2-氯-4-(3-沖-羥基-3-#-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-曱基節(jié)腈曱磺酸鹽。16.如權利要求1-15中任一權利要求所述化合物的前藥的酯、碳酸酯、氨基曱酸酯、硫酸酯、磷酸酯或氨基磷酸酯。17.藥物組合物，其包含權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物和藥物可接受的賦形劑。2018.治療選自下列疾病狀態(tài)的方法性腺機能減退、低于正常的血漿睪酮水平、男性不育、男性勃起機能障礙、男性更年期癥狀、女性子宮內膜異位癥、女性性交困難、女性陰道痙攣、女性性喚起障礙、女性性高潮障礙、男性性功能障礙、惡病質、HIV消耗性綜合征、肌25肉萎縮明顯的病危、肌肉減少癥、脆弱、身材矮小癥、侏儒癥、骨密度流失、心境障礙、抑郁癥、認知功能障礙、神經變性病癥、干眼癥、代謝失調、心血管病癥、肥胖癥、貧血、前列腺癌以及精神分裂癥，所述方法包括對表現(xiàn)一種或多種所述疾病狀態(tài)癥狀的患者給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。619.如權利要求18所述的方法，其中所述心境障礙選自缺乏健康、缺乏活力、憤怒、易怒、悲傷、疲勞以及神經質。20.如權利要求18所述的方法，其中所述神經變性病癥選自阿爾5茨海默病、輕度認知損傷(MCI)、路易小體癡呆癥以及額顳葉癡呆。21.如權利要求18所述的方法，其中所述代謝失調選自血脂障礙、動脈粥樣硬化以及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。1022.如權利要求18所述的方法，其中所述心血管病癥選自高血壓、冠狀動脈疾病以及心肌灌注。23.調節(jié)男性精子生成的方法，其包括對男性個體給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。1524.激素替代治療的方法，其包括對需要所述激素替代治療的個體給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。25.如權利要求24所述的方法，其中激素替代治療的需要是由外20科手術或化學方法進行睪丸切除術導致的。26.增加肌力的方法，其包括對需要增加肌力的個體給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。2527.如權利要求26所述的方法，其中增加肌力的需要是由肌肉萎縮癥、強直性肌營養(yǎng)不良或糖皮質激素治療的哮喘導致的。28.預防選自下列疾病狀態(tài)的方法骨密度流失、干眼癥、代謝失調、心血管病癥、肥胖癥以及前列腺癌，所述方法包括對需要所述30方法的個體給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。29.如權利要求28所述的方法，其中所述代謝失調選自血脂障礙、動脈粥樣硬化以及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。530.如權利要求28所述的方法，其中所述心血管病癥選自高血壓、冠狀動脈疾病以及心肌灌注。31.改善選自下列與健康質量相關的生命參數(shù)的方法存活、損傷、功能狀態(tài)、健康感知以及可能性，所述方法包括對需要所述方法10的個體給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。32.延緩前列腺癌進展的方法，其包括對需要所述方法的患者給予權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物。1533.調節(jié)雄激素受體的方法，其包括將所述受體與權利要求1-15中任一權利要求所述的化合物接觸。34.方法，其治療選自下列的疾病狀態(tài)性腺機能減退、低于正常的血漿睪酮20水平、男性不育、男性勃起機能障礙、男性更年期癥狀、女性子宮內膜異位癥、女性性交困難、女性陰道痙攣、女性性喚起障礙、女性性高潮障礙、男性性功能障礙、惡病質、HIV消耗性綜合征、肌肉萎縮明顯的病危、肌肉減少癥、脆弱、身材矮小癥、侏儒癥、骨密度流失、心境障礙、抑郁癥、認知功能障礙、神經變性病癥、干眼癥、代謝失25調、心血管病癥、肥胖癥、貧血、前列腺癌以及精神分裂癥的疾??；或調節(jié)男性精子生成；或實現(xiàn)激素替代治療；或增力n肌力；或30預防選自下列的疾病狀態(tài)骨密度流失、干眼癥、代謝失調、心血管病癥、月巴胖癥以及前列&，癌；或改善選自下列與健康質量相關的生命參數(shù)存活、損傷、功能狀態(tài)、健康感知以及可能性；或延緩前列腺癌進展；或調節(jié)雄激素受體，所述方法包括對需要所述方法的患者給予選自下列的化合物全文摘要本文公開了一類新穎的具有結構(I)的氨基苯基化合物，其中R₁是氰基或硝基，并且環(huán)A是雙環(huán)或三環(huán)橋連雜環(huán)，及其作為雄激素受體調節(jié)劑用于治療和預防與之相關疾病狀態(tài)的用途。文檔編號A61K31/435GK101119993SQ200680002003公開日2008年2月6日申請日期2006年1月9日優(yōu)先權日2005年1月10日發(fā)明者拉斯穆斯·萊溫斯基,比爾吉特·溫思·倫德,法布里奇奧·巴達拉斯,簡·帕夫拉斯,米克爾·博厄斯·蒂格森,納塔利·施林格,羅杰·奧爾森申請人:阿卡蒂亞藥品公司