專利名稱：2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物及含有其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性地作用于線粒體型苯并二氮受體的新型2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物及含有該衍生物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
線粒體型苯并二氮受體(以下有時簡稱為“MBR”)還被稱作外周型苯并二氮受體或ω3受體，與形成γ-氨基丁酸(以下有時稱作“GABA”)A受體和氯離子通道的復(fù)合體的中樞型苯并二氮受體(以下有時簡稱“CBR”)在功能上和結(jié)構(gòu)上均不同。MBR廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、末梢組織(腎上腺、睪丸、腎臟、心臟、肺、肝、平滑肌等)和血球(紅血球、白血球、血小板)中，在腺組織和分泌組織中的表達(dá)水平特別高。MBR的生理功能雖然還有不明確的部分，但有報告指出其與類固醇生成、凋亡、細(xì)胞增殖及分化、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)線粒體功能等有關(guān)。另外，MBR是18kDa的異喹啉結(jié)合蛋白，在線粒體中與電位依賴性陰離子通道、腺嘌呤核苷酸移位酶一起形成復(fù)合體，該復(fù)合體被稱作線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔。
在中樞神經(jīng)體系中，MBR多存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體外膜上，與膽固醇向線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運有關(guān)。攝入的膽固醇通過存在于線粒體內(nèi)膜的細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶而代謝成孕烯醇酮，轉(zhuǎn)變成各種神經(jīng)甾體。細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶的活性依賴于膽固醇的供給量，MBR可以說具有調(diào)節(jié)神經(jīng)甾體產(chǎn)生的功能。即，可調(diào)節(jié)MBR功能的物質(zhì)能夠調(diào)整神經(jīng)甾體的產(chǎn)生量。
已知，神經(jīng)甾體作用于各種受體，與多種生理功能有關(guān)。例如，四氫孕酮通過刺激GABA A受體復(fù)合體，表現(xiàn)降低細(xì)胞興奮性的抗焦慮作用、抗驚厥作用或鎮(zhèn)靜作用等，硫酸脫氫表雄酮刺激σ受體表現(xiàn)抗抑郁作用。另外，有報告指出孕烯醇酮硫酸鹽作用于NMDA受體影響學(xué)習(xí)記憶，和促進(jìn)黃體酮等神經(jīng)甾體的髓鞘形成。
已知神經(jīng)甾體的水平在各種病態(tài)或生理條件下會變動。通過給與大鼠作為慢性緩和應(yīng)激的長期隔離飼養(yǎng)應(yīng)激，多個神經(jīng)甾體減少。有報告指出作為MBR激動劑的CB34在該應(yīng)激大鼠中比非應(yīng)激大鼠更能提高神經(jīng)甾體濃度，暗示著在慢性應(yīng)激中，MBR激動劑的反應(yīng)性有增高的可能。另外，還有報告指出抑郁患者的腦脊髓液中的四氫孕酮濃度減少，在利用抗抑郁藥其癥狀有所改善的患者中，減少的神經(jīng)甾體水平恢復(fù)。
另一方面，作為選擇性MBR激動劑已知的FGIN-1-27[化學(xué)名N，N-二正己基-2-(4-氟代苯基)吲哚-3-乙酰胺]增加了神經(jīng)甾體產(chǎn)生，在各種動物模型中確證了抗焦慮作用、抗驚厥作用或抗抑郁作用或記憶障礙改善作用。另外有報告指出，對MBR顯示了很高的親和性、具有增強(qiáng)神經(jīng)甾體產(chǎn)生的SSR180575(化學(xué)名7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺)抑制缺血再灌注模型的細(xì)胞死亡，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理模型中具有治療效果，對于面部神經(jīng)切斷導(dǎo)致的運動神經(jīng)變性具有神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)再生作用。因此，作用于MBR的化合物作為焦慮性障礙(驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、外傷后應(yīng)激障礙等)、抑郁癥/情感障礙、癲癇、癡呆(阿爾茨海默病、血管性癡呆等)的治療藥有效。而且，除此之外，作用于MBR的化合物還可作為與焦慮/抑郁癥狀、睡眠障礙、神經(jīng)疾病(亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、末梢神經(jīng)疾病等)、應(yīng)激相關(guān)的消化器官疾病(胃和十二指腸潰瘍、腸易激綜合征等)、炎癥性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、癌癥等的治療藥和預(yù)防藥。
WO96/32383中公開了作用于MBR的乙酰胺衍生物。但是，本申請發(fā)明的化合物與這些乙酰胺衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上不同。
WO99/43672中公開了具有磷脂酶A2抑制活性的二氫吲哚化合物。但是，該二氫吲哚化合物的側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)與本申請發(fā)明的化合物完全不同。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的技術(shù)問題 發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供選擇性地且有力地作用于MBR作為焦慮障礙等治療藥有效的化合物。
用于解決技術(shù)問題的方法 本發(fā)明人對該技術(shù)問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物符合該目的，進(jìn)而完成了本發(fā)明。通過本發(fā)明提供了下式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽(以下有時稱為“本發(fā)明的化合物”)。

式中，A表示下式(I-A)所示的基團(tuán)
式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單或二氟代C1-6烷基，R5表示氫原子或鹵原子。)；或者表示含有選自N、O和S中的1～4個雜原子的、5元或6元的單環(huán)或稠合多環(huán)的芳香性雜芳基，其中該雜芳基還可以被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基取代， R1和R2相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、三氟甲基、羥基C1-6烷基、羥基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基， R3表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、芳基C1-6烷基氨基或芳基， Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基， n表示0～5的整數(shù)。
式(I)所示化合物的可藥用酸加成鹽是指具有可形成酸加成鹽的充分堿度時的式(I)化合物的可藥用酸加成鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等有機(jī)酸鹽，谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
式(I)的化合物及其酸加成鹽有時還以水合物和/或溶劑合物的形式存在，這些水合物和/或溶劑合物也包含在本發(fā)明中。式(I)的化合物由于具有1個以上的手性碳原子，因此可以作為多種立體異構(gòu)體存在。另外，式(I)化合物還可以作為互變異構(gòu)體存在。這些立體異構(gòu)體、它們的混合物和外消旋體包含在本發(fā)明的化合物中。被同位素取代的式(I)化合物也包含在本發(fā)明中。
以下說明本說明書中的用語。
“C1-6烷基”可為直鏈狀或支鏈狀，作為其具體例子可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基及其類似物。
“C2-6烯基”可為直鏈狀或支鏈狀，具有至少一個雙鍵，例如可以舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基及其類似物。
作為“C3-6環(huán)烷基”的具體例子，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及其類似物。
“C3-6環(huán)烷基C1-6烷基”是指被“C3-6環(huán)烷基”取代的“C1-6烷基”，作為具體例子可以舉出環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基及其類似物。
“芳基”是指苯基或含有苯環(huán)的稠合多環(huán)式芳香烴基，作為具體例子可以舉出苯基、萘基及其類似物。
“芳基C1-6烷基”是指被“芳基”取代的“C1-6烷基”，作為具體例子可以舉出芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基及其類似物。
“芳羰基C1-6烷基”是指被“芳羰基”取代的“C1-6烷基”，作為具體例子可以舉出苯羰基甲基、苯羰基乙基、萘羰基甲基及其類似物。
“C1-6烷氧基”可為直鏈狀或支鏈狀，作為其具體例子可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及其類似物。
“羥基C1-6烷基”是指被羥基取代的“C1-6烷基”，作為具體例子可以舉出羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥異戊基、羥己基及其類似物。
“單或二氟代C1-6烷基”是指被1個或2個氟原子取代的“C1-6烷基”，作為具體例子可以舉出氟代甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、二氟甲基、2，2-二氟乙基及其類似物。
“二(C1-6烷基)氨基”是指被2個相同或不同的“C1-6烷基”取代的氨基，作為具體例子可以舉出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基甲基氨基及其類似物。
“C1-6烷基羰基氨基”是指被“C1-6烷基羰基”取代的氨基，作為具體例子可以舉出乙酰氨基、乙基羰基氨基、異丙基羰基氨基及其類似物。
“(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基”是指被“C1-6烷基”和“C1-6烷基羰基”取代的氨基，作為具體例子可以舉出乙酰甲基氨基、乙酰乙基氨基及其類似物。
“芳基C1-6烷基氨基”是指被“芳基C1-6烷基”取代的氨基，作為具體例子可以舉出芐基氨基、苯乙基氨基、苯丙基氨基、萘甲基氨基及其類似物。
“C1-6烷基氧羰基氨基”是指被“C1-6烷基氧羰基”取代的氨基，作為具體例子可以舉出甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基及其類似物。
“含有選自N、O和S中的1～4個雜原子的、5元或6元的單環(huán)或稠合多環(huán)的芳香性雜芳基”是指5元或6元的單環(huán)式不飽和烴基或它們的稠合多環(huán)式不飽和烴基的1～4個碳原子被選自N、O和S的雜原子取代后產(chǎn)生的雜芳基，作為具體例子可以舉出呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、咪唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基及其類似物。優(yōu)選的具體例子可以舉出噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，3-苯并唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、異喹啉基、喹啉基基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、三唑并[4，3-b]噠嗪基；更優(yōu)選2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡嗪基、1，3-苯并唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并異噻唑-3-基、1-異喹啉基、2-喹喔啉基、6-咪唑并[1，2-b]噠嗪基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基；進(jìn)一步優(yōu)選2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-嘧啶基、1，3-苯并唑-2-基、6-咪唑并[1，2-b]噠嗪基、6-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]噠嗪基；最優(yōu)選2-吡嗪基、3-噠嗪基、1，3-苯并唑-2-基、6-咪唑并[1，2-b]噠嗪基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發(fā)明化合物中優(yōu)選的化合物是式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中，R1和R2相同或不同，為氫原子、C1-6烷基或三氟甲基，R3為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，Ra為氫原子，A、Rb和n如上定義。
更優(yōu)選式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中A表示下式(I-A1)所示的基團(tuán)
式中，R41表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者單或二氟代C1-6烷基，或者 呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、咪唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基，其中每個基團(tuán)還可以被鹵原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代； R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基； R3表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基， Ra為氫原子； Rb為氫原子或C1-6烷基； n為1～4的整數(shù)。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中，A表示下式(I-A2)所示的基團(tuán)
式中，R42表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者單或二氟代C1-6烷基，或者 下式(I-A3)所示的基團(tuán)
式中，R43如上定義； R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基； R3表示氫原子、鹵原子或C1-6烷氧基； Ra為氫原子； Rb為氫原子或甲基； n為1～4的整數(shù)。
進(jìn)一步優(yōu)選下式(Ia)所示的式(I)的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，
式中，R1a表示氫原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，這里R1a鍵合于環(huán)狀氨基的3位； R2a表示氫原子或甲基，這里R2a鍵合于環(huán)狀氨基的3位或5位； R3a表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，這里R3a鍵合于二氫吲哚環(huán)上的4位、5位或6位； R4a為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、苯基羰基甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基； Rba為氫原子或甲基； m表示0、1、2或3。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中， A為噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，3-苯并唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、異喹啉基、喹喔啉基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基，其中每個基團(tuán)還可以被鹵原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代； R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基； R3表示氫原子、鹵原子或C1-6烷氧基； Ra為氫原子； Rb為氫原子或甲基， n為1～4的整數(shù)。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中， A為2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-噠嗪基、1，3-苯并唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并異噻唑-3-基、1-異喹啉基、2-喹喔啉基、或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基，其中每個基團(tuán)可以被氟原子、氯原子、甲基、乙基或甲氧基任選取代； R1和R2相同或不同，表示氫原子、甲基或三氟甲基，這里R1鍵合于環(huán)狀氨基的3位，R2鍵合于環(huán)狀氨基的3位或5位； R3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，這里R3鍵合于二氫吲哚環(huán)上的4位、5位或6位； Ra為氫原子； Rb為氫原子或甲基； n為1、2、3或4。
優(yōu)選二氫吲哚環(huán)的2位手性碳的立體構(gòu)型為(S)的式(I)化合物。
優(yōu)選的式(I)的化合物的具體例子可以舉出下述化合物或其可藥用的酸加成鹽。
(S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(實施例17的化合物) (S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚(實施例23的化合物) (S)-2-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚(實施例24的化合物) (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(實施例40的化合物) (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚(實施例41的化合物) (S)-2-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚(實施例57的化合物) (S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(2-吡嗪基)二氫吲哚(實施例60的化合物) (S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基)-1-(2-吡嗪基)二氫吲哚(實施例61的化合物) (S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚(實施例63的化合物) (S)-1-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(實施例129的化合物) (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(1-全氫化氮雜基)羰基]二氫吲哚(實施例118的化合物) (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(1-全氫化吖辛因基)羰基]二氫吲哚(實施例119的化合物) (S)-1-(3-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(實施例79的化合物) (S)-1-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(實施例128的化合物) (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(3-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)二氫吲哚(實施例80的化合物) (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)二氫吲哚(實施例154的化合物) (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-二氫吲哚(實施例143的化合物)。
式(I)的化合物例如可以通過以下方法制造。
制法A Ra為氫原子的式(I)化合物(除了A為被氨基或羥基取代的雜芳基的化合物，R1或R2為羥基C1-6烷基、羥基、氨基或C1-6烷基氧羰基氨基的化合物和R3為羥基或氨基的化合物)可以通過使下式(II)所示的化合物與下式(III)所示的化合物反應(yīng)而制得，
式中，R11和R21相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、三氟甲基，二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基或芳基；R31表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基，Rb1表示氫原子或C1-6烷基，n為0～5的整數(shù)， A1-Z(III) 式中，A1表示上述式(I-A)定義的基團(tuán)(除了R4為羥基C1-6烷基的基團(tuán)。)或者含有選自N、O和S的1個～4個雜原子的5元或6元單環(huán)或稠合多環(huán)芳香性雜芳基(其中該雜芳基還可以被鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基任選取代)，Z表示鹵原子。
式(II)的化合物和式(III)的化合物的反應(yīng)可以在堿的存在下、適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。該反應(yīng)可以在鈀催化劑、膦類和堿的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。作為鈀催化劑的具體例子，例如可以舉出三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、二(二亞芐基丙酮)鈀(0)、醋酸鈀(II)等，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀。作為膦類的具體例子，例如可以舉出三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯等。作為堿的具體例子，例如可以舉出碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋇、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機(jī)酸鹽，叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、氫化鈉、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鉀、二異丙氨基鋰、二異丙氨基鋰鈉、二異丙氨基鋰鉀、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等有機(jī)金屬堿，三乙胺、二異丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等有機(jī)堿。作為優(yōu)選的堿，可以舉出六甲基二硅基氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、三乙胺、二異丙基乙胺。使用無機(jī)堿或有機(jī)金屬堿時，有時還可以加入18-冠-6等冠醚類。作為溶劑，可以舉出甲苯、二甲苯等芳香烴類，四氫呋喃、1，4-二烷、二乙二醇二甲基醚(1，2-二甲氧基乙烷)等醚類，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇等低級醇類，醋酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。這些溶解單獨使用或者作為2種以上的混合溶劑使用。反應(yīng)溫度通常為約-20℃～約150℃，優(yōu)選為約0℃～約100℃。
Rb1為氫原子的式(II)的化合物例如可以通過下述方法制造。

各式中，Boc表示叔丁氧羰基；R6表示氫原子或低級烷基；R11、R21、R31和n如上定義。
(工序1) 在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芜x地加入堿，使式(IV)的化合物和Boc化試劑[例如叔丁氧甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、N-(叔丁氧羰基氧基)酞酰亞胺、1-(叔丁氧羰基)-1，2，4-三唑、2-(叔丁氧羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈等]反應(yīng)，從而制造式(V)的化合物。作為堿可以舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等。作為溶劑可以舉出1，4-二烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、叔丁醇、水等。這些溶劑單獨使用或者作為2種以上的混合溶劑使用。反應(yīng)溫度通常為約-20℃～約100℃，優(yōu)選為約0℃～約40℃。
(工序2) 式(VII)的化合物通過將式(V)的化合物和式(VI)的化合物或其酸加成鹽脫水縮合而得到。該脫水縮合反應(yīng)根據(jù)公知的仲胺類和羧酸類的脫水縮合反應(yīng)進(jìn)行。例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在活化?1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等)的存在下或非存在下，使用N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺氯化氫、1，1’-羰基-雙-1H-咪唑(又名N，N’-羰基二咪唑)、N，N’-羰基二琥珀酰亞胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二苯基磷?；B氮化物、丙烷膦酸酐、苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷·六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧代-三(吡咯烷基)磷·六氟磷酸鹽、1-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基-1，2-二氫異喹啉之類的縮合劑使式(V)的化合物和式(IV)的化合物發(fā)生脫水縮合。作為溶劑，例如可以舉出甲苯、二甲苯之類的芳香烴類，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二烷之類的醚類，二氯甲烷、氯仿之類的鹵代烴類，醋酸乙酯之類的酯類或者二甲基甲酰胺等，這些溶劑單獨使用或者混合2種以上使用。反應(yīng)溫度隨著所用原料化合物的種類等而不同，通常為約-30℃～約100℃，優(yōu)選為約-10℃～約40℃。
(工序3) 式(IIa)的化合物可以在適當(dāng)溶劑中使式(VII)的化合物與酸接觸而產(chǎn)生。作為酸可以舉出三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、草酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。作為溶劑，例如可以舉出氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二烷、甲苯、二甲苯、乙醇、甲醇、醋酸乙酯或水。這些溶解分別單獨使用或者作為2種以上的混合溶劑使用。反應(yīng)溫度通常為約-30℃～約100℃，優(yōu)選為約0℃～約40℃。
式(II)的化合物還可以通過下述方法制造。

各式中，R11、M、R21、R31、Rb1和n如上定義。
上式(XIX)的化合物可以根據(jù)上述式(VII)化合物的制造方法制造。上式(II)的化合物可以通過以下方法制得將甲醇作為溶劑利用鎂將式(XIX)化合物還原的方法；將乙酸、三氟乙酸作為溶解利用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑還原的方法；在適當(dāng)溶劑中在鉑、鈀、雷尼鎳等催化劑的存在下，在常壓或加壓下使氫反應(yīng)的方法。
光學(xué)活性的式(I)化合物可以分別將光學(xué)活性的式(III)化合物、式(IV)化合物和式(VI)化合物作為原料制造。
式(III)的化合物可以是市售的，或者根據(jù)本身公知的方法或類似方法制造。例如，2-烷基-6-氯-2H-噠嗪-3-酮可以通過Chem.Pharm.Bull.，35，350-356(1987)或Heterocycles，29，67-77(1989)記載的方法或者類似方法制造。6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪可以通過Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，22492252(2004)記載的方法制造。
式(IV)的化合物可以是市售的，或者根據(jù)本身公知的方法或類似方法制造。還可以根據(jù)J.Med.Chem.，26，394-403(1983)、Bull.Korean Chem.Soc.，8，434-435(1987)、日本特開平2-191251號公報、WO99/33801記載的方法或者類似方法制造。
式(VI)的化合物可以是市售的，或者根據(jù)本身公知的方法或類似方法制造。例如，光學(xué)活性的3-甲基哌啶可以通過Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，315，203-209(1981)記載的方法或類似方法制造，3，5-順式二甲基哌啶鹽酸鹽可以通過J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1972，1846-1853記載的方法或類似方法制造，被烷基取代的吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺可以通過Tetrahedron Lett.，35，2529-2532(1994)記載的方法或類似方法制造。
式(XVIII)的化合物可以是市售的，或者根據(jù)本身公知的方法或類似方法制造。
制法B 式(I)化合物(除了A為被氨基取代的雜芳基的化合物，R1或R2的至少一個為氨基的化合物和R3為羥基或氨基的化合物)可以通過使下式(VIII)所示的化合物與下式(IX)所示的化合物或其酸加成鹽發(fā)生脫水縮合反應(yīng)而制得。

式中，A2表示式(I-A)所示的基團(tuán)或者含有選自N、O和S的1個～4個雜原子的5元或6元單環(huán)或稠合多環(huán)芳香性雜芳基(其中該雜芳基還可以被鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基任選取代)，R32表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或芳基，Ra2和Rb2相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基。

式中，R12和R22相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、三氟甲基，羥基C1-6烷基、羥基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基，n為0～5的整數(shù)。
式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物的反應(yīng)可以與制法A的第2工序同樣地進(jìn)行制造。
式(IX)的化合物與上述式(VI)的化合物同樣，可以是市售的，或者根據(jù)本身公知的方法或類似方法制造的。
Ra2為氫原子的式(VIII)的化合物可以通過使通過制法A制造的下式(X)所示的化合物利用常規(guī)方法水解而制得。

式中，A2、R11、R21、R31、Rb2和n如上定義。
在式(VIII)中，A2為上式(I-A2)所示的化合物例如可以通過下述方法(路線A和路線B)制造。

式中，R32、R4和Rb2如上定義。
(工序A) 式(XII)的化合物可以根據(jù)上述制法A，使式(XI)的化合物與3，6-二氯噠嗪反應(yīng)而制造。反應(yīng)溫度通常為約-20℃～約100℃，優(yōu)選為約0℃～約60℃。
(路線A/工序B) 式(VIIIa)的化合物可以如下制造在適當(dāng)?shù)膲A水溶液中使通過式(XII)化合物或式(XIII)化合物與堿化試劑反應(yīng)而獲得的季鹽反應(yīng)后，利用適當(dāng)?shù)乃嵴{(diào)整至酸性而制造。作為堿化劑的具體例子，例如可以舉出碘甲烷、碘乙烷等鹵代烴，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丙酯等硫酸二烷基酯，三氟甲磺酸甲酯、三甲基四氟硼酸鹽、三甲基氧化锍碘、碳酸二甲酯等。作為溶劑可以舉出甲苯、二甲苯等芳香烴類，四氫呋喃、1，4-二烷、二乙二醇二甲基醚等醚類，甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇等低級醇類，乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。這些溶劑單獨使用或者作為2種以上的混合溶劑使用。反應(yīng)溫度通常為約-20℃～約100℃，優(yōu)選為約0℃～約70℃。作為堿水溶液，可以舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、碳酸氫鉀水溶液、氨水等。作為酸，可以舉出鹽酸、硫酸、檸檬酸、三氟乙酸、醋酸等。
(路線B) 通過利用常規(guī)方法將進(jìn)行式(XIII)化合物的噠嗪環(huán)的水解和烷基化反應(yīng)而制造的式(XV)化合物水解，可以制造式(VIIIa)的化合物。
式(XI)化合物可以是市售的，或者根據(jù)本身公知的方法或類似方法制造。
Ra2為C1-6烷基的式(VIII)的化合物可以將根據(jù)上述1-取代二氫吲哚-2-羧酸類的制造方法制造的式(XVI)化合物為原料，通過常規(guī)方法按照下述路線制造。

式中，Ra3表示C1-6烷基，A3表示式(I-A)所示的基團(tuán)或者含有選自N、O和S的1個～4個雜原子的5元或6元單環(huán)或稠合多環(huán)芳香性雜芳基(其中該雜芳基還可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基取代)，R33表示氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶或芳基，Rb2表示氫原子或C1-6烷基，Z表示鹵原子。
式(I)化合物的A為上式(I-A2)所示的化合物可以通過將式(I)的A為6-氯噠嗪-3-基的化合物作為起始原料，通過與上述(路線A/路線B)所記載的方法相同的方法制造。
在式(I)化合物的A的取代基上有氨基的化合物，可以通過利用通常進(jìn)行的還原方法將其相應(yīng)位置具有硝基的(式I)化合物還原而制造。該還原反應(yīng)通過在催化劑的存在下、常壓或加壓下使具有硝基的式(I)的化合物和氫反應(yīng)而進(jìn)行。作為催化劑，例如可以舉出鉑、鈀、雷尼鎳等。作為溶劑例如可以舉出乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為約0℃～約60℃。
當(dāng)式(I)的化合物及其中間體的苯環(huán)或雜芳基被鹵原子取代時，該鹵原子可以通過通常的還原方法轉(zhuǎn)變?yōu)闅湓?。該還原反應(yīng)可與上述硝基的還原同樣地進(jìn)行，但優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。作為堿，例如可以舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等。
式(I)中R3為鹵原子的化合物，可以通過在適當(dāng)溶劑中使式(I)中R3為氫原子的化合物與鹵化劑(溴、N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺等)反應(yīng)來制造。
式(I)的化合物中R1和R2的至少一個為氨基的化合物可以通過利用與制法A的工序3相同的方法使相應(yīng)位置為叔丁氧羰基氨基的化合物反應(yīng)而制造。
式(I)化合物的A的取代基上具有羥基的化合物或者式(I)中R3為羥基的化合物，可以通過利用三溴化硼或溴化氫處理相應(yīng)位置為甲氧基的化合物而制造。
式(I)中R3為芳基或烯基的化合物可以通過在四(三苯基膦)鈀等催化劑，碳酸銫、碳酸鈉等堿存在下，在甲苯、二甲氧基乙烷、水等溶劑或它們的混合溶劑中，約20℃～約120℃下使R3為溴基的化合物與相應(yīng)的芳基硼酸、烯基硼酸或它們的酯反應(yīng)，從而制造。
式(I)中R3為二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或芳基C1-6烷基氨基的化合物，可以通過與制法A同樣地使R3為溴基的化合物與各種胺化合物反應(yīng)而制造。
通過上述各制法生成的式(I)化合物可以通過色譜法、重結(jié)晶、再沉淀等常規(guī)方法分離/精制。式(I)的化合物根據(jù)結(jié)構(gòu)式中存在的官能團(tuán)的種類、原料化合物的選擇、反應(yīng)處理條件以游離堿基或酸加成鹽的形式獲得，還可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。具有形成酸加成鹽的充分堿度的式(I)化合物可以根據(jù)常規(guī)方法通過與各種酸的處理而成為酸加成鹽。當(dāng)式(I)的化合物為外消旋體時，可以通過利用使用了光學(xué)活性柱的色譜法的光學(xué)拆分方法、利用酸或堿的合成手性拆分劑的光學(xué)拆分方法、優(yōu)先結(jié)晶法、非對映體法等常規(guī)方法分離/精制成各個光學(xué)活性體。另外，中間體的式(II)化合物和式(VIIIb)化合物也可以同樣地進(jìn)行光學(xué)拆分，將這些化合物作為原料，通過上述方法可以制造光學(xué)活性的式(I)化合物。
以下，說明本發(fā)明代表化合物的藥理試驗結(jié)果和藥理作用，但本發(fā)明并不局限于這些試驗例。
試驗例1中樞型和線粒體型苯并二氮受體結(jié)合試驗 中樞型苯并二氮受體(CBR)結(jié)合試驗和受體膜標(biāo)準(zhǔn)品的制備在Braestrup，C.等方法“參照Br.J.Psychiatry，133，249-260(1978)”上加以若干變更后進(jìn)行，線粒體型苯并二氮受體(MBR)結(jié)合試驗和受體膜標(biāo)準(zhǔn)品的制備在Schoemaker，H.的方法“參照J(rèn).Pharmacol.ExpTher.，225，61-69(1983)”上加以若干變更后進(jìn)行. CBR和MBR膜標(biāo)準(zhǔn)品可以從Wister雄性大鼠的前腦(CBR)和腎臟(MBR)分別通過下述操作制備。在大鼠前腦中加入組織濕重量的20倍容量的冰冷卻0.32M蔗糖液進(jìn)行均化后，在900×g下離心10分鐘。在11,500×g下離心上清液20分鐘，所得殘渣加入結(jié)合試驗用緩沖液I(50mM Tri-HCl緩沖液、pH 7.5)均化后，在30,000×g下離心10分鐘。通過同樣的操作洗滌所得殘渣3次后，將在緩沖液I中混懸(1g組織濕重量/10ml)的產(chǎn)物作為CBR膜標(biāo)準(zhǔn)品用于結(jié)合試驗中。需要說明的是，CBR膜標(biāo)準(zhǔn)品在使用前保存在-80℃下，在試驗實施日溶解并混懸后使用。另一方面，在大鼠腎臟中加入組織濕重量的20倍容量的冰冷卻結(jié)合試驗用緩沖液II(含有100mM氯化鈉的50mM磷酸鈉-磷酸鉀緩沖液、pH 7.4)均化后，利用折疊了4折的紗布過濾，將濾液在40,000×g下離心20分鐘。將所得殘渣加入混懸在緩沖液II中(1g組織濕重量/50ml)，作為MBR膜標(biāo)準(zhǔn)品用于結(jié)合試驗中。
作為標(biāo)記配體和非標(biāo)記配體，在CBR結(jié)合試驗中使用[3H]氟硝西泮[最終濃度(1nM)]和地西泮(最終濃度20μM)，在MBR結(jié)合試驗中使用[3H]4’-氯地西泮(Ro5-4864、化學(xué)名7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-二氮雜-2-酮)(最終濃度0.5nM)和地西泮(最終濃度50μM)。孵育條件為CBR結(jié)合試驗中為0℃下30分鐘，MBR結(jié)合試驗中為0℃下150分鐘。
受體結(jié)合試驗按以下操作順序進(jìn)行。在96孔板中加入濃度已知的供試化合物、氚標(biāo)記的配體、受體膜標(biāo)準(zhǔn)品和結(jié)合試驗用緩沖液I或II，制成總量0.2ml的反應(yīng)液，添加受體膜標(biāo)準(zhǔn)品開始反應(yīng)。孵育后，使用細(xì)胞收集器(PerkinElmer公司生產(chǎn)、美國)將結(jié)合在受體上的標(biāo)記配體抽濾至濾板(UNI FILTER 96GF/B、PerkinElmer公司生產(chǎn)、美國)上以終止反應(yīng)。然后，立即用0.3ml冰冷卻的緩沖液[50mM Tri-HCl緩沖液、(pH 7.7)]洗滌6次。在干燥的濾板的各孔中加入30μl液體閃爍體(MICROSCINTI 20、PerkinElmer公司生產(chǎn)、美國)中后，利用TopCount計數(shù)儀測定放射活性。特異性結(jié)合量通過從總結(jié)合量中減去同時測定的非標(biāo)記配體存在下的非特異性結(jié)合量而求得。需要說明的是，供試化合物抑制標(biāo)記配體的特異性結(jié)合量50％的濃度(IC50值)通過非線性最小2乘法求得。MBR結(jié)合試驗的結(jié)果示于表1中。需要說明的是，表1所示的供試化合物相對于CBR的IC50值均在1000nM以上。
表1 表1所示的本發(fā)明化合物有力地結(jié)合在MBR上。由于這些化合物對CBR的IC50值均在1000nM以上，因此說明本發(fā)明的化合物選擇性且有力地結(jié)合在MBR上。
試驗例2社會性互動(social interaction)試驗(抗焦慮作用的研究) 本試驗是將放入在試驗裝置中的2只動物(小鼠或大鼠等)之間發(fā)生的社會性互動的時間作為焦慮指標(biāo)的行為藥理學(xué)試驗方法(參照File，S.E.的文獻(xiàn) “J.Neurosci.Methods，2，219-238(1980)”)。已知，在所謂的明亮新奇試驗裝置的對于小鼠和大鼠為不愉快環(huán)境條件下，社會性互動會被抑制，苯并二氮類藥劑等抗焦慮藥對該被抑制的社會性互動具有恢復(fù)作用。
在毛玻璃上倒置的玻璃制燒杯上照明，使得照度達(dá)到約1200勒克司，將其作為試驗裝置。對在不同籠子中飼養(yǎng)的2只ddY系雄性小鼠(體重22～32g)口服給藥供試化合物，放回到各自的飼養(yǎng)籠子中?？诜o藥1小時后，將該2只小鼠作為1組移至試驗裝置中，之后測定15分鐘在2只小鼠間發(fā)生社會性互動的時間。社會性互動定義為對另一只小鼠的理毛行為、聞氣味、在性器官周圍徘徊，爬到其身上或在其身下的動作。每組使用4～5對(8～10只)小鼠。
供試化合物的抗焦慮作用效力利用在與溶劑對照組的比較中可見統(tǒng)計學(xué)上有意義的社會性互動時間的增加(杜納法、顯著性水平5％)的最小有效用量表示。結(jié)果示于表2中。
表2 本申請發(fā)明的化合物在本試驗中以1mg/kg以下的給藥量即可顯著增加社會性互動時間，具有抗焦慮作用。
試驗例3強(qiáng)制游泳試驗(抗抑郁作用的研究) 被強(qiáng)制在不能逃避的水槽中游泳的動物(小鼠或大鼠)在劇烈游泳后，呈現(xiàn)出一種認(rèn)為是反映絕望狀態(tài)的不動狀態(tài)。由于多數(shù)抗抑郁藥可以縮短由于強(qiáng)制游泳引起的不動狀態(tài)，因此作為絕望模型的強(qiáng)制游泳試驗常用于抗抑郁作用評價中。供試化合物的抗抑郁作用通過根據(jù)Porsolt R.D等方法“參照Eyr.J.Pharmacol.，47，379-391(1978)”的強(qiáng)制游泳試驗進(jìn)行評價。
每組使用5只經(jīng)過訓(xùn)練課后選擇的體重110～150g的Std-Wistar系雄性大鼠。動物的選擇標(biāo)準(zhǔn)是選擇在23～25℃的水槽內(nèi){透明丙烯制量筒(內(nèi)徑24.5cm、高33cm、水深15cm)}進(jìn)行4次每日1次、每次10分鐘的放入訓(xùn)練課，使用在第4次課中入水后6分鐘內(nèi)的不動時間超過180秒鐘的動物。第5天再次進(jìn)行10分鐘訓(xùn)練課，第7天進(jìn)行試驗。
供試化合物(實施例40的化合物)在試驗的24小時前、4小時前和1小時前口服給藥3次。最終口服給藥1小時后將大鼠放入在水槽中測定在6分鐘的試驗中可見的不動時間。供試化合物給藥組的不動時間縮短作用通過與溶劑對照組進(jìn)行杜納法的多重比較檢驗進(jìn)行判定。
實施例40的化合物在1mg/kg的給藥量下有28％的顯著的(p＜0.01)不動時間的縮短作用。
由上述藥理試驗結(jié)果可知，本發(fā)明的化合物在體外試驗中對于MBR顯示了選擇且顯著的親和性，同時在動物試驗中顯示了優(yōu)異了抗焦慮作用和抗抑郁作用，因此作為與焦慮障礙(驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、外傷后應(yīng)激障礙等)、抑郁癥/情感障礙、癲癇、癡呆性障礙(阿爾茨海默病、血管性癡呆等)、焦慮/抑郁癥狀、睡眠障礙、神經(jīng)疾病(亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、末梢神經(jīng)疾病等)、與應(yīng)激有關(guān)的消化器官疾病(胃和十二指腸潰瘍、腸易激綜合征等)、炎癥性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、癌癥等的治療藥和預(yù)防藥有效。
作為本發(fā)明化合物的給藥途徑，可以是口服給藥、直腸內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥等非口服給藥的任一種。給藥量隨著給藥方法、患者的癥狀、患者的年齡、處置形式(預(yù)防或治療)等不同，通常為0.01～50mg/kg/天、優(yōu)選0.03～10mg/kg/天、更優(yōu)選0.1～4mg/kg/天。
本發(fā)明的化合物通常以與制劑用載體混合所制備的藥物組合物的形式給藥。作為藥物組合物的載體，可以使用在制劑領(lǐng)域中通常使用的且不與本發(fā)明的化合物反應(yīng)的物質(zhì)。具體地說，例如可以舉出乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、環(huán)糊精、山梨糖醇、淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、白糖、硅酸鎂鋁、合成硅酸鋁、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸鈉、輕質(zhì)硅酸酐、硬脂酸鎂、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化鈦、山梨糖醇酐脂肪酸酯、硫酸月桂酯鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油明膠、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蠟、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO)、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸-氫化鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、谷氨酸、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、白色凡士林、液體石臘和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(plastibase)、白色蜂蠟、聚乙二醇等。
作為劑型，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、混懸劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、貼劑等。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備。需要說明的是，在液體制劑中，還可以是使用時溶解或混懸在水或其他適當(dāng)溶劑中的形式。片劑、顆粒劑可以通過公知的方法包衣。注射劑的情況，是將本發(fā)明的化合物溶解在水中制備而成，但可以根據(jù)需要使用等張劑或助溶劑使其溶解，或者還可以添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或保存劑。
這些制劑可以以0.01％以上、優(yōu)選0.1～70％的比例含有本發(fā)明的化合物。這些制劑還可以含有治療上有效的其他成分。
適當(dāng)?shù)赜猛凰貥?biāo)記的本發(fā)明化合物(即式(I)所示的化合物)的藥劑作為用于選擇性標(biāo)記MBR的組織病理學(xué)標(biāo)記化劑、造影劑和/或生物標(biāo)記(以下簡稱為“標(biāo)記”)有用。本發(fā)明的藥劑作為標(biāo)記體外或體內(nèi)的MBR的標(biāo)記有用。
也就是說，適當(dāng)?shù)赜猛凰貥?biāo)記的本發(fā)明化合物在體外或體內(nèi)的研究中作為用于圖像化MBR的配體有用?？梢該饺朐诒景l(fā)明藥劑中的適當(dāng)放射性核素有3H、11C、13N、15O、18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br、99mTc和211At。摻入在式(I)所示化合物中的放射性核素的選擇依賴于個別分析或藥學(xué)用途。因此，在MBR的體外標(biāo)記化和化合物的競爭試驗中，優(yōu)選摻入3H、125I或77Br。作為診斷制劑和研究用造影劑(PET或SPECT)，優(yōu)選摻入有選自11C、18F、123I或76Br的放射性核素的化合物。
本發(fā)明的藥劑對于決定作用于MBR的藥劑的受體占據(jù)率或者診斷由于MBR的平衡異?；蚬δ懿蝗鶎?dǎo)致的疾病、甚至觀察這種疾病的藥物療法的效果有用。
通過上述說明，本發(fā)明提供以作為神經(jīng)圖像的標(biāo)記使用為目的的藥劑。
從另一個側(cè)面出發(fā)，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的藥劑、用于對體外或體內(nèi)的含有MBR的腦和末梢神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)記化的組合物。
從另一個側(cè)面出發(fā)，本發(fā)明提供包括使腦組織和本發(fā)明的藥劑相接觸的，用于對體外或體內(nèi)的含有MBR的腦和末梢神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)記化的方法。
本發(fā)明的方法還可以包括以測定本發(fā)明的藥劑是否將靶結(jié)構(gòu)標(biāo)記化為目的的方法。該方法通過使用正電子發(fā)射斷層攝顯像(PET)或單光子發(fā)射電子計算機(jī)斷層顯像(SPECT)觀察靶結(jié)構(gòu)的行為或者通過能夠檢測放射線的任何裝置進(jìn)行實施。

具體實施例方式 以下舉出參考例和實施例，進(jìn)一步具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例?；衔锏蔫b定通過元素分析值、質(zhì)譜、IR光譜、NMR光譜等進(jìn)行。光學(xué)活性的化合物的光學(xué)純度利用HPLC法測定。
本說明書的參考例和實施例為了在表中記載的簡便，有時還使用以下符號。
EtOH乙醇、AcOEt乙酸乙酯、i-PrOH異丙醇、Et2O二乙醚、(i-Pr)2O二異丙醚、Boc叔丁氧羰基、Ac乙?；?、Ph苯基。
參考例1 1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 在80g二氫吲哚-2-羧酸中加入400ml 1，4-二烷、980ml的0.5mol/l氫氧化鈉水溶液，接著在0℃下緩慢滴加118g二碳酸二叔丁酯和150ml的1，4-二烷的混合物。在室溫下攪拌14小時后，加入300ml己烷。利用10％檸檬酸水溶液使水層為酸性后，利用乙酸乙酯提取，利用飽和食鹽水洗滌提取物。利用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得86g目標(biāo)物。熔點為127-128℃ 參考例2 (R)-1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 使用(R)-二氫吲哚-2-羧酸作為原料，與參考例1同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點為126-129℃。
參考例3 (S)-1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 使用(S)-二氫吲哚-2-羧酸作為原料，與參考例1同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點為131-133℃。
參考例4 2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯的制造 將85g 1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酸、48.3g順式-3，5-二甲基哌啶鹽酸鹽溶解在600ml四氫呋喃中，加入47.5g 1-羥基苯并三唑。冷卻至0℃后，緩慢滴加54.6g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，在室溫下攪拌15小時。蒸餾除去四氫呋喃后，將殘渣溶解在乙酸乙酯中，用10％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌溶液。利用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，在殘留物中加入二異丙醚后攪拌，干燥濾取的結(jié)晶，獲得112g目標(biāo)物。熔點為148-149℃。
參考例5-11 使用1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酸和各種環(huán)狀胺類，與參考例4同樣地反應(yīng)和處理，制造以下化合物。
(參考例5) 2-[(1-哌啶基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點131-133℃) (參考例6) (R)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點133-134℃) (參考例7) (S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點134-135℃) (參考例8) (S)-2-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯 (參考例9) 2-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點133-135℃) (參考例10) (S)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點127-130℃) (參考例11) (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點116-119℃) (參考例12) 2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 將110g的2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯溶解在200ml二氯甲烷中，加入200ml三氟乙酸，在室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯，利用氫氧化鈉水溶液中和。利用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物從異丙醚中重結(jié)晶，獲得75g目標(biāo)物。熔點為131-133℃。
參考例13-19 與參考例12同樣地反應(yīng)和處理參考例5-11的化合物，根據(jù)需要進(jìn)行硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，制造以下化合物。
(參考例13) 2-[(1-哌啶基)羰基]二氫吲哚(熔點121-123℃) (參考例14) (R)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚(熔點93-95℃) (參考例15) (S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚(熔點100-102℃) (參考例16) (S)-2-[(反式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚 (參考例17) 2-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚(熔點111-113℃) (參考例18) (S)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚(熔點92-94℃) (參考例19) (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(熔點119-121℃) 參考例20 1-(2-嘧啶基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 在15g的2-[(1-哌啶基)羰基]-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚中加入100ml2mol/l鹽酸，加熱回流3小時。冷卻至0℃后，加入氫氧化鈉水溶液，變?yōu)閴A性后，用二乙醚洗滌。在水層中加入濃鹽酸，濾取析出的結(jié)晶，水洗、加熱干燥，獲得9.0g目標(biāo)物。熔點為249-250℃。
參考例21 1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基二氫吲哚-2-羧酸的制造 將4-甲氧基二氫吲哚-2-羧酸甲酯作為原料，與參考例1同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點為148-150℃。
參考例22 1-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基二氫吲哚-2-羧酸的制造 將6-甲氧基二氫吲哚-2-羧酸甲酯作為原料，與參考例1同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點為154-156℃。
參考例23-26 使用參考例2、參考例21或參考例22的化合物和各種環(huán)狀胺類，與參考例4同樣地反應(yīng)和處理，獲得以下化合物。
(參考例23) (R)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點132-136℃) (參考例24) (R)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點118-121℃) (參考例25) 4-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點156-158℃) (參考例26) 6-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔點146-148℃) 參考例27-30 與參考例12同樣地反應(yīng)和處理參考例23-26的化合物，根據(jù)需要進(jìn)行硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，制造以下化合物。
(參考例27) (R)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(熔點94-95℃) (參考例28) (R)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚(熔點120-122℃) (參考例29) 4-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚 (參考例30) 6-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(熔點92-94℃) 參考例31 5-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚的制造 將50g的5-甲氧基吲哚-2-羧酸、31.1g(S)-3-甲基哌啶溶解在500ml二甲基甲酰胺中，冷卻到0℃后，緩慢加入65.3g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)混合物中加入500ml水，濾取析出的結(jié)晶、干燥，獲得60g目標(biāo)物。熔點為189-192。
參考例32-33 將5-氟吲哚-2-羧酸或5-溴-3-甲基吲哚-2-羧酸作為原料，與參考例31同樣地反應(yīng)和處理，獲得以下化合物。
(參考例32) 5-氟-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚(熔點162-164℃) (參考例33) 5-溴-3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚(熔點190-192℃) (參考例34) 3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚的制造 將12.7g的5-溴-3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚混懸在200ml乙醇中，在0℃下加入19.4ml的1mol/l氫氧化鈉水溶液、1.0g的10％鈀炭，在氫氣流、室溫下攪拌4小時。對反應(yīng)進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓濃縮濾液，在殘留物中加入乙酸乙酯。利用水、飽和食鹽水洗滌溶液，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物從乙醇中重結(jié)晶，獲得7.8g目標(biāo)物。熔點為198-200℃。
參考例35 5-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 將20g的5-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚混懸在400ml甲醇中，在0℃下加入12.5g鎂，在氮氣氛、室溫下攪拌4小時。在0℃下將反應(yīng)混合物加入到400ml 1mol/l鹽酸中，蒸餾除去甲醇后，加入水，利用氫氧化鈉水溶液中和。利用乙酸乙酯提取混合物候，利用水、飽和食鹽水洗滌提取物，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物附于硅膠色譜柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1進(jìn)行洗脫、精制，得到11g油狀的目標(biāo)物。
參考例36-37 將5-氟-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚或3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚作為原料，與參考例35同樣地反應(yīng)和處理，制造以下化合物。
(參考例36) 5-氟-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(熔點104-107℃) (參考例37) 3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚(熔點115-117℃) 參考例38 (S)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 將14.1g叔丁醇鈉混懸在100ml四氫呋喃中，在氮氣氛、室溫下加入10g(S)-二氫吲哚-2-羧酸和50ml四氫呋喃的混懸液，接著滴加9.6g3，6-二氯噠嗪的THF(40ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，在冰冷卻下加入500ml水，接著加入1mol/l鹽酸成為酸性(pH3-4)，濾取析出的結(jié)晶、洗滌、干燥，獲得13.7g目標(biāo)物。熔點211-212℃。
參考例39 (R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 將(R)-二氫吲哚-2-羧酸作為原料，與參考例38同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點213-214℃。
參考例40 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 將11g(S)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸混懸在200ml 1，4-二烷中，在冰冷卻下滴加25.2g硫酸二甲酯。在室溫下攪拌6小時后，在50℃下攪拌2小時。返回至室溫，濾取析出物，用二乙醚洗滌，得到黃色固體。將該黃色固體溶解在120ml水中，在冰冷卻下加入120ml的1mol/l氫氧化鈉水溶液。返回至室溫，攪拌2小時，在冰冷卻下滴加鹽酸成為酸性(pH1-2)，濾取析出的結(jié)晶、洗滌、干燥，獲得9.9g目標(biāo)物。熔點245-247℃。
參考例41 (R)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 將(R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸作為原料，與參考例40同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點240-243℃。
參考例42 (S)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯的制造 將60g(S)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸溶解在600ml二甲基甲酰胺中，加入58.3ml二甲基甲酰胺二甲基縮醛，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物注入到2.4L冰水中，之后濾取析出的沉淀。將所得沉淀水洗干燥后，獲得47.9g目標(biāo)物。熔點133-134℃。
參考例43 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 將20g參考例42的化合物和60.8g三甲基碘化亞砜加入在100ml N-甲基吡咯烷酮中，在96℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，滴加到500ml冰冷卻的1mol/l氫氧化鈉水溶液中，在室溫下攪拌10分鐘。再次冰冷卻，加入2mol/l鹽酸達(dá)到酸性(pH4)，濾取析出的結(jié)晶。利用水、乙酸乙酯洗滌后進(jìn)行干燥，獲得15.3g目標(biāo)物。
參考例44 (S)-1-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯的制造 將42g(S)-1-(6-氯噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯溶解在400ml乙酸中，加熱回流15小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物注入到1.6L冰水中，濾取析出的沉淀。將所得沉淀水洗、干燥，獲得34.5g目標(biāo)物。熔點220℃(分解)。
參考例45 (S)-1-(1-芐基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯的制造 將0.44g(S)-1-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.33g溴化芐和0.67g碳酸鉀，在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物注入到50mL冰水中，濾取析出的沉淀。將所得沉淀水洗、干燥，獲得0.59g目標(biāo)物。熔點163-165℃。
參考例46-50 使用(S)-1-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯和各種鹵化化合物，與參考例45同樣地反應(yīng)和處理，制造以下化合物。
(參考例46) (S)-1-(1-環(huán)戊基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯 (參考例47) (S)-1-(1-環(huán)丁基甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯 (參考例48) (S)-1-[6-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯 (參考例49) (S)-1-[1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯(熔點168-170℃) (參考例50) (S)-1-[1-(2，2-二氟乙基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯 參考例51 (S)-1-(1-芐基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的制造 將0.59g(S)-1-(1-芐基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯溶解在8ml四氫呋喃中，加入4ml水、0.1g氫氧化鋰1水合物，在室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，調(diào)整至pH1后，對析出的沉淀進(jìn)行水洗、干燥，獲得0.32g目標(biāo)物。熔點245℃(分解)。
參考例52-56 使用參考例46-50的化合物，與參考例51同樣地反應(yīng)和處理，制造以下化合物。
(參考例52) (S)-1-(1-環(huán)戊基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸 (參考例53) (S)-1-(1-環(huán)丁基甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸(熔點243℃(分解)) (參考例54) (S)-1-[6-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]二氫吲哚-2-羧酸(熔點243℃(分解)) (參考例55) (S)-1-[1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基]二氫吲哚-2-羧酸(熔點179℃(分解)) (參考例56) (S)-1-[1-(2，2-二氟乙基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基]二氫吲哚-2-羧酸(熔點207℃(分解)) (參考例57) 1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-甲基二氫吲哚-2-羧酸甲酯的制造 在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氨烷0.73ml的四氫呋喃30ml溶液中，在氮氣氛下、-78℃下加入2.18ml 1.6mol/l正丁基鋰的己烷溶液，在室溫下攪拌30分鐘。接著，在-78℃下滴加0.5g(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸甲酯的15ml四氫呋喃溶液，在該溫度下攪拌1小時。接著，在-78℃下加入0.22ml碘甲烷，在該溫度下攪拌1小時后，加溫至0℃，進(jìn)而攪拌1小時。在0℃下滴加13ml 2mol/l鹽酸，利用乙酸乙酯提取混合物，利用飽和食鹽水洗滌提取物后，利用硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液。將殘渣附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1進(jìn)行洗脫、精制，得到0.50g無定形目標(biāo)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48(1H，d，J＝10.0Hz)，7.2-7.1(2H，m)，6.95(1H，d，J＝10.0Hz)，6.9-6.8(2H，m)，3.87(3H，s)，3.84(3H，s)，3.43(1H，d，J＝16.0Hz)，3.13(1H，d，J＝16.0Hz)，1.74(3H，s) (參考例58) 1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-甲基二氫吲哚-2-羧酸的制造 在0.50g參考例57化合物的30ml四氫呋喃溶液中加入5ml水和0.21g氫氧化鋰一水合物，加熱回流30分鐘。在0℃下滴加2.5ml 2mol/l鹽酸，減壓濃縮，將殘渣附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝10∶1進(jìn)行洗脫、精制，得到0.34g無定形目標(biāo)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，J＝10.0Hz)，7.2-7.0(3H，m)，7.0-6.8(2H，m)，3.67(3H，s)，3.58(1H，d，J＝16.0Hz)，3.14(1H，d，J＝16.0Hz)，1.74(3H，s) 實施例1 2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]1-(2-嘧啶基)二氫吲哚的制造 在氮氣流下，將1.0g 2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚、0.44g 2-氯嘧啶、0.18g三(二亞芐基丙酮)二鈀、0.48g叔丁醇鈉、31mg三叔丁基磷溶解在無水甲苯中，在室溫下攪拌2小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣附于硅膠色譜柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1進(jìn)行洗脫、精制，從異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.40g目標(biāo)物。熔點194-196℃。
實施例2 (S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]1-(1，3-噻唑-2-基)二氫吲哚的制造 在氮氣流下，將1.0g(S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚、0.63g 2-溴噻唑溶解在10ml甲苯中，在0℃下加入0.48g叔丁醇鈉。在室溫下攪拌2小時后，加入乙酸乙酯，利用水、飽和食鹽水洗滌混合物。利用無水硫酸鈉對混合物進(jìn)行干燥并過濾。將濾液減壓濃縮。將殘渣附于硅膠色譜柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1進(jìn)行洗脫、精制，從異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.28g目標(biāo)物。熔點172-174℃。
實施例3 (S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]1-(3-硝基吡啶-2-基)二氫吲哚的制造 將0.7g(S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚、0.43g2-氯-3-硝基吡啶、0.27g三乙胺溶解在10ml甲苯中，加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，將殘渣附于硅膠色譜柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1進(jìn)行洗脫、精制，獲得0.7g非晶質(zhì)的目標(biāo)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45-8.33(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，6.97-6.90(2H，m)，6.51(1H，d，J＝8.0Hz)，5.70-5.67(1H，m)，4.50(1H，d，J＝12.9Hz)，3.91(1H，d，J＝13.2Hz)，3.61-3.52(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝15.2，5.7Hz)2.75-2.61(1H，m)，2.10-1.45(4H，m)，1.14-0.83(7H，m) 實施例4-42 使用參考例12-19的化合物和各種鹵化雜芳香族化合物，與實施例1(制法I)、實施例2(制法II)或?qū)嵤├?(制法III)同樣地反應(yīng)和處理，獲得表3、表4和表5所示的實施例4-42的化合物。實施例24和實施例42的化合物的光學(xué)純度均＞99.5％ee。
表3
表4
表4(續(xù)) 表4(續(xù)) *使用六甲基二硅基氨基鈉代替叔丁醇鈉。
**實施例291H NMR(CDCl3)δ9.03(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.9Hz)，7.5-6.8(5H，m)，5.38-5.31(1H，m)，4.43-4.40(1H，m)，3.8-3.5(2H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.1-1.5(4H，m)，0.97-0.77(7H，m). 實施例331H NMR(CDCl3)δ8.49(1H，dd，J＝16.3，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝4.6Hz)，7.58-7.54(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)，7.16-7.11(3H，m)，6.84-6.79(1H，m)，5.10-5.05(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.9Hz)，3.85-3.80(1H，m)，3.66-3.57(1H，m)，3.13-3.06(1H，m)，2.57(1H，t，J＝12.6Hz)，2.04(1H，q，J＝12.0Hz)，1.84-1.41(3H，m)，0.91-0.73(7H，m). 實施例551H NMR(CDCl3)δ7.82-7.79(1H，m)，7.11-6.96(4H，m)，6.72(1H，t，J＝7.3Hz)，6.23(1H，t，J＝7.6Hz)，5.73-5.30(1H，m)，4.6-4.3(3H，m)，3.95-3.80(1H，m)，3.59-3.42(1H，m)，3.25-3.15(1H，m)，2.57-2.49(1H，m)，2.1-1.4(5H，m)，0.95-0.73(7H，m). 實施例561H NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.2Hz)，7.13-6.96(3H，m)，6.76(1H，t，J＝7.2Hz)，6.28(1H，dd，J＝7.7，13.5Hz)，5.14-5.09(1H，m)，4.6-4.2(3H，m)，3.8-3.5(2H，m)3.25-3.15(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，2.1-1.4(5H，m)，0.96-0.72(7H，m). 實施例761H NMR(CDCl3)δ7.42-7.39(1H，m)，7.3-7.1(2H，m)，6.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.9-6.8(1H，m)，5.4-5.2(1H，m)，5.1-5.0(1H，m)，4.6-4.2(1H，m)，4.0-3.7(1H，m)，3.2-2.1(3H，m)，2.0-0.7(16H，m). 表5
實施例43 1-(2-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基羰基)二氫吲哚的制造 將0.30g 1-(2-嘧啶基)二氫吲哚-2-羧酸、0.088g吡咯烷溶解在5ml四氫呋喃中，加入0.18g 1-羥基苯并三唑。冷卻至0℃后，緩慢滴加0.21g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，在室溫下攪拌15分鐘。蒸餾除去四氫呋喃，將殘渣溶解在乙酸乙酯中，利用10％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌溶液。利用無水硫酸鈉干燥并過濾溶液。將濾液減壓濃縮，將殘渣附于硅膠色譜柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.21g目標(biāo)物。熔點220-223℃。
實施例44-54 使用1-(2-嘧啶基)二氫吲哚-2-羧酸和各種環(huán)狀胺類，與實施例43同樣地反應(yīng)和處理，獲得表6所示實施例44-54的化合物。
表6
實施例55 (S)-1-(3-氨基嘧啶-2-基)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 將0.6g(S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3-硝基嘧啶-2-基)二氫吲哚溶解在10ml乙醇中，在0℃下加入60mg 10％鈀碳，在氫氣流下、室溫下攪拌2小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾后，將濾液減壓濃縮，將殘渣附于硅膠色譜柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1進(jìn)行洗脫、精制，獲得0.38g非晶質(zhì)的目標(biāo)物。
實施例56 (S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-2-[(順式-3，5-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 使用(S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3-硝基吡啶-4-基)二氫吲哚，與實施例55同樣地反應(yīng)和處理，獲得非晶質(zhì)的目標(biāo)物。
實施例57 (S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚的制造 將3.6g(S)-1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚混懸在50ml乙醇中，在0℃下加入19.4ml 0.5mol/l氫氧化鈉水溶液、0.4g 10％鈀碳，在氫氣流下、室溫下攪拌4小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過濾后，將濾液減壓濃縮，在殘留物中加入乙酸乙酯，利用水、飽和食鹽水洗滌。利用無水硫酸鎂干燥并過濾乙酸乙酯溶液。將濾液減壓濃縮，將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫、精制，從異丙醇-二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得1.2g目標(biāo)物。熔點159-160℃。
實施例58-63 與實施例57同樣地反應(yīng)處理實施例9、19、20、21、34、35的化合物，獲得表7所示實施例58-63的化合物。
表7
實施例64 (S)-5-溴代-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚的制造 將0.5g(S)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚溶解在5ml二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃后，加入0.26g N-溴代琥珀酰亞胺。在0℃下攪拌3小時后，加入水產(chǎn)生結(jié)晶，濾取該結(jié)晶，進(jìn)行水洗。加熱干燥結(jié)晶后，從異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.35g目標(biāo)物。熔點142-144℃。
實施例65 2-[[(R)-3-氨基哌啶-1-基]羰基]-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚二鹽酸鹽的制造 將1.0g 2-[[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]羰基]-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚溶解在5ml乙醇中，加入1ml 30％鹽酸乙醇，在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，向殘留物中加入二乙醚，產(chǎn)生結(jié)晶，濾取該結(jié)晶。從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.68g目標(biāo)物。熔點205-209℃。
實施例66 2-[[(S)-3-氨基哌啶-1-基]羰基]-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚二鹽酸鹽的制造 與實施例65同樣地反應(yīng)和處理實施例47的化合物，獲得目標(biāo)物。熔點207-210℃。
實施例67-82 使用參考例19、27-30、35、36的化合物和各種鹵化雜芳香族化合物，與實施例1(制法I)或?qū)嵤├?(制法II)同樣地反應(yīng)和處理，獲得表3、表4和表5所示實施例67-82的化合物。
實施例83-89 與實施例57同樣地反應(yīng)處理對應(yīng)的化合物，獲得表7所示實施例83-89的化合物。
實施例90-94 與實施例64同樣地反應(yīng)和處理對應(yīng)化合物和N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺，獲得表8所示實施例90-94的化合物。
表8
實施例95 (R)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)-5-乙烯基二氫吲哚的制造 將2.0g(R)-5-溴-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚溶解在30ml二甲氧基乙烷中，加入1.0g 4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二雜氧戊硼烷、0.17g四(三苯基膦)鈀、7.5ml碳酸鈉水溶液(1mol/l)，在氮氣氛下加熱回流5分鐘。將反應(yīng)物硅藻土過濾后，在濾液中加入30ml乙酸乙酯，利用水、飽和食鹽水洗滌混合物。利用無水硫酸鈉干燥并過濾乙酸乙酯溶液。將濾液減壓濃縮，將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.81g目標(biāo)物。熔點206-209℃。
實施例96 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-5-苯基二氫吲哚的制造 使用實施例93的化合物和苯基硼酸，與實施例95同樣地反應(yīng)和處理，獲得目標(biāo)物。熔點204-206℃。
實施例97 (R)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)-5-(1-哌啶基)二氫吲哚的制造 在氮氣流下，將700mg實施例92的化合物、190mg哌啶、80mg三(二亞芐基丙酮)二鈀、220mg叔丁醇鈉、14mg三叔丁基磷溶解在無水甲苯中，在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)物硅藻土過濾后，將濾液減壓濃縮，將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫、精制，從異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得80mg目標(biāo)物。熔點226-228℃。
實施例98-103 使用對應(yīng)的二氫吲哚衍生物，與實施例95-97同樣地反應(yīng)和處理，獲得表9所示實施例98-103的化合物。
表9
實施例104 (R)-5-乙基-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚的制造 將1.0g實施例95的化合物溶解在20ml乙醇中，在0℃下加入0.1g10％鈀碳，在氫氣流下、室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物硅藻體過濾后，將濾液減壓濃縮，將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，獲0.63g目標(biāo)物。熔點183-188℃。
實施例105 (S)-5-乙基-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚的制造 與實施例104同樣地反應(yīng)和處理實施例98的化合物，獲得目標(biāo)物。熔點96-99℃。
實施例106 (S)-5-氨基-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚的制造 使用20％氫氧化鈀碳代替10％鈀碳作為催化劑，與實施例104同樣地反應(yīng)和處理實施例103的化合物，獲得目標(biāo)物。熔點196-198℃。
實施例107 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-(1-哌啶基羰基)二氫吲哚的制造 在0.1g(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸的四氫呋喃(2.0ml)混懸液中加入76mg的CDI(1，1’-羰基二-1H-咪唑)后，在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下滴加39mg哌啶，攪拌12小時。加入2.0ml水，冷凍，濾取析出物，水洗、干燥。從乙腈中將析出物重結(jié)晶，獲得30mg目標(biāo)物。
實施例108-122 使用1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸和各種環(huán)狀胺類，與實施例107同樣地反應(yīng)處理，獲得表10所示實施例108-122的化合物。
表10
*實施例1081H NMR(CDCl3)δ7.55-7.35(1H，m)，7.3-7.1(3H，m)，7.0-6.8(2H，m)，5.4-5.2(1H，m)，4.7-4.3(1H，m)，4.1-3.8(1H，m)，3.7-3.5(1H，m)，3.66(3H，s)，3.3-3.0(2H，m)，2.9-2.6(1H，m)，2.3-1.1(5H，m). 實施例1101H NMR(CDCl3)δ7.5-7.1(4H，m)，7.0-6.8(2H，m)，5.3-5.2(1H，m)，4.52(1H，t，J＝11.4Hz)，3.93(1H，d，J＝13.4Hz)，3.68(3H，s)，3.6-3.4(1H，m)，3.3-3.0(2H，m)，2.7-2.5(1H，m)，1.9-1.7(3H，m)，1.4-0.9(5H，m). 實施例123 (S)-1-(1-芐基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 將0.2g(S)-1-(1-芐基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸溶解在5ml嘧啶中，加入0.070g(S)-3-甲基哌啶和0.13g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物注入到30ml冰水中，濾取析出的沉淀。將所得沉淀水洗干燥后，利用EtOH重結(jié)晶，獲得0.090g目標(biāo)物。熔點183-188℃。
實施例124-128 使用在參考例52-56中獲得的各種1位取代的二氫吲哚-2-羧酸類和(S)-3-甲基哌啶，與實施例123同樣地反應(yīng)和處理，獲得表11所示實施例124-128的化合物。
表11
*實施例1261H NMR(CDCl3)δ7.5-7.4(1H，m)，7.3-7.1(3H，m)，7.0-6.8(2H，m)，5.5-5.2(2H，m)，4.6-4.2(1H，m)，4.0-3.4(2H，m)，3.2-2.3(3H，m)，2.1-1.3(12H，m)，1.3-1.0(1H，m)，1.0-0.8(3H，m). 實施例129 (S)-1-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 將2.0g實施例35的化合物溶解在30ml四氫呋喃中，在0℃下加入11ml硫酸二乙酯。在室溫下攪拌14小時，濾取生成的結(jié)晶。將該結(jié)晶混懸在50ml水中，在0℃下加入17ml 1mol/l氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時。利用氯仿提取反應(yīng)混合物，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液減壓濃縮。將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.25g目標(biāo)物。熔點197-199℃。
實施例130-135 使用對應(yīng)的1-(6-氯代噠嗪-3-基)二氫吲哚類和硫酸二甲酯、硫酸二丙酯或1，3，2-二氧硫雜戊烷-2，2-二氧化物，與實施例129同樣地反應(yīng)和處理，獲得表12所示實施例130-135的化合物。
表12
實施例136 5-羥基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基)二氫吲哚的制造 將0.2g實施例134的化合物溶解在5ml二氯甲烷中，在0℃下滴加3.2ml三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/l)。在室溫下攪拌6小時后，將反應(yīng)混合物加入到20ml冰水中。利用氫氧化鈉水溶液中和后，利用二氯甲烷提取。利用水、飽和食鹽水洗滌提取物，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液減壓濃縮。將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得58mg目標(biāo)物。熔點253-256℃。
實施例137-138 與實施例136同樣地反應(yīng)和處理實施例133和實施例135的化合物，進(jìn)行精制，獲得表12所示實施例137和實施例138的化合物。
實施例139 (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚的制造 將0.8g實施例35的化合物溶解在15ml四氫呋喃中，在0℃下滴加3.2ml硫酸二甲酯。在室溫下攪拌14小時后，濾取所產(chǎn)生的結(jié)晶。將該結(jié)晶混懸在10ml二氯甲烷中，加入0.16g硫脲加熱回流2小時。冷卻至室溫后，加入10ml氨水，攪拌30分鐘。利用二氯甲烷提取混合物。利用水、飽和食鹽水洗滌提取物，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液減壓濃縮。將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙醇-乙腈中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得0.28g目標(biāo)物。熔點249-252℃。
實施例140 1-(6-氯噠嗪-3-基)-3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 使用參考例37的化合物和3，6-二氯噠嗪，與實施例2同樣地反應(yīng)和處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點169-171℃。
實施例141 3-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 使用實施例140的化合物和硫酸二甲酯與實施例129同樣地反應(yīng)和處理，從異丙醚中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點165-170℃。
實施例142 2-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 在0.34g參考例58化合物的1，4-二烷10ml溶液中加入148mg(S)-3-甲基哌啶和0.45g的BBDI(1-叔丁基-2-叔丁氧羰基-1，2-二氫異喹啉)，加熱回流2小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘渣附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1進(jìn)行洗脫、精制，獲得12mg無定形目標(biāo)物。1H NMR(CDCl3)δ7.8-7.5(1H，m)，7.3-7.1(3H，m)，7.1-6.8(2H，m)，4.7-4.3(1H，m)，3.8-3.4(2H，m)，3.74(3H，s)，3.2-2.2(3H，m)，1.8-1.2(7H，m)，1.1-0.8(4H，m). 實施例143 (S)-2-[[(S)3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚的制造 將0.25g在實施例73中獲得的(S)-1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚溶解在5ml二氯甲烷中，在0℃下滴加4.3ml三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/l)。在室溫下攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物加入到20ml冰水中。利用氫氧化鈉水溶液變?yōu)閴A性(pH12)，利用二氯甲烷洗滌，在水層中加入飽和氯化銨水，利用氯仿提取。利用水、飽和食鹽水洗滌氯仿層，利用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液減壓濃縮。從二異丙醚中將殘留物重結(jié)晶，獲得30mg目標(biāo)物。熔點228-231℃。
實施例144 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和(S)-3-甲基哌啶，與實施例107同樣地反應(yīng)、處理，從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點231-233℃。
實施例145 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(2-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和2-甲基哌啶，與實施例142同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點96-98℃。
實施例146 (S)-2-[(3-乙基哌啶-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3-乙基哌啶，與實施例142同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點150-154℃。
實施例147 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(3-丙基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3-丙基哌啶，與實施例142同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點106-110℃。
實施例148 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(3-甲基吡咯烷-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3-甲基吡咯烷，與實施例142同樣地反應(yīng)處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點150-154℃。
實施例149 (S)-2-[(3-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3-乙基吡咯烷，與實施例142同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點170-174℃。
實施例150 (S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)2-[(3-甲基全氫化氮雜-1-基)羰基]-二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3-甲基全氫化氮雜，與實施例142同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點109-112℃。
實施例151 (S)-2-[(3-乙基全氫化氮雜-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3-乙基全氫化氮雜，與實施例142同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點90-95℃。
實施例152 (S)-2-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚的制造 使用參考例40的化合物和3，3-二甲基哌啶，與實施例142同樣地反應(yīng)處理，從二異丙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點125-129℃。
實施例153 (S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(1，3-噻唑-2-基)二氫吲哚的制造 使用參考例19的化合物和2-溴代噻唑，與實施例1同樣地反應(yīng)、處理，從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點167-169℃。
實施例154 (S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)二氫吲哚的制造 與實施例57同樣地反應(yīng)處理實施例79的化合物，從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點＞300℃。
實施例155 4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 (1)使用4-氟代二氫吲哚-2-羧酸，與參考例38同樣地反應(yīng)處理，獲得1-(6-氯代噠嗪-3-基)-4-氟代二氫吲哚-2-羧酸。
(2)使用1-(6-氯代噠嗪-3-基)-4-氟代二氫吲哚-2-羧酸，與參考例40同樣地反應(yīng)處理，獲得4-氟代-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸。
(3)使用4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸和(S)-3-甲基哌啶，與實施例107同樣地反應(yīng)、處理，從二異丙醚-異丙醇中重結(jié)晶，作為非對映體混合物(2R∶2S＝1∶4、實施例155a的化合物熔點197-199℃。)獲得目標(biāo)物。濃縮母液后，從二異丙醚中將殘渣重結(jié)晶，作為非對映混合物(2R∶2S＝3∶2、實施例155b的化合物熔點174-175℃)獲得目標(biāo)物。
實施例156 4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(1-全氫化氮雜?；?羰基]二氫吲哚的制造 使用4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸和六亞甲基亞胺，與實施例107同樣地反應(yīng)、處理，從乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點211-213℃。
實施例157 6-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚的制造 (1)使用6-氟代二氫吲哚-2-羧酸，與參考例38同樣地反應(yīng)處理，獲得1-(6-氯代噠嗪-3-基)-6-氟代二氫吲哚-2-羧酸。
(2)使用1-(6-氯代噠嗪-3-基)-6-氟代二氫吲哚-2-羧酸，與參考例40同樣地反應(yīng)處理，獲得6-氟代-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸。
(3)使用6-氟代-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸和(S)-3-甲基哌啶，與實施例107同樣地反應(yīng)、處理，從異丙醇中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點219-222℃。
實施例158 6-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(1-全氫化氮雜?；?羰基]二氫吲哚的制造 使用6-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-羧酸和六亞甲基亞胺，與實施例107同樣地反應(yīng)、處理，從異丙醇中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)物。熔點204-207℃。
實施例159 順式-3-羥基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚的制造 使用400g實施例35的化合物和1570ml硫酸二甲酯，與實施例129同樣地反應(yīng)、處理。將殘留物附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1進(jìn)行洗脫，獲得1.5g目標(biāo)物的粗結(jié)晶和345g實施例40的化合物。再次將目標(biāo)物的粗結(jié)晶附于硅膠色譜柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1進(jìn)行洗脫、精制，從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶2次，獲得5.0mg目標(biāo)物。熔點274-277℃。
產(chǎn)業(yè)實用性 如上說明，式(I)所示的化合物或其可藥用的酸加成鹽對于MBR顯示選擇且顯著的親和性，同時在動物試驗中也具有抗焦慮作用、抗抑郁作用等優(yōu)異的藥理作用，因此作為與焦慮障礙(驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、外傷后應(yīng)激障礙等)、抑郁癥/情感障礙、癲癇、癡呆性障礙(阿爾茨海默病、血管性癡呆等)、焦慮/抑郁癥狀、睡眠障礙、神經(jīng)疾病(亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、末梢神經(jīng)疾病等)、與應(yīng)激有關(guān)的消化器官疾病(胃和十二指腸潰瘍、腸易激綜合征等)、炎癥性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、癌癥等的治療藥和預(yù)防藥有效。
權(quán)利要求
1.下式(I)所示的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，
式中，A表示下式(I-A)所示的基團(tuán)
式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單或二氟代C1-6烷基，R5表示氫原子或鹵原子，或者
含有選自N、O和S中的1～4個雜原子的、5元或6元單環(huán)或稠合多環(huán)的芳香性雜芳基，其中該雜芳基還可以被鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基任選取代；
R1和R2相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、三氟甲基、羥基C1-6烷基、羥基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基；
R3表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、芳基C1-6烷基氨基或芳基；
Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基；
n表示0～5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基；R3表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；Ra為氫原子。
3.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中A表示下式(I-A1)所示的基團(tuán)
式中，R41表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者單或二氟代C1-6烷基，或者
呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、咪唑并噠嗪基或三唑并噠嗪基，其中每個基團(tuán)還可以被鹵原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代；
R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；
Ra為氫原子；
Rb為氫原子或C1-6烷基；
n為1～4的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中A表示下式(I-A2)所示的基團(tuán)
式中，R42表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者單或二氟代C1-6烷基，或者
式(I-A3)所示的基團(tuán)
式中，R43如上定義；
R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氫原子、鹵原子或C1-6烷氧基；
Ra為氫原子；
Rb為氫原子或甲基；
n為1～4的整數(shù)。
5.下式(Ia)所示的權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，
式中，R1a表示氫原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，這里R1a鍵合于環(huán)狀氨基的3位；
R2a表示氫原子或甲基，這里R2a鍵合于環(huán)狀氨基的3位或5位；
R3a表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，這里R3a鍵合于二氫吲哚環(huán)上的4位、5位或6位；
R4a為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基羰基甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基；
Rba表示氫原子或甲基；
m表示0、1、2或3。
6.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中，
A為噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，3-苯并唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、異喹啉基、喹啉基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基，其中每個基團(tuán)還可以被鹵原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代；
R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氫原子、鹵原子或C1-6烷氧基；
Ra為氫原子；
Rb為氫原子或甲基；
n為1～4的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中，
A為2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡嗪基、1，3-苯并唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并異噻唑-3-基、1-異喹啉基、2-喹喔啉基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基，其中每個基團(tuán)可以被氟原子、氯原子、甲基、乙基或甲氧基任選取代；
R1和R2相同或不同，表示氫原子、甲基或三氟甲基，這里，R1鍵合于環(huán)狀氨基的3位，R2鍵合于環(huán)狀氨基的3位或5位；
R3表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，這里R3鍵合于吲哚環(huán)上的4位、5位或6位；
Ra為氫原子；
Rb為氫原子或甲基；
n為1、2、3或4。
8.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中二氫吲哚環(huán)的2位手性碳的立體構(gòu)型為(S)。
9.權(quán)利要求1的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其選自
(S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚
(S)-2-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(2-嘧啶基)二氫吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氫吲哚
(S)-2-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(2-吡嗪基)二氫吲哚
(S)-2-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(2-吡嗪基)二氫吲哚
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-噠嗪基)二氫吲哚
(S)-1-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(1-全氫化氮雜基)羰基]二氫吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[(1-全氫化吖辛因基)羰基]二氫吲哚
(S)-1-(3-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚
(S)-1-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氫吲哚
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(3-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)二氫吲哚
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)二氫吲哚
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-二氫吲哚。
10.含有權(quán)利要求1～9中任一項所述的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽的藥物組合物。
11.含有權(quán)利要求1～9中任一項所述的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽作為有效成分的焦慮障礙或抑郁癥的治療藥。
12.權(quán)利要求1～9中任一項所述的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽在焦慮障礙或抑郁癥治療中的使用。
13.將權(quán)利要求1～9中任一項所述的2-(環(huán)狀氨基羰基)二氫吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽的有效量給予需要治療的患者，治療焦慮障礙或抑郁癥的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供選擇性地作用于線粒體型苯并二氮受體，作為焦慮障礙、抑郁癥、癲癇、癡呆性疾病等的治療藥和預(yù)防藥有用的下式(I)所示的化合物或其可藥用的酸加成鹽，式中，A表示下式(I-A)所示的基團(tuán)(式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氫原子、C1-6烷基，R5表示氫原子等。)；或者表示可以被鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基等取代的雜芳基等，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基等，R3表示氫原子、鹵原子、C1-6烷氧基等，Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基，n表示0～5的整數(shù)。
文檔編號A61K31/4545GK101103019SQ20068000225
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者近藤勝紀(jì), 增本薰, 小早川仁志 申請人:大日本住友制藥株式會社